Сравнительный патоморфологический анализ состояния стенки желчного пузыря при желчнокаменной болезни с изолированным и ассоциированным с хроническим гепатитом различной этиологии вариантами течения. Клинические проявления желчнокаменной болезни.
Аннотация к работе
Проблема коморбидности этих заболеваний в клинике внутренних болезней привлекает все большее внимание специалистов, поскольку речь в этом случае идет об оценке прогнозирования их течения и исходов, выбора адекватной фармакотерапии (Ивашкин В.Т. и др., 2002; Еремина Е.Ю., Ткаченко Е.И., 2003; Шерлок Ш., Дули Дж., 2002).Таким образом, анатомо-функциональное единство гепатобилиарной системы, схожесть ряда клинических симптомов ЖКБ и хронического гепатита, сложности в их патоморфологической диагностике и лечении, возможная коморбидность и сопряженный рост заболеваемости ЖКБ и вирусными гепатитами определили цель данного исследования. Провести сравнительный патоморфологический анализ состояния стенки желчного пузыря при желчнокаменной болезни с изолированным и ассоциированным с хроническим гепатитом различной этиологии вариантами течения. К особенностям изменений стенки желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной: с хроническим гепатитом В относятся гиперплазия слизистой оболочки; хроническим гепатитом С - атрофия слизистой оболочки, склероз ее стенки и наличие в ней лимфоидных узелков; хроническим гепатитом не установленной этиологии - изменения, аналогичные наблюдаемым при изолированном течении ЖКБ. При хроническом гепатите не установленной этиологии выявлены минимальные морфологические изменения; при хроническом гепатите В - умеренные гистологическая активность и фиброз; при хроническом гепатите С - выраженный фиброз, умеренная и высокая гистологическая активность гепатита. При ЖКБ изолированного течения преобладают деструктивные формы холецистита, при ее ассоциации с хроническим гепатитом В - сочетание холецисто-и холедохолитиаза, а при ее ассоциации с хроническим гепатитом С - формы со склерозом стенки желчного пузыря.1 - слизистая оболочка желчного пузыря, а - при сопутствующем ХГ С, слизистая оболочка с атрофией ворсинок, сглаженностью рельефа; б - при изолированном варианте ЖКБ, в виде тонких, извитых ворсинок. 1 - слизистая оболочка желчного пузыря, 2 - мышечный слой, а - при сопутствующем ХГ С с образованием лимфоидных узелков; б - при сопутствующем ХГ В с утолщенными, вытянутыми ворсинками. Гиперплазия слизистой оболочки желчного пузыря отмечается преимущественно при сопутствующем ей хроническом HBV-инфицировании, а атрофия - при HCV-инфицировании. Следует отметить преобладание выраженной воспалительной реакции в стенке желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ, тогда как в частоте встречаемости воспалительной инфильтрации при сопутствующем хроническом HBV-или HCV-инфицировании или без него такое преобладание не отмечается (рис. Минимальная, низкая и умеренная активность гепатита встречалась при хроническом гепатите С и В и не установленной этиологии с одинаковой частотой, тогда как высокая гистологическая активность гепатита чаще диагностирована при хроническом гепатите С, сопутствующему ЖКБ.Патоморфологические изменения стенки желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью изолированного течения и асоциированного с хроническим гепатитом не установленной этиологии состоят в полиморфных изменениях и преимущественно нейтрофильном характере воспалительного процесса. К патоморфологическим изменениям стенки желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с хроническим гепатитом В относятся - преимущественно смешанно-клеточная инфильтрация, гиперплазия слизистой оболочки, а ассоциированной с хроническим гепатитом С - минимальная толщина стенки, преобладание склероза стенок и атрофии слизистой оболочки, преобладание лимфоидной инфильтрации с образованием лимфоидных фолликулов в слизистом и мышечном слоях. Морфологическими признаками сопутствующего ЖКБ хронического гепатита не установленной этиологии являются минимальные морфологические изменения в печени, характеризующиеся низкими значениями индекса гистологической активности (ИГА), минимальной степенью фиброза и дистрофией гепатоцитов; хронического гепатита В - умеренными значениями ИГА и фиброза, смешанно-клеточной воспалительной инфильтрацией, наличием «матово-стекловидных» гепатоцитов; хронического гепатита С - умеренными и высокими значениями ИГА, выраженным фиброзом, наличием лимфоидных узелков и мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов.
