Клиническая картина заболевания у всех пациентов, перенесших ишемический инсульт. Процесс интенсификации свободнорадикального окисления. Динамика биохимических показателей у пациентов, получавших цитофлавин. Данные прооксидантной системы у здоровых.
Аннотация к работе
Перспективы лечения больных, перенесших ишемический инсульт: место и роль цитофлавина Perspectives of treatment of patients with ischemic stroke: the place and the role of cytoflavin S.A.На основе проведения комплексных клинико-биохимических исследований у 60 больных после перенесенного ишемического инсульта (в среднем 2,4±0,3 года от начала заболевания) установлено нарушение равновесия анти-и прооксидантной систем. Изучение влияния антиоксидантных препаратов на последствия ишемического инсульта проводилось с использованием цитофлавина (10 мл препарата на 200 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно ежедневно в течение 10 дней) и кортексина (10 мг препарата в 2 мл 0,5% раствора новокаина внутримышечно ежедневно в течение 10 дней). Полученные результаты свидетельствуют о лучшем эффекте цитофлавина, что подтверждено анализом клинико-биохимических показателей крови: достоверное (p<0,05) повышение уровня компонентов глютатионовой системы и каталазы у больных с двигательными и чувствительными нарушениями, когнитивными расстройствами, не достигшее, однако, значений группы контроля. Based on complex clinical-biochemical studies of 60 patients after ischemic stroke (on average 2,4±0,3 years from the disease-onset), we showed the disturbance of balance between anti-and prooxidant systems. Целью данного исследования явилось изучение состояния анти-и прооксидантной систем у больных, перенесших ишемический инсульт, в зависимости от неврологических проявлений заболевания, а также оценка эффективности влияния препаратов цитофлавин и кортексин, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами, на неврологические симптомы и параметры ОС.Достоверное снижение показателей ХЛ у больных после перенесенного инсульта свидетельствует о нарушении функции нейтрофилов в процессе «дыхательного взрыва», сопровождающегося генерацией АФК, которые активно включаются в процесс фагоцитоза. Эти показатели проанализированы у больных с последствиями как однократного, так и повторного инсультов. Такая же закономерность была обнаружена у больных с расстройствами речи, что свидетельствует о более выраженной интенсивности ОС, показателем которого является высокий уровень ПОЛ, и является одним из признаков нарушения клеточных структур мозга и снижения церебральной резистентности к ОС у этих больных. Однако было показано, что при множественных ишемических очагах, обнаруженных на МРТ, активность СОД достоверно ниже; у больных с единичными очагами на МРТ отмечается более высокая активность СОД - ключевого фермента АОЗ, что свидетельствует о менее выраженной интенсивности хронического ОС. Нарушение этой способности нейтрофилов у больных после перенесенного инсульта свидетельствует о глубоких структурных нарушениях фа-гоцитирующих клеток, о возможном их «перевозбуждении» в результате длительного ОС.Степень его выраженности коррелирует с тяжестью последствий инсульта, что является обоснованием необходимости использования антиоксидантных препаратов для коррекции выявленных нарушений. Системный подход к оценке свободнорадикальных процессов у больных, перенесших ишемический инсульт, служит основой для разработки дополнительных тестов ранней диагностики, оценки прогноза заболевания и эффективности лечения. Результаты исследования подтвердили, что лечение последствий ишемического инсульта должно быть комплексным, а необходимость назначения антиоксидантных препаратов должна определяться на основе индивидуальной оценки выраженности параметров ОС и активности эндогенных антиоксидантов у каждого конкретного больного.
Вывод
Клиническая картина заболевания у всех пациентов, перенесших ишемический инсульт, характеризовалась наличием комплекса неврологических и психопатологических синдромов, но ее ядром были двигательные и когнитивные нарушения, что совпадает с данными других авторов [4, 15].
Полученные биохимические показатели крови исследуемых больных показали повышение активности прооксидантной системы и снижение АОЗ (табл. 1).
