Плацентарна недостатність: патогенез, рання діагностика, тактика ведення вагітності та родорозродження - Автореферат

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ” Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, академік НАН України Грищенко Валентин Іванович, Харківський державний медичний університет МОЗ України (м.Харків), завідувач кафедри акушерства та гінекології №1 доктор медичних наук, професорНезважаючи на достатню вивченість даної проблеми, дотепер не існує єдиної точки зору на особливості патогенезу порушень функціонального стану фетоплацентарного комплексу при різних ускладненнях вагітності, не розроблено єдині методичні підходи до ранньої діагностики, відсутні стандарти обстеження і лікування вагітних з виявленими порушеннями в ранні терміни. До теперішнього часу залишається мало вивченою проблема ранньої діагностики плацентарної недостатності та диференційованого підходу до терапії згідно механізмів патогенезу виникнення даного ускладнення вагітності. Розробка сучасних методів ранньої діагностики та диференційованої патогенетично обґрунтованої терапії плацентарної недостатності на ранніх стадіях гестаційного процесу дозволить зменшити частоту перинатальних ускладнень. Провести аналіз перебігу вагітності, пологів, стану плода і новонародженого у вагітних з плацентарною недостатністю. Визначити частоту, структуру та патогенетичні механізми розвитку плацентарної недостатності протягом всього гестаційного процесу у вагітних групи перинатального ризику.Комплексно в динаміці вагітності обстежено 336 жінок з проявами плацентарної недостатності, які було розподілено на 2 підгрупи: I підгрупа - вагітні жінки, які мали ранні клінічні прояви плацентарної недостатності та ускладнений акушерський анамнез - всього 160 жінок. II підгрупа - вагітні, які мали ранні клінічні прояви плацентарної недостатності і складали групу ризику, щодо розвитку внутрішньоутробної гіпоксії плода - 176 вагітних. У звязку з тим, що становлення гемодинаміки плода відбувається в умовах взаємодії адаптаційних механізмів усіх рівнів системи мати-плацента-плід, визначення кровотоку проводилося в маткових артеріях (правої і лівої), артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода. Загроза переривання вагітності у жінок з плацентарною недостатністю зафіксована в 29,1 % випадків, у жінок контрольної групи 7,0 % (р<0,05), а вагітність протікала з наявністю анемії (25,3 проти 8,0 %, р<0,05). Серед обстеженої групи вагітних основної групи вагітність закінчились самовільним перериванням в ранньому ембріональному періоді у 27 (31,8 % ) вагітних I підгрупи та 28 (32,9 %) жінок ІІ підгрупи; в ранньому фетальному періоді - у 10 (9,4 %) вагітних I підгрупи та 13 (12,3 %) жінок II підгрупи.У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми по встановленню певних ланок патогенезу, удосконаленню та оптимізації методів прогнозування, ранньої діагностики та лікування плацентарної недостатності, що можна кваліфікувати як новий напрямок у вирішенні проблеми по зниженню частоти акушерської і перинатальної патології у вагітних групи ризику. Клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту плацентарної недостатності і тенденцію до подальшого її росту, високу частоту ускладнень вагітності та пологів: загроза переривання вагітності у 21,6 % проти 7,0 %, самовільні викидні у 46,7 % проти 5,2 %, дистрес плода у 45,1 % проти 4,2 %, несвоєчасний вилив навколоплодових вод у 17,1 %, передчасні пологи у 14,1 % проти 2,3 % у здорових вагітних. Характер і частота акушерських ускладнень визначаються ступенем тяжкості плацентарної недостатності, а також рівнем порушень в системі мати-плацента-плід. Розвиток плацентарної недостатності у вагітних групи ризику характеризується активацією перекисного окислення ліпідів на фоні зниження потенціалу антиоксидантної системи захисту, що проявляється збільшенням дієнових конюгат, кетодієнів та спряжених трієнів на 15 % порівняно з контролем та зменшенням активності відновленого глутатіону на 17 %, каталази на 60 %, що свідчить про виснаження протекторних можливостей АОСЗ. Розроблена система ранньої діагностики та диференційованого лікування у вагітних групи ризику в ранні терміни вагітності має вплив на всі патогенетичні ланки розвитку плацентарної недостатності, нормалізує функцію імунітету, обмін білків і гормонів та сприяє зниженню частоти плацентарної недостатності в III триместрі вагітності в 2,3 рази, ускладнень вагітності і пологів: частоти загрози переривання (8,0 % проти 26,0 % у групі порівняння), самовільних викиднів (0 % і 18,0 %), прееклампсії (6,0 % проти 10,0 % відповідно), синдрому затримки росту плода (2,0 % і 6,0 %), дистресу плода (8,0 % і 26,4 %), що надає підставу рекомендувати її для широкого впровадження в практику.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми по встановленню певних ланок патогенезу, удосконаленню та оптимізації методів прогнозування, ранньої діагностики та лікування плацентарної недостатності, що можна кваліфікувати як новий напрямок у вирішенні проблеми по зниженню частоти акушерської і перинатальної патології у вагітних групи ризику.

