Нозологические особенности первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от локализации. Изучение эффективности и токсичности модифицированной программы NHL-BFM-90 в лечении экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых.
Аннотация к работе
Вместе с тем, первичной локализации лимфатических опухолей уделяется мало внимания, хотя именно топика определяет преимущественный «нозологический спектр» лимфатических опухолей, их поведение, ответ на терапию и прогноз. Если нодальные В-клеточные лимфатические опухоли, первично возникающие в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, тимусе, миндалинах, а также экстранодальные Т-клеточные лимфомы (в основном кожи) уже подробно освещены (Барях Е.А., 2004; Лорие Ю.Ю., 2004; Джумабаева Б.Т., 2004; Cerroni L. et al., 2004; Магомедова А.У., 2008), то В-клеточные лимфомы, возникшие экстранодально, охарактеризованы недостаточно. Возникает необходимость интеграции этой патологии в условиях крупного гематологического центра (при сотрудничестве с другими лечебными учреждениями) с мощными диагностическими, терапевтическими и информационными возможностями, с целью выработки оптимального протокола обследования и лечения больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями. Представляется перспективным и принципиально важным изменение терапевтической тактики с максимальной интенсификацией ПХТ в начале лечения (а не от курса к курсу при неэффективности «стандартной» терапии), чтобы не допустить развития резистентности опухоли к цитостатикам и возникновения рецидива. Таким образом, настоящее исследование позволит раскрыть некоторые вопросы, касающиеся полноценной диагностики первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, а также разработки органосохраняющей тактики в их лечении, основанной на современных возможностях ПХТ и сопроводительной терапии.
Список литературы
По материалам диссертации опубликованы 47 работ в отечественных и иностранных изданиях, в том числе 33 в журналах, утвержденных Высшей аттестационной комиссией.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 341 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 70 рисунками. Библиографический указатель включает 36 отечественных и 405 зарубежных литературных источников.
Диссертация выполнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (ОХГЗИИТ) (руководитель отделения - к.м.н. С.К. Кравченко, заведующая отделением - заслуженный врач РФ А.М. Кременецкая) при научном сотрудничестве с другими отделениями и лабораториями ГНЦ РАМН (директор - академик А.И. Воробьев).
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы и методы исследования
Общая часть
С сентября 2003 года по сентябрь 2008 года собраны данные о 273 больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями. 202 больных проходили лечение в Гематологическом научном центре РАМН, а данные о 71 пациенте предоставили Центральная клиническая больница Управления делами президента, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, больница Центрального Банка РФ, Московский Научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Волгоградский Областной клинический онкологический диспансер, Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко, НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, НИИ колопроктологии Росздрава, Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, 1-ая Московская офтальмологическая клиническая больница, Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, онкологический диспансер №2 г.Москвы, а также онкологические и гематологические отделения областных и городских больниц г.Москвы, г.Обнинска, г.Краснодара, г.Владимира, г.Тулы, г.Новосибирска, г.Хабаровска, г.Сургута, г.Архангельска, г.Екатеринбурга, г.Белгорода.
Из 273 больных (126 мужчин и 147 женщин) первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями, в 116 (43%) случаях выявлено вовлечение органов пищеварения, у 83 (30%) пациентов - центральной нервной системы и 74 (27%) случая составили другие редкие локализации. Нозологически преобладала ДБККЛ - 212 (78%) пациентов, реже лимфома Беркитта - 31 (11%) больной, лимфоцитома - 28 (10%) случаев и у 2 (1%) больных диагностирована первичная кожная лимфома фолликулярного центра (таб.1). Средний возраст больных - 48 лет (от 14 до 81 года, менее 18 лет - 4 больных).
Критерии включения
1. Первичное экстранодальное или мультиэкстранодальное поражение любого органа (органов) или ткани В-клеточной лимфатической опухолью, без признаков вовлечения костного мозга (или лейкемизации), массивной спленомегалии, генерализованной (не регионарной) лимфоаденопатии и значительного расширения тени средостения. При мультиорганном поражении первичная локализация принималась на основании доминирующей массы опухоли и ведущей клинической картины.
2. В клинической картине дебютировала и в дальнейшем доминировала симптоматика, связанная с поражением экстранодального органа (органов) или ткани.
3. По результатам исследований масса лимфатической опухоли преобладала в экстранодальном органе (органах) или ткани - более 75% по отношению к вовлеченным регионарным лимфатическим узлам.