Так, об интенсификации прооксидантной системы свидетельствует достоверное повышение в плазме крови больных уровня МДА - конечного продукта ПОЛ. Параллельно отмечалось снижение активности основных ферментов АОЗ — СОД и каталазы. Также у всех больных обнаружено достоверное снижение уровня как окисленного, так и восстановленного глутатиона. Восстановленный глутатион активно включается в процессы нейтрализации АФК. Выявленное снижение уровня обеих форм глутатиона обусловлено как интенсивной мобилизацией глутатионовой системы в условиях ОС, так и снижением их синтеза. Достоверное снижение показателей ХЛ у больных после перенесенного инсульта свидетельствует о нарушении функции нейтрофилов в процессе «дыхательного взрыва», сопровождающегося генерацией АФК, которые активно включаются в процесс фагоцитоза.
Эти показатели проанализированы у больных с последствиями как однократного, так и повторного инсультов. Оказалось, что при повторном инсульте усугубляются изменения со стороны ферментативной АОЗ, что проявляется в достоверном снижении активности каталазы, так как у этих больных более выражен синдром недостаточности кровоснабжения мозга.
Была выявлена корреляционная взаимосвязь между фактором «нарушение чувствительности» и уровнем МДА. Так, у больных с нарушением чувствительности уровень МДА был достоверно выше. Такая же закономерность была обнаружена у больных с расстройствами речи, что свидетельствует о более выраженной интенсивности ОС, показателем которого является высокий уровень ПОЛ, и является одним из признаков нарушения клеточных структур мозга и снижения церебральной резистентности к ОС у этих больных.
Не было обнаружено взаимосвязи между биохимическими показателями ОС и наличием атрофических изменений на МРТ. Однако было показано, что при множественных ишемических очагах, обнаруженных на МРТ, активность СОД достоверно ниже; у больных с единичными очагами на МРТ отмечается более высокая активность СОД — ключевого фермента АОЗ, что свидетельствует о менее выраженной интенсивности хронического ОС. Для этой группы больных характерно состояние относительной стабилизации заболевания.
При анализе показателей ХЛ также отмечена связь с клинической симптоматикой. Так, при наличии умеренно выраженных когнитивных нарушений обнаружены более низкие величины спонтанной ХЛ по сравнению с больными, у которых имелись легкие когнитивные нарушения, но в обоих случаях спонтанная ХЛ была ниже нормы. При наличии гемодинамического стеноза на ТКДГ наблюдается снижение спонтанной ХЛ. Таким образом, для больных с более выраженными нервно-психическими и гемодинамическими нарушениями характерны более низкие величины ХЛ, интенсивность которой зависит от функционального состояния нейтрофилов, их способности включаться в процессы генерации АФК за счет реакций «дыхательного взрыва», направленного на разрушение чужеродных агентов. Нарушение этой способности нейтрофилов у больных после перенесенного инсульта свидетельствует о глубоких структурных нарушениях фа-гоцитирующих клеток, о возможном их «перевозбуждении» в результате длительного ОС. Вероятно, это обусловлено нарушениями в системе регуляции НАДФН-оксидазного комплекса фагоцитов, с которым связана генерация АФК в условиях стресса.
Состояние хронического ОС после перенесенного инсульта поддерживается за счет сохранения более высокого уровня АФК, связанного с гипоксией тканей. Истощение ферментативной АОЗ и переключение ее частично на неферментативные компоненты, повышение отдельных элементов прооксидантной системы, в частности, ПОЛ, состояние «истощения» макрофагов крови после их «перевозбуждения» при остром инсульте можно расценивать показатели группы риска возможного развития повторных инсультов.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что больные, перенесшие инсульт, находятся в состоянии хронического ОС, который играет патогенетическую роль в повреждении мозга [4]. А.Н. Карнеев [10] считает, что
Таблица 1. Показатели анти- и прооксидантной систем у больных и здоровых
Примечание. * — достоверность различий с показателями здоровых людей на уровне р<0,001.