1. Клініко-статистичний аналіз виявив високу частоту плацентарної недостатності і тенденцію до подальшого її росту, високу частоту ускладнень вагітності та пологів: загроза переривання вагітності у 21,6 % проти 7,0 %, самовільні викидні у 46,7 % проти 5,2 %, дистрес плода у 45,1 % проти 4,2 %, несвоєчасний вилив навколоплодових вод у 17,1 %, передчасні пологи у 14,1 % проти 2,3 % у здорових вагітних. Характер і частота акушерських ускладнень визначаються ступенем тяжкості плацентарної недостатності, а також рівнем порушень в системі мати-плацента-плід. Однією з провідних причин розвитку плацентарної недостатності є зміни імунної регуляції, порушення функціонування системи пероксидації ліпідів, антиоксидантного захисту фетоплацентарного комплексу, білків плаценти, матково-плацентарного кровообігу, морфологічні та гістологічні зміни плаценти.

2. У вагітних групи перинатального ризику важливим фактором розвитку плацентарної недостатності є пригнічення гормональної функції фетоплацентарного комплексу (зниження рівня прогестерону, плацентарного лактогену, естрадіолу, хоріонічного гонадотропіну). З цими процесами тісно повязані порушення гемодинаміки матково-плацентарно-плодового кровотоку: підвищення резистентності в артеріях пуповини, аорті та середній мозковій артерії плода.

3. Найбільш інформативним для прогнозування плацентарної недостатності у вагітних групи ризику є одночасне підвищення вмісту в сироватці крові плацентарних білків (плацентарного ?-мікроглобуліна, ?-мікроглобуліна фертильності) в ранньому ембріональному і фетальному періодах при одночасному зниженні трофобластичного глікопротеїну у порівнянні з показниками контрольної групи. Спостерігається прямий кореляційний звязок між показниками білоксинтезуючої функції плаценти і показниками перекисного окислення ліпідів. Найбільша залежність встановлена між трофобластичним глікопротеїдом і малоновим діальдегідом (r=0,87).

4. Розвиток плацентарної недостатності у вагітних групи ризику характеризується активацією перекисного окислення ліпідів на фоні зниження потенціалу антиоксидантної системи захисту, що проявляється збільшенням дієнових конюгат, кетодієнів та спряжених трієнів на 15 % порівняно з контролем та зменшенням активності відновленого глутатіону на 17 %, каталази на 60 %, що свідчить про виснаження протекторних можливостей АОСЗ.

5. Розвиток плацентарної недостатності в ранні терміни гестації у вагітних групи ризику викликає дисбаланс ланок системи імунітету, який прогресивно збільшується в динаміці протягом гестаційного процесу. Визначено достовірне пригнічення Т-клітинної активності (СД-8 ), зниження синтезу Ig A,G,M, активацію прозапальних цитокінів (IL-1 ?, IL-1?, IL-2, IL-8, TNF). Все це свідчить про дезорганізацію імунної відповіді, починаючи з ранніх термінів гестації в період формування плаценти. Виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем IL-2 і частотою плацентарної недостатності (r=0,72).