Вывод
Для исследования патоморфологических особенностей ЖКБ, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом различной этиологии были определены гистологические и морфометрические параметры стенки желчного пузыря и печени. Патоморфологическими особенностями при ЖКБ является ряд изменений слизистой оболочки желчного пузыря (рис. 1-4). При ЖКБ изолированного варианта течения чаще отмечается деструкция слизистой оболочки желчного пузыря вплоть до ее полной десквамации. При ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом В и С - диагностируется сохранная слизистая оболочка органа (рис. 1).
Рис. 1 ЖКБ. Микрофото стенки желчного пузыря. 1 - слизистая оболочка желчного пузыря, а - при сопутствующем ХГ С, слизистая оболочка с атрофией ворсинок, сглаженностью рельефа; б - при изолированном варианте ЖКБ, в виде тонких, извитых ворсинок. Окраска гематоксилином и эозином при ув. ?100
Рис. 2 Сравнительная структура различных состояний слизистой оболочки желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ - (1) и в сочетании с ХГ В и ХГ С (2) в %
Рис. 3 ЖКБ. Микрофото стенки желчного пузыря. 1 - слизистая оболочка желчного пузыря, 2 - мышечный слой, а - при сопутствующем ХГ С с образованием лимфоидных узелков; б - при сопутствующем ХГ В с утолщенными, вытянутыми ворсинками. Окраска гематоксилином и эозином при ув.?100
Гиперплазия слизистой оболочки желчного пузыря отмечается преимущественно при сопутствующем ей хроническом HBV-инфицировании, а атрофия - при HCV-инфицировании. В 47,2% установлена слабая, в 29,1% - выраженная и в 18,9% - умеренная воспалительная инфильтрация стенки желчного пузыря. Следует отметить преобладание выраженной воспалительной реакции в стенке желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ, тогда как в частоте встречаемости воспалительной инфильтрации при сопутствующем хроническом HBV- или HCV-инфицировании или без него такое преобладание не отмечается (рис. 4).
Рис. 4 Сравнительная структура выраженности воспаления стенки желчного пузыря при изолированном течении ЖКБ - (1) и в сочетании с ХГ В и ХГ С (2) в %
Морфологическими критериями острого воспаления в стенке желчного пузыря является преобладание нейтрофильного компонента, тогда как преимущественно лимфоцитарная и/или лимфомакрофагальная, смешанно-клеточная инфильтрация характеризует хроническое воспаление. У 47,2% больных ЖКБ в слизистой оболочке желчного пузыря превалирует нейтрофильное, а у 40,9% - смешанно-клеточное воспаление, лимфомакрофагальный его характер диагностирован лишь у 11,9%. При изолированном варианте ЖКБ выявляется преимущественно нейтрофильное, а при ЖКБ, ассоциированной с хроническим HBV- и HCV-инфицированием - смешанно-клеточное воспаление. Лимфоидная и лимфо-макрофогальная инфильтрация стенки желчного пузыря наиболее характерна при ЖКБ с сопутствующем ей хроническом гепатите С. Следует отметить, что при изолированном течении ЖКБ воспалительная инфильтрация распространяется на все слои стенки желчного пузыря в отличие от преобладающей инфильтрации слизистого и мышечного слоев органа при ЖКБ, ассоциированной с хроническим HBV- и HCV-инфицировании.