4. Диагноз лимфатической опухоли был установлен по результатам биопсии пораженного экстранодального органа и подтвержден гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Нозологическая форма устанавливалась согласно критериям ВОЗ классификации лимфатических опухолей 2001 года, а также с использованием морфологических характеристик, описанных в атласе «Опухоли лимфатической системы», под редакцией А.И. Воробьева и А.М. Кременецкой.
5. Отсутствие в анамнезе установленного диагноза нодальной лимфатической опухоли.
Критерии исключения
1. Вовлечение костного мозга, тимуса, изолированное поражение кольца Пирогова - Вальдейера, массивное поражение селезенки, генерализованное увеличение периферических и интраторакальных лимфатических узлов (если при этом нет доминирующего поражения лимфатической опухолью органов грудной клетки).
2. Острый В-клеточный лимфобластный лейкоз, лимфобластная В-клеточная лимфосаркома, хронический В-клеточный лимфолейкоз, лимфома из клеток мантийной зоны, фолликулярная лимфома (кроме кожи), множественная миелома и экстрамедуллярная плазмоцитома, лимфоплазмоцитома, лимфогранулематоз, все Т-клеточные опухоли.
3. ВИЧ - инфекция.
Стадирование
Для экстранодальной ДБККЛ и лимфоцитомы стадирование проводилось по модифицированной системе Ann-Arbor (мультиэкстранодальное сочетанное поражение обозначено - МЕ), а для экстранодальной лимфомы Беркитта - по системе Murphy.
Оценка токсичности химиотерапии
Проводилась согласно градации ВОЗ.
Таблица 1
Общая характеристика 273 больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями
Локализация Нозологическая форма
ДБККЛ Лимфома Беркитта Лимфоцитома Фолликулярная лимфома Всего
1. Общий анализ крови, общий анализ мочи, проба Реберга, биохимический анализ крови, подсчет миелограммы, цитологическое исследование отпечатков биоптатов, исследование ликвора (клиническая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - заслуженный врач РФ Л.Ю. Тихонова; биохимическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав.- д.м.н. М.О. Егорова).
Основными курсами ПХТ больных экстранодальной ДБККЛ были СНОР-21, СНОРЕ-21, RCHOP-21, а также модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЭЛ-М-04 (Экстранодальная Лимфосаркома - Москва - 2004) (рис.1), TIOCATEMED, MATILDE, PEPSO, монотерапия темодалом, а также гибридный протокол ДБККЛ-ЦНС-2007, а для экстранодальной лимфомы Беркитта - модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЛБ-М-04 (Лимфома Беркитта - Москва - 2004) (рис.1), а также Hyper-CVAD.
Больные экстранодальной лимфоцитомой получали ПХТ по схеме FMC \-R, а также СОР-21, СНОР-21.
Хирургическое лечение не входило в протокол терапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, разработанный в ГНЦ РАМН. Эффективность оперативного лечения оценивалась ретроспективно.
Лучевая терапия проводилась в общей дозе 36-40 Грей (Гр) только на область резидуальных образований после проведения ПХТ и отсутствия убедительных признаков получения полной ремиссии, а также оценивалась ретроспективно.
Сопроводительная терапия
С целью уменьшения побочного действия противоопухолевых лекарственных препаратов и предупреждения осложнений химиотерапии, проводилось сопроводительное лечение. Для профилактики язвенного поражения желудка глюкокортикоид-содержащие курсы ПХТ сопровождались назначением гастропротекторов (квамател, ранитидин, лосек, париет). Профилактика стоматита включала в себя обработку полости рта антисептиками (элюдрил, гексорал и др.). С целью снижения риска тромботических осложнений проводилось круглосуточное введение гепарина через инфузомат со стартовой дозой 500 ЕД\час, под контролем коагулограммы. Перед ПХТ все больные получали антиэметики (латран, зофран, китрил, церукал). Профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии проводилась с помощью аллопуринола в дозе 300-600 мг внутрь в день. Профилактика пневмоцистной пневмонии перед назначением флударабин-содержащих курсов ПХТ проводилась с помощью бисептола в дозе 960 мг 1-2 раза в день. Перед введением высоких доз метотрексата назначалась гипергидратация (30-50 мл жидкости на 1 кг массы тела в сутки) и ощелачивание мочи (4% раствор гидрокарбоната натрия в\в). Через 6 часов после введения высоких доз метотрексата назначался лейковорин (не менее 4-х дней), а далее по результатам оценки уровня метотрексата в крови. При большой массе опухоли больные получали 5-дневную предфазу (циклофосфан 200 мг\м2 и дексаметазон 10 мг\м2), а затем основную программу ПХТ. Перед проведением интенсивной ПХТ устанавливался центральный венозный катетер. С целью профилактики геморрагического цистита, связанного с введением высоких доз ифосфамида, назначался уромитексан (месна) по стандартной схеме. При повышении температуры проводились посевы крови из вены и катетера, назначалась эмпирическая антибактериальная терапия (цефалоспорин аминогликозид), а далее по результатам идентификации возбудителя (бактериологическая лаборатория ГНЦ РАМН, зав. - к.м.н. Г.А. Клясова).