6. Розроблені діагностичні критерії розвитку плацентарної недостатності в ранні терміни гестації: відставання КТР ембріона на 2 тижні в терміні до 9 тижнів гестації; брадикардія до 90 уд/хв у терміни до 8-12 тижнів гестації; корпоральне або прикореневе (поблизу стебла тіла ембріона) розташування відшарування хоріона з утворенням ретрохоріальної гематоми; тахікардія більш 200 уд/хв у терміни більш 9 тижнів; виражене прогресуюче зниження обєму плідного яйця й амніотичної порожнини. Сполучення двох перерахованих вище ознак збільшує ризик мимовільного викидня в 4,5 рази, трьох і більше факторів- у 6,2 рази.

7. Морфологічне і імуногістохімічне дослідження хоріонів і плацент виявляє деструкцію паренхіматозних елементів і порушення мікроциркуляції, активацію процесів апоптозу, які виникають в ранні терміни гестації з виключенням функціонально активних структур з процесів плодово-материнського метаболізму, що і призводить до переривання вагітності, порушення стану плода і новонародженого.

8. Розроблений метод прогнозування в ранньому ембріональному та ранньому фетальному періодах дозволяє виділити найбільш інформативні фактори ризику по розвитку плацентарної недостатності і на цій основі розробити алгоритм прогнозування даної патології з точністю до 82 % та застосувати відповідні лікувально-профілактичні заходи.

9. Розроблена система ранньої діагностики та диференційованого лікування у вагітних групи ризику в ранні терміни вагітності має вплив на всі патогенетичні ланки розвитку плацентарної недостатності, нормалізує функцію імунітету, обмін білків і гормонів та сприяє зниженню частоти плацентарної недостатності в III триместрі вагітності в 2,3 рази, ускладнень вагітності і пологів: частоти загрози переривання (8,0 % проти 26,0 % у групі порівняння), самовільних викиднів (0 % і 18,0 %), прееклампсії (6,0 % проти 10,0 % відповідно), синдрому затримки росту плода (2,0 % і 6,0 %), дистресу плода (8,0 % і 26,4 %), що надає підставу рекомендувати її для широкого впровадження в практику.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Заходи щодо прогнозування несприятливих результатів вагітності, розвитку плацентарної недостатності і порушень стану плода у жінок групи перинатального ризику необхідно починати з першого триместру вагітності.

Стандартом обстеження і ведення жінок групи ризику розвитку ПН є: - комплексне клінічне й ультразвукове обстеження в терміні 8-10 тижнів гестації з метою виявлення прогностично несприятливих клінічних, лабораторних даних і ехографічних маркерів (відставання КТР ембріону на 2 тижні і більше при УЗ дослідженні в терміни до 9 тижнів гестації; брадикардія до 90 уд/хв і менше у терміни до 8-12 тижнів гестації; корпоральне або прикореневе (поблизу стебла тіла ембріона) розташування відшарування хоріона з утворенням ретрохоріальної гематоми обємом більше 25 мм;

- тахікардія більше 200 уд/хв на тлі клінічних проявів мимовільного викидня, що розпочався; виражене прогресуюче зниження обєму плідного яйця й амніотичної порожнини, визначення диференційованого підходу до терапії.