Морфометрические показатели состояния желчного пузыря характеризовались утолщением слоев стенки, расширением просвета синусов Рокитанского-Ашоффа, наличием ходов Лушки. Ходы Лушки и синусы Рокитанского-Ашоффа свидетельствуют о хроническом длительно текущем воспалительном процессе в стенке желчного пузыря, в нашем исследовании они в 2 раза чаще диагностировались при изолированной форме ЖКБ, тогда как при ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатите С или В они встречались с одинаковой частотой. При изолированном течении ЖКБ значительно большей была общая толщина стенки желчного пузыря, она составила 3,49±0,21 мм, а при ЖКБ, ассоциированной с инфицированием HBV и HCV - лишь 2,38±0,22 мм (p<0,05). С высокой вероятностью при ЖКБ изолированного течения регистрировалась большее значение высоты слизистой оболочки органа, достигая 0,63±0,14 мм, а при сопутствующем ей хроническом гепатите не установленной этиологии - 0,55±0,08 мм (различия статистически значимы, p<0,001). При изолированной форме ЖКБ, сочетающейся с хроническим гепатитом не установленной этиологии по сравнению только с ЖКБ отмечались более широкие просветы синусов Рокитанского-Ашоффа, диаметр которых составлял 0,14±0,04 мм против 0,12±0,05 мм, большая толщина серозного слоя - 1,15±0,19 против 1,04±0,16 мм соответственно (p<0,001).
Наименьшими получены морфометрические параметры стенки желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом С. У данных больных с высокой степенью вероятности регистрировались минимальными - толщина стенки органа (1,98±0,33 мм), высота слизистой оболочки (0,26±0,05 мм), высота ее ворсинок (0,25±0,06 мм), ширина просвета синусов Рокитанского-Ашоффа (0,08±0,03 мм), толщина серозного слоя органа (0,7±0,09 мм). Морфометрические параметры при ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом В были идентичны данным при изолированном варианте заболевания за исключением толщины стенки желчного пузыря составившей лишь 2,5±0,21 мм.
Морфологическими особенностями стенки желчного пузыря при ЖКБ изолированного течения являются преимущественно нейтрофильный компонент воспаления, выраженное утолщение ее за счет серозного слоя. Морфологическими особенностями стенки желчного пузыря при ЖКБ, ассоциированной с HCV-инфицированием, являются уменьшение ее толщины, атрофия слизистой оболочки и преимущественно лимфоидная инфильтрация стенки с формированием лимфоидных узелков, которые локализуются в подслизистом и мышечном слоях в 55,6% случаях наблюдения. Установленные в ходе исследования патоморфологические изменения позволили диагностировать следующие клинико-морфологические формы ЖКБ по Зайцеву В.Т. (1979): флегмонозная (26%), калькулезная (17,3%), с простым обострением (15,7%), гангренозная (7,1%), флегмонозно-язвенная (5,5%), а также холецистит с гиперплазией слизистой оболочки желчного пузыря (15%), с ее склерозом и атрофией (13,4%). При изолированном варианте ЖКБ чаще диагностировались флегмонозный и гангренозный холецистит, при сопутствующем ЖКБ хроническом HBV- и/или HCV-инфицировании - калькулезный холецистит, а на фоне хронического HCV-инфицирования - вариант со склерозом стенок желчного пузыря. Обращает на себя внимание, что при хроническом инфицировании HBV- и/или HCV-инфицирования чаще диагностировался холецистит без обострения.
У исследованных нами больных ЖКБ морфологическими признаками сопутствующий хронический гепатит различной этиологии проявлялся определенной гистологической активностью воспаления и фиброзом (табл. 1). Минимальная, низкая и умеренная активность гепатита встречалась при хроническом гепатите С и В и не установленной этиологии с одинаковой частотой, тогда как высокая гистологическая активность гепатита чаще диагностирована при хроническом гепатите С, сопутствующему ЖКБ. У этих больных ИГА составил 11,5±0,79 баллов.