Рис.1. Протоколы модифицированной программы NHL-BFM-90. (Классическая программа NHL-BFM-90 была модифицирована: 1. Доза метотрексата уменьшена до 1000 мг/м2 (у больных старше 60 лет до 500 мг/м2); длительность введения метотрексата сокращена до 12 часов, а лейковорин назначался через 6 часов после прекращения введения метотрексата. 2. В блок А был добавлен доксорубицин на 3-й день терапии (в дозе 50 мг/м2). 3. Число блоков было сокращено до 4-х для больных ДБККЛ с ФНП и лимфомы Беркитта, за счет интенсивности лечения и локальности процесса. Для больных ДБККЛ без ФНП - до 2 блоков и 2 курсов СНОР. 4. В протоколе ЛБ-М-04 исключен блок В.
После интенсивной ПХТ назначались стимуляторы гранулоцитопоэза с целью сокращения периода агранулоцитоза (нейпоген, граноцит, лейкомакс). Заместительная терапия компонентами крови применялась индивидуально по клиническим данным и изменениям лабораторных показателей. При развитии острой почечной недостаточности проводился гемодиализ (отделение полиорганной патологии ГНЦ РАМН, зав. - д.м.н. Л.С. Бирюкова). При признаках нестабильности гемодинамики, тяжелых нарушениях сердечного ритма, прогрессирующей дыхательной недостаточности, тяжелых нарушениях сознания терапия проводилась в условиях реанимационного отделения ГНЦ РАМН (зав. - к.м.н. Е.М. Шулутко). Часть больных проходила лечение в условиях стационара дневного пребывания больных ГНЦ РАМН (зав. - к.м.н. Н.Н. Цыба).
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных проводилась с использованием анализа выживаемости методом Каплан-Мейера. Общая выживаемость (ОВ) оценивалась от времени начала лечения до смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Бессобытийная выживаемость (БСВ) оценивалась от времени начала лечения до прогрессии, рецидива, смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Безрецидивная выживаемость (БРВ) оценивалась от даты установления ремиссии (1 месяц после окончания терапии, при отсутствии признаков болезни) до рецидива, смерти от любой причины или последнего сообщения о больном. Статистически значимыми для разных групп считались различия при р<0,05 (log rank test). Статистическая обработка данных проводилась совместно с лабораторией биостатистики ГНЦ РАМН (рук. - к.т.н. С.М. Куликов; с.н.с. Э.Г. Гемджян) с использованием программы «Статистика 6.0» и «SAS 8.0».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Клиническая характеристика и результаты лечения экстранодальной ДБККЛ
Первичная ДБККЛ нелимфоидных органов - самая большая группа опухолей, составляет 212 (78%) из 273 больных экстранодальными В-клеточными лимфомами. Включено в исследование 92 мужчины и 120 женщин в возрасте от 17 до 81 года (средний 51 год). Чаще всего отмечено первичное поражение ДБККЛ центральной нервной системы и желудка - 80 (38%) и 65 (31%) больных, остальные 16 экстранодальных локализаций ДБККЛ крайне редки и в сумме составили 67 (31%) случаев (таб. 1).
Исследовано 65 пациентов с первичной ДБККЛ желудка - 43 женщины и 22 мужчины в возрасте от 19 до 78 лет (средний 52 года). В клинической картине преобладал болевой синдром у 60 (92%) больных и снижение веса у 22 (34%) пациентов. Признаки желудочного кровотечения в дебюте заболевания выявлены у 8 (12%) больных. Клиника стеноза желудка, сопровождавшаяся нарушением эвакуации и рвотой, наблюдалась у 6 (9%) больных. Перфораций желудка не отмечено ни у одного пациента. В-симптомы наблюдались в 23 (35%) случаях. При осмотре опухоль пальпировалась у 11 (17%) пациентов.