Пацієнтки з клінікою загрозливого викидня, ускладненим акушерським анамнезом, низькими значеннями базальної температури і виявленим при ультразвуковому дослідженні зниженням обємів амніотичної і хоріальної порожнини показана гормональна терапія гестагенами (препаратом «Утрожестан» по 2 капсули інтравагінально 2 рази в день до 16 тижнів вагітності). У пацієнток із загрозливим викиднем і виявленої при ехографії ретрохоріальної гематоми показане призначення Актовегіна (200мг 3 рази на добу протягом 3 тижнів) з послідуючим контролем. При наявності поєднаних ехографічних змін розмірів плідного яйця (маловоддя, багатоводдя, зміна структури хоріона), а також підвищенням агрегаційної активності тромбоцитів показана терапія гестагенами (препаратом «Утрожестан» по 2 капсули інтравагінально 2 рази в день або «Дюфастон» 40мг на добу до 12 тижнів вагітності) і антиагреганти (курантил 0,75 мг/сут). Контрольне ультразвукове і доплерометричне дослідження показано в терміни 13-14 тижнів з метою виявлення маркерів хромосомної патології, оцінкою росту плода, його серцевої діяльності і контролем за проведеною терапією.

Подальше розширене доплерометричне дослідження з метою виявлення порушень кровотоку в матково-плацентарній і плодово-плацентарній ланках кровообігу показано в 16-18 тижнів. При цьому корекція проводиться надалі антиагрегантами (порушення матково-плацентарного кровообігу) або Актовегіном (порушення плодово-плацентарного кровообігу). У 20 тижнів здійснюється ехографічне і доплерометричне дослідження для виключення супутніх аномалій і вад розвитку плода. У 30-32 тижні показано проведення ехографії, доплерометричного і кардіотокографічного обстеження для оцінки функціонального стану плода.

1. Каліновська І.В. Особливості стану новонароджених від матерів з матково-плацентарною формою фетоплацентарної недостатності / І.В.Каліновська // Клінічна та експериментальна патологія. - 2005. - Т. IV, №2. - С.41-43.

2. Каліновська І.В. Сезонність виникнення тяжких форм плацентарної недостатності в ранньому ембріональному періоді за змін гормонального статусу вагітних / І.В.Каліновська //Буковинський медичний вісник. - 2006. - №4. - С.58-59.

3. Каліновська І.В. Динаміка рівня трофобластичного ?1 - глікопротеїну за різних форм фетоплацентарної недостатності в ранньому ембріональному періоді / І.В.Каліновська // Патологія.-2006.-Т.3,№1.-С.51-52.

4. Каліновська І.В. Зміна рівня ?2 - мікроглобуліна фертильності у вагітних із фетоплацентарною недостатністю в першому триместрі вагітності / І.В.Каліновська // Архів клінічної медицини.-2006.-№1.-С.34-36.

5. Каліновська І.В. Дослідження рівня плацентарного ?1- мікроглобуліну в материнській сироватці крові при плацентарній формі фетоплацентарної недостатності в різні терміни вагітності / І.В.Каліновська // Одеський медичний журнал.- 2006.-№2.-С.54-55.

6. Каліновська І.В. Дослідження гормонального статусу вагітних при різних формах фетоплацентарної недостатності в ранньому ембріональному періоді / І.В.Каліновська // Вісник наукових досліджень.-2006.-№2.-С.5-6.

7. Каліновська І.В.Зміни імунологічного статусу вагітних при плацентарній формі фетоплацентарної недостатності / І.В.Каліновська // Галицький лікарський вісник .- 2006.-№2.-С.28-29.

8. Каліновська І.В. Стан показників гормонального та імунологічного статусу у вагітних із плодово-плацентарною формою фетоплацентарної недостатності у III триместрі вагітності/ І.В.Каліновська // Медичні перспективи .-2006.- Т.XI,№2.-С.60-62.

9. Каліновська І.В. Стан антиоксидантної системи крові вагітних з плацентарною недостатністю/ І.В.Каліновська // Медична хімія.-2006.-Т.8,№3.-С.104-106.

10. Каліновська І.В. Морфофункційні особливості недостатності фетоплацентарної системи у вагітних / І.В.Каліновська // Клінічна анатомія та оперативна хірургія .-2006.-№3.-С.56-57.