Таблица 1
Гистологическая активность хронического гепатита (сумма баллов ИГА) у исследованных больных по R.G. Knodell et al. (1981)
Гепатит Сумма баллов Баллы 95% ДИ
Минимальный 2,20±0,37 1-3 1,16-3,24
Низкий 5,79±0,25 4-8 5,28-6,30
Умеренный 10,3±0,28 9-12 9,70-10,9
Высокий 13,8±0,35 13-16 13,0-14,6
При сопутствующем ЖКБ хроническом гепатите В по сравнению с гепатитом С максимально были выражены внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы, составившие в среднем 2,00±0,41 баллов. При сопутствующем ЖКБ хроническом гепатите С регистрировалось наиболее высокое значение по сравнению с хроническим гепатитом другой этиологии индекса фиброза - 3,33±0,25 против 1,8±0,14 и 2,33±0,33 баллов соответственно (рис. 5).
Рис. 5 Структура степеней фиброза по шкале METAVIR при хроническом гепатите неустановленной этиологии (ХГНУЭ), хроническом гепатите В (ХГ В) и хроническом гепатите С (ХГ C), сопутствующего ЖКБ в %
Сопутствующий ЖКБ хронический гепатит не установленной этиологии характеризуется преимущественно слабым фиброзом (FI и FII по шкале METAVIR), портальным гепатитом, проявляющимся портальными некрозами, белковой (100% случаев) и жировой (26,3% случаев) дистрофией гепатоцитов, преимущественно смешанно-клеточной инфильтрацией.
Сопутствующий ЖКБ хронический гепатит С характеризовался выраженным фибротическим процессом в печени (FIII и FII по шкале METAVIR), наличием в большинстве случаев ступенчатых некрозов (в 61,1% случаев), преимущественно лимфоидной инфильтрацией, жировой дистрофией (72,2% случаев) гепатоцитов, диагностируется морфологическая триада гепатита С - лимфоидные узелки, перидуктальный склероз и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов. В 55,6% случаев лимфоидные узелки обнаруживаются и в печени и в слизистой оболочки желчного пузыря.
Сопутствующий ЖКБ хронический гепатит В характеризовался наличием смешанно-клеточной лимфоцитарной инфильтрации различной степенью выраженности белковой дистрофии, полиморфизмом ядер гепатоцитов, поражением портальных трактов с их расширением, инфильтрацией, а также наличием ступенчатых некрозов (33,3% случаев), менее выраженной фибротической перестройкой органа (FII и FIII по шкале METAVIR), наличием телец Каунсильмена или «матово-стекловидных» гепатоцитов (62,5% случаев).
Для оценки значимости полученных патоморфологических особенностей поражений желчного пузыря у лиц с сопутствующим хроническим гепатитом различной этиологии в клинике внутренних болезней, в частности, в гастроэнтерологической практике, были проанализированы соответствующие медицинские карты стационарных больных и статистические формы официальной регистрации заболеваемости (№ 2 и № 12, 1999-2006 гг.). Проведенные ретроспективные исследования показателей заболеваемости и распространенности гепатобилиарной патологией, свидетельствуют о прогрессивных темпах их роста в Ульяновской области. Установлено, что по поводу ЖКБ в Ульяновской области за период 1999-2006 годы оперативному вмешательству подвергались ежегодно в среднем 1600 человек, а в 2 % случаев у прооперированных больных впервые диагностировали хронический гепатит или цирроз печени. При последующей верификации этиологии у данных больных в 60% случаев определялись маркеры HBV- или HCV-инфекции. В 2006 году ЖКБ диагностировалась у каждого пятого больного гепатитом и циррозом печени С и В по данным областного гастроэнтерологического отделения ГУЗ УОКБ. Хроническая HBV- и HCV-инфекция отнесена к предикторам формирования холецистолитиаза (RR 11,8±0,14; OR 14,6±0,18). Среди больных хроническим вирусным гепатитом, особенно гепатитом С, ЖКБ чаще регистрировалась на стадиях цирроза.