Опухолевое поражение желудка во всех случаях было установлено после проведения ФГДС и эндоскопической биопсии пораженной слизистой. В большинстве случаев отмечалось инфильтративно-язвенное поражение дистальных отделов, реже проксимальных отделов тела и дна желудка - 4 (6%) больных. У 27 (42%) больных выявлено субтотальное или тотальное поражение желудка, а размеры опухоли превышали 10 см по протяжению. При первичном просмотре гистологического материала диагноз ДБККЛ установлен у 55 (85%) больных. Цитологическое исследование биоптатов желудка проведено в 33 (51%) случаях. У 10 (15%) пациентов первично установленный диагноз недифференцированной аденокарциномы послужил показанием для хирургического лечения, а окончательная диагностика ДБККЛ желудка проводилась по результатам исследования операционного материала. Эндосонография желудка выполнена 11 больным. Изолированное поражение желудка (стадия IE по Ann-Arbor) выявлено только у 36 (55%) пациентов. Поражение регионарных лимфатических узлов брюшной полости (стадия IIE) отмечено в 25 (40%) случаях, периферических лимфоузлов выше диафрагмы (надключичные слева - стадия IIIE) у 2 (3%) пациентов, сочетанное поражение желудка и других экстранодальных локализаций (стадия МЕ) - у 2 (3%) больных (у одной больной - желудок и правая миндалина, у другой - желудок и правый яичник). Следовая моноклональная секреция парапротеина Мк выявлена у 3 (4,6%) больных. Повышенный уровень ЛДГ (от 500 до 5000 U\л, при норме до 480 U\л) отмечен у 20 (31%) больных. Ни у одного пациента не выявлено признаков первичного вовлечения мозговых оболочек и вещества головного или спинного мозга. Из 35 биоптатов, окрашенных антителом к CD10, bcl-6 и MUM-1, признаки герминального фенотипа выявлены только у 6 (17%) пациентов. Обращала внимание высокая пролиферативная активность клеток опухоли по Ki-67 (от 40 до 100%, средняя 90%). Цитогенетическое исследование (на перестройку гена с-myc) выполнено у 27 (42%) больных. Только в 1 случае выявлена перестройка гена с-мус (без выявленной транслокации 8;14).
В зависимости от интенсивности проводимой ПХТ все больные ДБККЛ желудка были разделены на 2 группы: группа А - получившие ПХТ по СНОР21/СНОР21-подобным (в дальнейшем обозначенным как СНОР) схемам (52 больных) и группа В - пролеченные по модифицированной программе NHL-BFM-90 (13 больных). Кроме того, в зависимости от сочетания ПХТ с хирургическим или лучевым лечением, в группе А выделено еще 3 подгруппы (А1 - только ПХТ, А2 - ПХТ и лучевая терапия, А3 - хирургическое лечение и ПХТ) (таб.2).
Таблица 2
Клиническая характеристика больных ДБККЛ желудка
Подгруппы Данные клинические А1 19 б-х СНОР А2 14 б-х СНОР ЛТ А3 19 б-х ХЛ СНОР В 13 б-х NHL-BFM-90 Всего 65 б-х
Возраст (лет) средний (лет) 19-73 51 23-71 56 37-78 53 30-73 50 19-78 52
Пол мужчины женщины 8 11 3 11 8 11 3 10 22 (34%) 43 (66%)
Примечание. ХЛ - хирургическое лечение; ЛТ - лучевая терапия; МЕ - сочетанное поражение желудка и других экстранодальных локализаций.
Различия по возрасту были незначительными в 4-х группах: распространенные стадии заболевания (69% больных), обширное поражение желудка (77% пациентов) и наличие В-симптомов (54% больных) преобладали в группе В, т.е. получивших лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90. Повышенный уровень ЛДГ отмечен в подгруппе А1 (42% больных), А2 (36% больных) и группе В (38% больных).
Результаты лечения
В группе А полная ремиссия заболевания достигнута у 42 (81%) из 52 больных первичной ДБККЛ желудка. Резистентность к первичной терапии отмечена у 8 (15%) больных, 2 (4%) больных погибли изза осложнений во время лечения. Кровотечений и перфораций желудка, связанных с проведением ПХТ, не было. Рецидив опухоли возник у 5 (10%) пациентов в течение первого года наблюдения. Интенсификация лечения у больных с резистентными опухолями и рецидивами, после ПХТ по схеме СНОР, была неэффективна. 5-летняя общая выживаемость в группе А составила 71% (рис. 2).