11. Каліновська І.В. Особливості морфометрії плаценти та кровообігу в артерії пуповини плода при плацентарній формі фетоплацентарної недостатності/ І.В.Каліновська // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики.-Київ- Луганськ,2006.-Вип.13.- С.31-35.

12. Каліновська І.В. Кардіотокографічне дослідження у вагітних за умови розвитку плацентарної недостатності / І.В.Каліновська // Буковинський медичний вісник .-Чернівці,2007.-№2.-С.51-52.

13.Каліновська І.В. Особливості гормональної активності фетоплацентарного комплексу у вагітних за умов розвитку плацентарної недостатності / І.В.Каліновська // Клінічна та експериментальна патологія .-2007.- Т.VI,№2.-С.42-44.

14.. Каліновська І.В. Особливості білковосинтезуючої функції плаценти протягом гестаційного періоду за умов розвитку плацентарної недостатності / І.В.Каліновська //Архів клінічної медицини .-2007.-№1.- С.15-16.

15. Каліновська І.В. Особливості матково-плацентарного і плодового кровотоку у вагітних з проявами плацентарної недостатності / І.В.Каліновська // Вісник наукових досліджень .-2007.-№2.-С.88-89.

16. Каліновська І.В. Ехографічні особливості розвитку плода у вагітних з проявами плацентарної недостатності / І.В.Каліновська // Патологія.-2007.- Т.4,№1.-С.55-57.

17. Каліновська І.В. Стан показників перекисного окислення ліпідів та системи антиоксидантного захисту у вагітних з плацентарною недостатністю/ І.В.Каліновська // Репродуктивне здоровя жінки.-2007.- №1.-С.100-102.

18. Каліновська І.В. Імуногістохімічні дослідження гормонів трофобласта хоріальних ворсин в аспекті плацентарної недостатності у ранні терміни гестації/ І.В.Каліновська, І.С.Давиденко// Педіатрія, акушерство та гінекологія.-2007.-№2.-С.56-59.(Здобувачем виконано аналіз отриманих даних, огляд джерел, підготовка до друку).

19.Каліновська І.В. Прогнозування виникнення фетоплацентарної недостатності на основі багатофакторного аналізу / І.В.Каліновська // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім.П.Л. Шупика.-Київ,2007.- Вип.16.,КН.5.-С.143-147.

20. Каліновська І.В. Плацентарна недостатність: патогенез рання діагностика, тактика ведення вагітності та розродження / І.В.Каліновська // Репродуктивне здоровя жінки.-2007.-№5.-С.42-46.

21.Оцінка стану фетоплацентарного комплексу у вагітних з проявами плацентарної недостатності //Сборн. трудов КГМУ им.С.И.Георгиевского.-С.,2008.-Т.144.-С.145-149.

22. Патент 15360 Україна. Спосіб діагностики форм фетоплацентарної недостатності в ранньому ембріональному періоді/ Каліновська І.В.; заявник Буковинський державний медичний університет.-Заявл. 20.02.06; опубл. 15.06.2006, Бюл.№ 6.

23. Патент 15359 Україна. Спосіб диференційної діагностики форм фетоплацентарної недостатності/ Каліновська І.В., заявник Буковинський державний медичний університет.- Заявл.20.02.06; опубл. 15.06.2006, Бюл.№ 6.

24. Патент 8793 Україна. Спосіб діагностики форм фетоплацентарної недостатності в різні терміни вагітності/ Каліновська І.В., Кравченко О.В; заявник Буковинський державний медичний університет.- Заявл.28.02.05; опубл. 15.08.2005, Бюл.№ 8.(Здобувачем виконано аналіз отриманих даних , підготовка до друку).

25. Патент 8792 Україна. Спосіб діагностики фетоплацентарної недостатності / Каліновська І.В., Кравченко О.В.; заявник Буковинський державний медичний університет.-Заявл.28.02.05 опубл. 15.08.2005, Бюл.№8.(Здобувачем виконано аналіз отриманих даних, підготовка до друку).