Из 127 больных, включенных в исследование, хронические диффузные заболевания печени впервые диагностированы у 95 человек (74,8%), в том числе вирусные В или С у 57 человек (44,9%), или у 16,5 и 28,3% соответственно. При анализе этиологии хронического гепатита были верифицированы: моноинфекция HBV (35,1%), HCV (59,6%), микстинфекция HBV HCV (5,3%) в стадиях реактивации хронической HCV-инфекции (100%), иммунологической толерантности (30%), сероконверсии (23,8%) и возобновление репликации (46,2%) хронической HBV-инфекции. Среди 95 больных у 13 человек (13,7%) хронический гепатит диагностирован впервые на стадии цирроза печени - у 30,6% HCV-этиологии, у 4,76% HBV-этиологии и у 2,63% не установленной этиологии. Циррозы печени соответствовали классу А (n=5) и С (n=8) номенклатуры Child-Pugh. У всех включенных в исследование больных в равных соотношениях диагностированы III и IV стадиям ЖКБ по А.А. Ильченко (2004). Всем пациентам плановые и экстренные холецистэктомии проведены в 43,7 и 56,3% случаев соответственно.
Клинические особенности ЖКБ ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом были проанализированы по следующим характеристикам: особенностям данных анамнеза, течения, характеру осложнений, комплексу данных клинико-лабораторного и инструментального обследования. При уточнении эпидемиологического анамнеза выявили, что 11,8% больных до холецистэктомии перенесли в анамнезе острый вирусный гепатит. Хронический гепатит B и C явился исходом острого вирусного гепатита в 28,6% и в 13,9% случаях соответственно. В процессе анализа установлено, что при изолированном течении ЖКБ по сравнению с ЖКБ с сопутствующим ей хроническим HBV- и HCV-инфицированием регистрируются более высокие уровни значений лихорадки и гиперфибриногенемии. К особенностям клиники ЖКБ, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом следует отнести наличие печеночных и внепеченочных проявлений гепатита В и С. При анализе историй болезни лиц, больных ЖКБ, ассоциированной с хроническим гепатитом В и, особенно, гепатитом С, статистически значимо чаще и достоверно более выражено регистрировались слабость, кожный зуд, гепатомегалия, спленомегалия, выпот в брюшную полость. Внепеченочные проявления хронической HBV- и HCV-инфекции определялись у каждого третьего больного в виде суставного и мышечного синдромов (артралгии, миалгии), в каждом пятом случае наблюдались явления васкулита (дермального ангиита). Холецистолитиаз сочетался с холедохолитиазом в 17,3% случаев, несколько чаще в присутствии хронического HBV-инфицирования. При сравнении гепатологических клинико-лабораторных показателей выявлено, что ЖКБ, ассоциированная с хроническим гепатитом С по сравнению с ассоциированной с хроническим гепатитом не установленной этиологии сопровождалась прогрессирующей слабостью, гепатоспленомегалией, повышенными титрами тимолового теста, низким содержанием протромбина в крови. При ЖКБ в сочетании с хроническом гепатитом не установленной этиологии по сравнению с ЖКБ в сочетании с хроническим гепатитом В и С, отмечались наиболее высокими активность ферментов (АЛТ, АСТ), содержание билирубина, наблюдалась наиболее высокая активность маркеров холестаза - ГГТП и ЩФ. Установлены статистически значимые корреляционные непараметрические взаимосвязи между стадией ЖКБ и индексом гистологической активности гепатита (r= 0,27; p?0,001), а также с содержанием суммарных HBCORAB (r=-0,67; p?0,05). Следует отметить, что различий в частоте встречаемости и в спектре осложнений желчнокаменной болезни, как изолированного течения, так и сочетающейся с хроническим гепатитом не установленной этиологии, не выявлено. Однако при изолированной форме заболевания с высокой вероятностью чаще развиваются осложнения заболевания в виде гнойных и деструктивных изменений желчного пузыря, перихолецистита, перипузырного инфильтрата.