Рис. 2. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в группе А Чтобы оценить эффективность сочетанного лечения (ПХТ лучевая терапия; ПХТ хирургическое лечение) и только ПХТ, рассмотрим результаты лечения в каждой подгруппе (А1, А2, А3) отдельно (таб. 3).
Таблица 3
Результаты лечения больных ДБККЛ желудка
Подгруппы Критерии терапии А1 19 б-х ПХТ А2 14 б-х ПХТ ЛТ А3 19 б-х ХЛ ПХТ Всего 52 больных
Таким образом, 5-летняя общая выживаемость статистически не отличалась в подгруппах, получивших только ПХТ по схеме СНОР (А1) или в сочетании с лучевой терапией (А2) и хирургическим лечением (А3) (рис. 3).
Рис. 3. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в подгруппах А1, А2, А3
Из 13 больных ДБККЛ желудка с рецидивом опухоли или резистентностью к терапии по схеме СНОР у 12 выявлены факторы неблагоприятного прогноза (ФНП): размеры опухоли более 10 см, наличие В-симптомов, стадия более IE и повышенный уровень ЛДГ. В целом, в группе А различия в выживаемости были достоверными в группах с ФНП и без них (рис.4).
Рис. 4. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка в группе А, в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза
В группе из 23 больных с первичной ДБККЛ желудка без ФНП на ПХТ по схеме СНОР в сочетании с лучевой терапией или хирургическим лечением удалось добиться 96% 5-летней общей выживаемости. Результаты в группе 29 больных с ФНП значительно хуже - 5-летняя общая выживаемость только 52%.
Таким образом, при анализе результатов лечения больных ДБККЛ желудка в 3-х подгруппах (А1, А2, А3) обнаружено, что определяющими в прогнозе являются не столько сочетание ПХТ по схеме СНОР с лучевой терапией или хирургическим лечением, сколько наличие или отсутствие ФНП.
Добавление ритуксимаба к ПХТ по схеме СНОР с целью увеличения общей выживаемости больных ДБККЛ желудка оказалось неэффективным (из 5 больных, получивших ПХТ по схеме RCHOP, у 2 выявлены признаки ранней прогрессии опухоли), что было подтверждено и данными литературы (Wohrer S. et al., 2004), а также послужило основанием для поиска новых программ лечения.
Для инициальной интенсификации ПХТ была выбрана блоковая терапия по модифицированной программе NHL-BFM-90, исходно разработанная и показавшая высокую эффективность в лечении В-клеточных лимфосарком у детей. Мы не встретили в литературе описания применения NHL-BFM-90 при ДБККЛ желудка, но ее высокая эффективность отмечена при нодальной ДБККЛ у взрослых больных (Магомедова А.У. и др., 2006; Hoeltzer D. et al., 2007).
С августа 2003 года по сентябрь 2008 года 13 больных ДБККЛ желудка получили лечение по модифицированной программе NHL-BFM-90, в дальнейшем оформленной в виде протокола ЭЛ-М-04 (рис.1). Клиническая характеристика этих пациентов приведена в таблице 2. Оперативное лечение перед проведением ПХТ выполнено только у одной больной, до поступления в ГНЦ РАМН. У 11 больных исходно выявлены ФНП. ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволила добиться полных ремиссий у всех 13 больных. При небольших сроках наблюдения от 9 до 57 месяцев (средний 25 месяцев) рецидивов не выявлено (рис. 5).
Рис. 5. Общая выживаемость больных ДБККЛ желудка на ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90
Таким образом, инициальная интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволила увеличить общую выживаемость у больных ДБККЛ желудка с факторами неблагоприятного прогноза, без применения хирургического и лучевого лечения.
У 80 пациентов (41 женщина и 39 мужчин) выявлено первичное поражение головного и спинного мозга ДБККЛ. Возраст пациентов был от 18 до 81 года (средний 50 лет).
Жалобы и клиническая картина были неспецифичны и зависели от локализации опухоли. Сочетанная тяжелая общемозговая симптоматика, нарушения двигательной функции, чувствительности, психоэмоциональной сферы, черепно-мозговых нервов и тазовых функций были характерны для мультиочагового поражения полушарий и ствола мозга.