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010 51
ЛЕЧЕНИЕ НЕРВНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Таблица 2. Динамика биохимических показателей у пациентов, получавших цитофлавин
Показатель
Глутатион окисленный, мкмоль/л
Глутатион восстановленный, мкмоль/л
Каталаза, усл.ед./мл
До лечения
0,32±0,02*
1,8±0,04*
3,46±0,06*
двигательные нарушения
0,49±0,03
2,07±0,08
4,04±0,02
После лечения нарушения чувствительности
0,48±0,01
2,04±0,10
4,14±0,11
когнитивные нарушения
0,52±0,04
2,2±0,06
4,25±0,06
Группа контроля
0,94±0,04
2,62±0,03
4,47±0,04
Примечание. * — достоверность различий показателя до и после лечения на уровне р<0,05.
основной причиной увеличения окисляемости составляющих плазмы является гипоксическое состояние мозга. Подтверждением этого является выявленная корреляционная взаимосвязь между показателями ОС и выраженностью ведущих синдромов недостаточности кровоснабжения мозга, тяжестью нервно-психических нарушений и гемодинамическими изменениями.
При сравнении групп больных, получавших различные виды лечения, отмечалась тенденция к уменьшению выраженности неврологической симптоматики, о чем свидетельствовали результаты сравнительной эффективности терапии по шкале Рэнкина и индексу Бартель. Субъективно у пациентов всех групп отмечены существенное уменьшение общей слабости, раздражительности, нарушений сна, улучшение памяти. В результате лечения у больных наблюдались регресс координаторных нарушений, частичное восстановление двигательных и чувствительных функций, уменьшение вегетативно-трофических симптомов. Результаты динамического нейропсихологического обследования свидетельствовали о повышении активности, улучшении внимания, кратко-временной, оперативной и зрительной памяти. Эти изменения прежде всего обнаружены у пациентов, получавших цитофлавин, тогда как у больных, лечившихся кортекси-ном и без антиоксидантов, положительный эффект был выражен менее отчетливо.
Полученные данные свидетельствуют о некотором клиническом преиtrialтве цитофлавина, что находит свое подтверждение при анализе показателей ОС, kototrial однако, не достигали величин контрольной группы. Во всех группах отмечалась тенденция к повышению активности АОЗ. Следует отметить достоверное повышение индуцированной ХЛ, что является одним из показателей частичного восстановления функциональной активности нейтрофилов, которая, однако, не достигала норtrialных показателей. Отмечено достоверное снижение уровня МДА, что свидетельствует о снижении интенсивности ПОЛ. Выявлено достоверное повышение активности ферментов-антиоксидантов СОД и каталазы, уровня восстановлtrialо глутатиона. В результате лечения, независимо от его характера, у всех больных установлено достоtrialе (р<0,001) повышение восстановленного глутатиона. Однако только при применении цитофлавина устанавливалось оптимальное соотношение между восстановленной и окисленной формами глутатиона. Это свидетельствует об активной мобилизации глутатионовой системы в нейтрализации свободнорадикальных продуктов при введении цитофлавина. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном действии цитофлавина на показатели АОЗ.
52
При сопоставлении биохимических показателей с неврологическими симптомами после проведенного курса лечения цитофлавином у больных с двигательными и чувствительными нарушениями, когнитивными расстройствами отмечалось достоверное повышение уровня компонентов глютатионовой системы и одного из главных ферментов АОЗ - каталазы (табл. 2).