Таким образом, при исследовании патоморфологических особенностей изменений стенки желчного пузыря и клинических вариантов ЖКБ изолированного течения и ассоциированной с хроническим гепатитом, нами было установлено несоответствие между четкими, статистически значимыми различиями специфики воспалительного процесса в органе и несущественными проявлениями их в общей клинике заболевания. С учетом сопряженного роста заболеваемости ЖКБ и хроническим вирусным гепатитом результаты проведенного исследования диктуют необходимость расширения соответствующих протоколов патологоанатомического исследования желчного пузыря и биоптатов печени, а в клинике - дифференцированного подхода к оценке данных анамнеза, клинико-лабораторных тестов и наличия внепеченочных проявлений хронического гепатита при ЖКБ.Патоморфологические изменения стенки желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью изолированного течения и асоциированного с хроническим гепатитом не установленной этиологии состоят в полиморфных изменениях и преимущественно нейтрофильном характере воспалительного процесса.
К патоморфологическим изменениям стенки желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью, ассоциированной с хроническим гепатитом В относятся - преимущественно смешанно-клеточная инфильтрация, гиперплазия слизистой оболочки, а ассоциированной с хроническим гепатитом С - минимальная толщина стенки, преобладание склероза стенок и атрофии слизистой оболочки, преобладание лимфоидной инфильтрации с образованием лимфоидных фолликулов в слизистом и мышечном слоях.
Морфологическими признаками сопутствующего ЖКБ хронического гепатита не установленной этиологии являются минимальные морфологические изменения в печени, характеризующиеся низкими значениями индекса гистологической активности (ИГА), минимальной степенью фиброза и дистрофией гепатоцитов; хронического гепатита В - умеренными значениями ИГА и фиброза, смешанно-клеточной воспалительной инфильтрацией, наличием «матово-стекловидных» гепатоцитов; хронического гепатита С - умеренными и высокими значениями ИГА, выраженным фиброзом, наличием лимфоидных узелков и мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов.
Хронический гепатит не установленной этиологии у больных желчнокаменной болезнью характеризуется минимальными, а хронический гепатит В и С у 82,5% больных - умеренными клинико-лабораторными изменениями. Клиническое течение желчнокаменной болезни, ассоциированной с хроническим вирусным гепатитом, в 47,4% случаев характеризуется наличием внепеченочных системных проявлений хронической HBV- и HCV-инфекции. Хронический вирусный гепатит В и С, ассоциированный с желчнокаменной болезнью, диагностируется у 4,76 и 30,6% больных на стадии цирроза печени, соответственно.
Практические рекомендации
При патологоанатомической диагностике желчнокаменной болезни протокол гистологического исследования желчного пузыря должен включать оценку состояния слизистой оболочки, характера и выраженности воспаления в ней, морфометрических параметров ее слоев.
Атрофия слизистой оболочки, склероз стенки, наличие лимфоидных узелков в подслизистом и мышечном слоях желчного пузыря указывают на возможное HCV-инфицирование, а выраженная гиперплазия слизистой оболочки - на возможное HBV-инфицирование.
Список литературы
1. Слободина О.Н. Патоморфогенез хронического гепатита В и С / Арямкина О.Л., Слободина О.Н. // Вестник Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого. Серия «Медицинские науки». 2006. № 35. С. 29-31.
2. Слободина О.Н. Патология билиарного тракта при хронических моно- и микствирусных гепатитах HBV- и HCV-этиологии / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Серия «Медицинские науки». 2007. № 1 (28). С. 57-61.
3. Слободина О.Н. Морфогенез хронического вирусного гепатита / О.Л. Арямкина, Б.С. Ашанин, О.Н. Слободина, С.М. Слесарев // Новые горизонты гастроэнтерологии: материалы выездного пленума НОГР. Новосибирск-Москва, 2004. С. 170-171.
4. Слободина О.Н. Желчнокаменная болезнь как проблема региона / О.Л. Арямкина, Б.С. Ашанин, О.Н. Слободина // Новые горизонты гастроэнтерологии: материалы выездного пленума НОГР. Новосибирск-Москва, 2004. С. 244-245.
5. Слободина О.Н. Морфогенез желчнокаменной болезни / О.Л. Арямкина, Б.С. Ашанин Б.С., О.Н. Слободина // Новые горизонты гастроэнтерологии: материалы выездного пленума НОГР. Новосибирск-Москва, 2004. С. 246-247.