Осмотр невропатолога и МРТ-исследование, выполненные у всех больных, явились основой топической диагностики. Солитарное поражение выявлено у 51 больного (полушария - 29, хиазмально-селлярная область - 8, ствол - 5, желудочки - 4, подкорковые ядра - 3 и мозжечок - 2), множественное вовлечение разных отделов головного мозга - у 27 пациентов. У 2 больных выявлено изолированное поражение спинного мозга. У всех больных установлено изолированное поражение головного мозга, без вовлечения других органов и лимфатических узлов. Незначительное повышение ЛДГ отмечено у одного больного. В-симптомы и размеры опухоли, превышающие 10 см не отмечены ни в одном случае.
С целью морфологической верификации диагноза стереотаксическая биопсия мозга выполнена у 43 больных, а первичная резекция опухоли проведена у 37 пациентов. В половине случаев ДБККЛ ЦНС гистологически выявлены признаки периваскулярного роста опухоли. Для исключения опухолей нелимфоидного происхождения, иммуногистохимическое исследование выполнено у всех больных. Иммуногистохимическое исследование с антителами к CD10, bcl-6, MUM1 проведено у 29 больных, из них у 25 выявлен постгерминальный фенотип (АВС-тип).
Результаты лечения
Из 80 больных ДБККЛ ЦНС результаты лечения и выживаемость проанализированы у 79 больных, 1 больной продолжает лечение. В таблице 4 представлены общие результаты лечения 79 больных ДБККЛ ЦНС на разных программах ПХТ.
Таблица 4
Эффективность ПХТ при ДБККЛ ЦНС
Курсы ПХТ Результат TIOCATEMED PEPSO НПЛ NHL- BFM -90 ДБККЛ ЦНС -2007 MATIL DE Темодал Всего
Число больных 37 15 13 5 4 3 2 79 (100%)
Смерть на лечении 5 (14%) 2 (13%) 1 (8%) 0 2 1 0 11 (14%)
Примечание. НПЛ - непрограммное лечение (только операция без ПХТ - 4 больных; внутриартериальная монотерапия метотрексатом - 8 больных; ПХТ по схеме СНОР - 1 больной); ОВ - общая выживаемость; БРВ - безрецидивная выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость;
По данным литературы, проведение ПХТ по схеме СНОР, даже в сочетании с лучевой терапией, крайне неэффективно при ДБККЛ ЦНС (Mead G. et al., 2000), а поэтому не входило в протокол лечения (только 1 больная получила ПХТ по схеме СНОР, с последующим смертельным рецидивом через 3 года).
Ретроспективно низкая эффективность лечения отмечена и у других 12 больных в группе непрограммного лечения. Только у 1 больной после высокодозной монотерапии метотрексатом и последующей терапии карбоплатином и эндоксаном сохраняется ремиссия заболевания в течение 22 месяцев.
Первоночально для лечения ДБККЛ ЦНС мы применяли программы ПХТ, в состав которых входят цитостатические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - TIOCATEMED, PEPSO, MATILDE (Губкин А.В. и др., 2003; 2004). Почти у 50-60% больных ДБККЛ ЦНС удается получить ремиссию, однако у половины больных в дальнейшем развивается рецидив заболевания. 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость не превышала 30%. Следует отметить, что у 11 (50%) из 21 больного с рецидивом заболевания удалось получить 2-ю ремиссию.
Анализируя высокую эффективность применения модифицированной программы NHL-BFM-90 у больных ДБККЛ желудка, эта ПХТ была использована и у 5 пациентов ДБККЛ ЦНС, однако 5-летняя бессобытийная выживаемость после блоковой терапии также не превысила 20%.
Заслужила внимание эффективность монотерапии темодалом ДБККЛ ЦНС. Мы имеем 1 наблюдение больной 21 года, которая находится в ремиссии заболевания, полученной только на монотерапии темодалом, в течение 52 месяцев. У другой больной 52 лет монотерапия темодалом оказалась неэффективной.
Были применены и более интенсивные режимы ПХТ - протокол ДБККЛ - ЦНС - 2007, в основе которого использованы наиболее эффективные химиопрепараты, с высокой проникающей через ГЭБ способностью, но с интенсивностью введения, применяемой при проведении блоковой терапии. Всего за первые 2 курса больной получает 11 цитостатических препаратов (метотрексат, ифосфамид, вепезид, цитозар, идарубицин, дексаметазон, натулан, цисплатин, мюстофоран, винкристин, темодал). После 4 курсов проводится длительная поддерживающая монотерапия темодалом (1 раз в 3 месяца по 250 мг 1-5 день внутрь). В настоящее время эту терапию получили 4 больных, 2 из которых находятся в ремиссии сроком 10 и 11 месяцев. Учитывая высокую токсичность терапии, проведение ее у больных с тяжелыми неврологическими дефектами (отсутствие сознания, вентиляционные и гемодинамические нарушения) опасно (2 из 4 пациентов погибли от осложнений ПХТ). Для оценки эффективности этого протокола пока не достаточно числа больных, а сроки наблюдения небольшие.