При сопоставлении биохимических показателей ОС с неврологическими симптомами после лечения кортекси-ном обнаружено только статистически достоверное повышение уровня спонтанной ХЛ у больных с нарушением поверхностной и глубокой чувствительности. Полученные данные свидетельствуют об антиоксидантной активности кортексина, но степень ее является недостаточной при длительном хроническом ОС.После перенесенного ишемического инсульта больной находится в состоянии хронического ОС, который играет патогенетическую роль в повреждении мозга. Степень его выраженности коррелирует с тяжестью последствий инсульта, что является обоснованием необходимости использования антиоксидантных препаратов для коррекции выявленных нарушений. Системный подход к оценке свободнорадикальных процессов у больных, перенесших ишемический инсульт, служит основой для разработки дополнительных тестов ранней диагностики, оценки прогноза заболевания и эффективности лечения. Результаты исследования подтвердили, что лечение последствий ишемического инсульта должно быть комплексным, а необходимость назначения антиоксидантных препаратов должна определяться на основе индивидуальной оценки выраженности параметров ОС и активности эндогенных антиоксидантов у каждого конкретного больного. Для достижения положительного антиоксидантного эффекта, особенно в условиях хронического ОС, очевидной является необходимость поиска быстродействующих, высокоэффективных средств АОЗ, обладающих высоким сродством к ткани мозга, достаточной терапевтической специфичностью и полифункциональным действием. Для коррекции сформировавшихся глубоких нарушений в антиоксидантной системе таким больным недостаточно стандартных схем и дозировок антиоксидантных препаратов. Вероятно, им необходимо проводить более длительные курсы введения цитофлавина, с последующим использованием его в таблетированных формах, что совпадает с мнением других авторов [15, 16, 20].
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 6, 2010
ЦИТОФЛАВИН В ТЕРАПИИ СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ
Список литературы
1. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов. М 1989; 368.
3. Гаврилов В.Б., Гаврилов А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопр мед химии 1987; 1: 118— 122.
4. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001; 327.
5. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. Consilium medicum 2003; 5: 12—18.
6. Деев А.С., Захарушкина И.В. Церебральные инсульты в молодом возрасте. Журн неврол и психиат 2000; 100: 1: 14—17.
7. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. Ст-Петербург: Медицинская пресса 2006; 400.
8. Жулев Н.М., Пустозеров В.Г., Жулев С.Н. Цереброваскулярные заболевания. Профилактика и лечение инсультов. Ст-Петербург: Невский Диалект 2002; 384.
9. Кадыков А.С. Реабилитация после инсульта. М 2003; 176.
10. Карнеев А.Н. Церебральная резистентность к окислительному стрессу у больных хронической ишемией мозга: Автореф. дис. … д-ра мед. на-ук. М 2007.
11. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева З.В. Простой чувствительный метод для определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина. Вопр мед химии 1990; 36: 2: 88—91.
12. Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С. и др. Сосудистые заболевания головного мозга. Ст-Петербург 1998; 160.
13. Рыжак Г.А., Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. Ст-Петербург: Фолиант 2003; 208.
14. Симоненко В.Б., Широков Е.А., Виленский Б.С. Совершенствование профилактики инсульта требует пересмотра концепции факторов риска. Журн неврол и психиат 2006; 106: 2: 39—44.
15. Скоромец А.А. Сосудистые заболевания головного мозга и их профилактика. Ст-Петербург 2000.
18. Федин А.И., Румянцева С.А., Пирадов М.А. и др. Эффективность ней-рометаболического протектора цитофлавина при инфарктах мозга (многоцентровое рандомизированное исследование). Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им И.И. Мечникова 2005; 1: 13—20.
19. Чернышов В.П. Определение восстановленного и окисленного глутатиона в эритроцитах беременных женщин . Лаб дело 1983; 3: 31—33.
20. Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоретическое обоснование и стратегия проведения). Ст-Петербург: ЭЛБИ-СПБ 2003; 128.
21. Beutler E. Red cell metabolism. New York; London 1975; 89—90.
22. Fasmon C.S., Cole P.J., Williams A.J., Hastings M. The measurement of opsonic and phagocytic function by luminol-dependt chemiluminescence Immunology 1980; 41: 67—74.
23. MCCORD J.M. The importance of oxidant-antioxidant balance. Oxidative stress and redox regulation: cellular signaling, aids, cancer and other diseases. Abstract. Institut Pasteur. Paris 1996; 7.