6. Слободина О.Н. Клинические параллели хронического вирусного гепатита и хронического холецистита / О.Н. Слободина, Б.С. Ашанин // «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005»: материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 2005. С. 32.
7. Слободина О.Н. Особенности течения, осложнений и исходов желчнокаменной болезни у лиц различных возрастных групп / О.Н. Слободина, О.Л. Арямкина О.Л., Б.С. Ашанин // «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2005»: материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 2005. С. 33.
8. Слободина О.Н. Осложнения и исходы желчнокаменной болезни и хронического гепатита по данным аутопсий / О.Н. Слободина, О.Л. Арямкина О.Л., Б.С. Ашанин // «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2005»: материалы Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 2005. С. 34.
9. Слободина О.Н. Распространенность, осложнения и исходы желчнокаменной болезни и хронического вирусного гепатита / О.Л. Арямкина О.Л., О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. Т. XV, № 1. Приложение №23. С. 27.
10. Слободина О.Н. Патоморфогенез хронического гепатита С / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Б.С. Ашанин Б.С., С.М. Слесарев, Р.А. Насыров Р.А. // Материалы IV съезда научного общества гастроэнтерологов России. Москва, 2006. С. 81-82.
11. Слободина О.Н. Течение и патоморфогенез желчнокаменной болезни у больных, инфицированных вирусами гепатитов В и С / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин // Труды II съезда Российского общества патологоанатомов. Москва, 2006. Т. I. С. 358-361.
12. Slobodina O.N. Pathomorphogenesis of Chronic Hepatitis C / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Nasirov R.А., Rusov V.I. // «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune». XIII Falk Liver Week (part III) and 157 Falk Symposium. Freiburg (Germany), 2006. Р. 6.
13. Slobodina O.N. Clinical Course, Complications and outcomes of Chronic Mono/Mixed Hepatitis B and C Varous States of Progress / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Slesarev S.M., Rusov V.I. // «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune». XIII Falk Liver Week (part III) and 157 Falk Symposim - Freiburg (Germany), 2006. Р. 7.
14. Slobodina O.N. Morphogenesis of Chronic Mono- and Mixed Hepatitis B and C / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Rusov V.I. // «Chronic Hepatitis: Metabolic, Cholestatic, Viral and Autoimmune». XIII Falk Liver Week (part III) and 157 Falk Symposium. Freiburg (Germany), 2006. Р. 8.
15. Слободина О.Н. Особенности клиники и течения желчнокаменной болезни при HBV- и HCV-инфицировании / Арямкина О.Л., Слободина О.Н., Хайруллин Р.М. // Вятский медицинский вестник. 2006. №2. С. 56-57.
16. Slobodina O.N. Diseases of pancreatobiliary system at chronic virus hepatitis B and C - Syntropy or extrahepatic manifestations? / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Rusov V.I. // «Morphogenesis and Cancerogenesis of the Liver»: Falk Research Workshop. Gottingen (Germany), 2007. Р.1.
17. Slobodina O.N. Clinical features and outcomes of hepatocellular carcinoma / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Potaturkina-Nesterova N.I., Nesterov A.S. // «Morphogenesis and Cancerogenesis of the Liver»: Falk Research Workshop. Gottingen (Germany), 2007. Р. 2.
18. Slobodina O.N. Characteristics of clinical course of cholelithiasis at HBV-/HCV-infection / Arjamkina O.L., Slobodina O.N., Khajrullin R.M., Rusov V.I. // «Morphogenesis and Cancerogenesis of the Liver»: Falk Research Workshop. Gottingen (Germany), 2007. Р. 29.
19. Слободина О.Н. Взаимоотношения желчнокаменной болезни и хронических вариантов HBV- и HCV-инфекции / О.Л. Арямкина, О.Н. Слободина, Р.М. Хайруллин // Медико-физиологические проблемы экологии человека: материалы Всероссийской конференции с международным участием. Ульяновск, 2007. С. 18-19.