Таким образом, ДБККЛ ЦНС остается одной из самых прогностически неблагоприятных групп среди всех экстранодальных лимфосарком (рис. 6).
Рис. 6. Общая и безрецидивная выживаемость больных ДБККЛ ЦНС
Проведенная оценка эффективности хирургического лечения показала, что первичная резекция опухоли не влияет на прогноз ДБККЛ ЦНС (рис.7). Очевидной разницы в общей выживаемости не получено (р=0.4), а проведение массивных резекций ткани головного мозга необратимо углубляет неврологический дефект и затрудняет проведение ПХТ.
Рис. 7. Общая выживаемость оперированных больных ДБККЛ ЦНС
Сочетание ПХТ с лучевой терапией увеличивало нейротоксичность, особенно у пожилых больных, без заметного улучшения общей 5-летней выживаемости (рис.8). Крайне тяжелая постлучевая (общая доза - 36-45 Гр) нейротоксичность отмечена у 3 из 17 больных, получивших лучевую терапию. Из них 2 больных погибли от постлучевой энцефалопатии, без признаков прогрессирования лимфосаркомы, а 1 больной нуждается в постоянном уходе, находясь в ремиссии заболевания уже 10 лет.
Рис. 8. Общая выживаемость больных ДБККЛ ЦНС, получивших лучевую терапию ДБККЛ других редких локализаций
Включено в исследование 67 больных экстранодальной ДБККЛ 16 других редких локализаций (кроме ЦНС и желудка). Всего было 37 женщин и 30 мужчин в возрасте от 17 до 81 года (средний 50 лет). По количеству больных из 16 экстранодальных локализаций ДБККЛ наиболее частыми были: кишечник - 14, кости - 12, щитовидная железа - 8, яичко - 7, орбита и молочная железа - по 4, печень, почка и надпочечник - по 3, матка и кожа - по 2, а поджелудочная железа, яичники, влагалище, мягкие ткани и миокард только по 1 наблюдению. Стадии заболевания были: IE - 26 больных, IIE - 27 больных, стадия МЕ - 14 пациентов (из них множественное поражение костей - 6; сочетанное поражение других органов при ДБККЛ яичка - 3, при ДБККЛ щитовидной железы, молочной железы, миокарда, надпочечников и толстой кишки - по 1 больному). Повышенный уровень ЛДГ отмечен у 23 больных, а наличие В-симптомов - у 24 пациентов. Размеры опухоли превышали 10 см в 39 случаях. В целом наличие одного или более факторов неблагоприятного прогноза отмечено у 57 из 67 больных.
До проведения ПХТ оперативное лечение получил 31 пациент, прогрессия опухоли в раннем послеоперационном периоде или после завершения ПХТ обнаружена у 24 больных. Абсолютно не повлияло на прогноз оперативное лечение при ДБККЛ яичка (5 случаев прогрессии из 6 оперированных больных) и молочной железы (4 случая прогрессии из 4 оперированных больных). 5-летняя общая выживаемость у больных, получивших хирургическое лечение, составила 64 %, а у пациентов без операции - 75 %.
ПХТ по схеме СНОР получил 31 больной, по модифицированной программе NHL-BFM-90 - 28 больных, 5 больных продолжают лечение, а 3 пациента получили ПХТ по другим схемам. Сравнительная эффективность ПХТ ДБККЛ других редких локализаций (не желудок и ЦНС) по схеме СНОР и модифицированной программе NHL-BFM-90 представлена на рисунке 9.
Рис. 9. Бессобытийная выживаемость других локализаций экстранодальной ДБККЛ (не желудок и ЦНС)
Лучевую терапию получили 26 больных, а 5-летняя общая выживаемость в этой группе составила 84%, в сравнении с 61% в группе больных без лучевой терапии (41 пациент). Однако, достоверно оценить преимущества лучевой терапии сложно изза разнородности групп и характера ПХТ в них.
Преимущества инициальной интенсификации ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 при ДБККЛ других редких локализаций очевидны, однако рационально рассмотреть эффективность терапии этих больных в зависимости от химиочувствительности локализаций и наличия факторов неблагоприятного прогноза (раздел 1.4 и 1.5).
1.4. Сравнительная характеристика ДБККЛ желудка, ЦНС и других редких локализаций
Сравнивая клиническую картину и результаты лечения ДБККЛ ЦНС и ДБККЛ желудка, становится понятным, что при объединяющем понятии - диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома, это совершенно разные опухоли, а определяющей в прогнозе является только первичная локализация (таб. 5).
Таблица 5
Сравнительная характеристика ДБККЛ желудка и ДБККЛ головного мозга
Локализация Характеристики ДБККЛ желудка ДБККЛ ЦНС
Клиническая картина стадия В-симптомы ЛДГ размеры более 10 см более чем IE - 45% случаев 35% 31% 42% локальный очаг или очаги нет менее 1% нет
Время рецидива первые 1-2 года отмечены через 5 лет
Локализация рецидива чаще вне первичного очага только ЦНС
Вторая ремиссия маловероятна возможна и длительная
Прогноз благоприятный пока неблагоприятный
Аналогии по другим локализациям ДБККЛ (химиочувствительность к ПХТ по схеме СНОР и прогноз по данным литературы) кишечник1, печень2, поджелудочная железа3, орбита4, матка5, яичники6, кости7, мягкие ткани8, надпочечники9, кожа10, щитовидная железа11, миокард12, почки13, влагалище14 яичко15, молочная железа16, глаз17
Примечание. ОВ - общая выживаемость; БСВ - бессобытийная выживаемость; 1 - Lee J. et al., 2007; 2 - Page R. et al., 2001; 3 - Grimson P. et al., 2006; 4 - Jenkins C. et al., 2000; 5 - Garavaglia E. et al., 2005; 6 - Dimopoulus M. et al., 1997; 7 - Ramadan K. et al., 2007; 8 - Salomao D. et al., 1996; 9 - Grigg A. et al., 2003; 10 - Grange F. et al., 2001; 11 -Belal A. et al., 2001; 12 - Ikeda H. et al., 2004; 13 - Cupisti A. et al., 2004; 14 - Endin H. et al., 2004; 15 - Seymour J. et al., 2001; 16 - Ryan G. et al., 2006; 17 - Soussain C. et al., 1996;
Анализируя клиническую картину, очевидно, что прогностические индексы, разработанные для нодальных форм лимфатических опухолей и основанные на размерах опухоли, уровне ЛДГ, стадии и наличии В-симптомов, совершенно «не работают» при ДБККЛ ЦНС. У этих больных размеры опухоли никогда не превышают 10 см (это обычно несовместимо с жизнью), не отмечены В-симптомы, повышенный уровень ЛДГ, а стадия заболевания всегда ограничена. Однако, при такой, казалось бы, благоприятной клинической картине у больных ДБККЛ ЦНС низкая бессобытийная выживаемость. На этом примере очевидна доминирующая роль первичной локализации в прогнозе экстранодальной ДБККЛ.
Для ДБККЛ желудка характерно возникновение рецидива, обычно вне пределов его стенки в первые 1-2 года после лечения и невозможность получить вторую ремиссию. Рецидив при ДБККЛ ЦНС локален, может возникнуть через много лет и часто химиочувствителен.
По результатам данных литературы и собственных наблюдений, сравнивая клиническое течение и ответ на ПХТ по схеме СНОР при ДБККЛ желудка, ЦНС и других локализациях, очевидно разделение экстранодальной ДБККЛ на 2 группы: 1 - химиочувствительные ДБККЛ (желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа, орбита, матка, яичники, кости, мягкие ткани, почки, надпочечники, кожа, щитовидная железа, влагалище, миокард) и 2 - химиорезистентные ДБККЛ (ЦНС, яичко, молочная железа). В группе 1 на терапии по схеме СНОР 5-летняя общая выживаемость в зависимости от факторов неблагоприятного прогноза колеблется от 50 до 90%. В группе 2 на терапии по схеме СНОР 5-летняя общая выживаемость не превышает 10% и практически не зависит от факторов неблагоприятного прогноза. В дальнейшем сравнительную оценку эффективности различных программ ПХТ будем проводить отдельно в группах 1 и 2.
Оценка эффективности различных программ ПХТ экстранодальной ДБККЛ
Из 212 больных ДБККЛ 5 больных продолжают лечение, а 5 пациентов получили только хирургическое лечение. Оценить результаты разл