Патогенетичне обґрунтування застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда - Автореферат

За останні роки, у звязку з формуванням уявлення про те, що основна ланка патогенезу будь-якої ішемії повязана з порушенням процесу енергоутворення (Быць Ю.В., Атаман А.В., 1989; Быць Ю.В. и др., 1999; Литвицкий П.Ф., 2002), та з розкриттям ролі вільнорадикального окислення структурних ліпідів біологічних мембран і функцій мітохондріальних ферментів (Маркова Е.А., Мисула И.Р., 1994; Арутюнян А.В. и др., 2000; Сагач В.В. и др., 2003), порушення яких при ішемії приводить до енергодефіциту та пригнічення енергозалежних процесів, набуває розвитку новий, дуже перспективний напрямок корекції метаболізму гіпоксичних та ішемічних станів, який ґрунтується на застосуванні енергозберігаючих антигіпоксантів (Лукьянова Л.Д., 1999; 2000; Симоненко В. и др., 2001; Хазанов В.А., 2003). Визначити механізми порушення метаболізму в міокарді та умов ішемії і обґрунтувати використання енергозберігаючих антигіпоксантів при гострому інфаркті міокарда. Визначити функціональний стан серцевого мязу за умов ішемії, реперфузії та гострого інфаркту міокарда. Розроблені експериментальні схеми комплексного лікування гострого інфаркту міокарда з включенням антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну, які рекомендуються для клінічної апробації (Методичні рекомендації «Експериментально-клінічне обґрунтування вибору антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну в комплексній терапії гострого інфаркту міокарда», Київ, 2003 р.) На цей час схеми лікування хворих з гострим інфарктом міокарда з включенням антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну успішно пройшли апробацію на обмеженій кількості хворих в реанімаційному кардіологічному відділенні Харківського інституту терапії АМН України, в реанімаційному кардіологічному відділенні клінічної бази Харківської медичної академії післядипломної освіти, а також у роботу реанімаційних відділень кардіологічного профілю 25-ої міської клінічної лікарні (м.Оскільки більш, ніж 90% всієї енергії, що утворюється, витрачається серцем на механічну роботу в процесі скорочення, яке є його основною фізіологічною функцією, оцінка механічної функції серця (ЧСС, сили серцевих скорочень, роботи серця) і швидкості споживання кисню дозволяє з великою точністю характеризувати ефективність процесів енергоутворення в серцевому мязі (Меерсон Ф.З., 1984; 2001). Такі ж виражені зміни ми спостерігали і за іншими показниками: зменшувався час проведення збудження від передсердь до шлуночків (PQ) - 125,9±6,0 мс до 62,0±2,1 мс; після розвитку гострої регіональної ішемії міокарда різко скорочувався час проведення збудження по міокарду шлуночків - 53,8±2,4 мс на початку експерименту до 30,0±1,2 наприкінці (Р <0,05); порушувалася провідність міокарду: час електричної систоли скорочувався з 278,2±11,2 мс на початку оклюзії до 200,2±14,0 через 2 год. Надалі ЧСС у періоді реперфузії після 40 і 90 хв ішемії міокарду продовжувала знижуватися і через 1,5 години була на 35% нижчою за фонову. Систолічний артеріальний тиск у період реперфузії після 10 хв ішемії міокарда підвищився до 109±1,3 мм рт. ст., і вже на 40-й і 90-й хв ішемії міокарду в період реперфузії мав чітку тенденцію до зниження, і, в остаточному підсумку, був на 22% нижчим за фон. Згідно з даними літератури, до основних патогенетичних механізмів розвитку зазначеного стану міокарда слід віднести: зниження кальційтранспортуючої функції мембран саркоплазматичного ретикулума, зменшення запасів аденіннуклеотидів у кардіоміоцитах, зменшення вмісту катехоламінів в міокарді (Гацура В.В., 1993; Литвицкий П.Ф., 2002).У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка полягає в патогенетичному обґрунтуванні застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну у комплексній терапії гострого інфаркту міокарда, що є теоретичною підставою для їх використання у клініці. Антигіпоксанти перешкоджають деградації пула макроергів та ліквідують фактор гальмування гліколізу - альтернативного джерела енергії для ресинтезу аденінових нуклеотидів при ішемії. Експериментально обгрунтовано, що введення антигіпоксантів в гострому періоді інфаркту міокарда є енергетично доцільним, їх можна використовувати з метою профілактики і лікування цього патологічного стану. Енергія, яка вивільнюється при гідролізі АТФ Са2 -залежною АТФ-азою міозину, ймовірно, перетворюється безпосередньо в енергію напружених актоміозинових фібрил, про що свідчить збільшення показників Са2 -залежної АТФ-азної активності в 1,7 разів в порівнянні з контролем, та поліпшення скоротливої функції серцевого мяза. Гостра оклюзія коронарної артерії і локальне зниження кровопостачання серця супроводжуються вираженими зсувами процесів енергоутворення в міокарді.

Основний зміст роботи

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, яка полягає в патогенетичному обґрунтуванні застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну у комплексній терапії гострого інфаркту міокарда, що є теоретичною підставою для їх використання у клініці.

1. Виявлений чіткий взаємозвязок між глибокою деградацією загального нуклеотидного пулу та кожного з макроергів і акумуляцією лактата, який є суттєвим фактором інгібування гліколізу при гострому інфаркті міокарда. Антигіпоксанти перешкоджають деградації пула макроергів та ліквідують фактор гальмування гліколізу - альтернативного джерела енергії для ресинтезу аденінових нуклеотидів при ішемії. Експериментально обгрунтовано, що введення антигіпоксантів в гострому періоді інфаркту міокарда є енергетично доцільним, їх можна використовувати з метою профілактики і лікування цього патологічного стану.

2. Антигіпоксанти здатні збільшувати швидкість утилізації енергії макроергічного звязку міокардіальними клітинами не викликаючи виснаження запасів макроергів. Так, під впливом антигіпоксантів у експериментальних тварин S АТФ АДФ АМФ підвищувалася на 20% в порівнянні з даними показниками у тварин без лікування. Енергія, яка вивільнюється при гідролізі АТФ Са2 -залежною АТФ-азою міозину, ймовірно, перетворюється безпосередньо в енергію напружених актоміозинових фібрил, про що свідчить збільшення показників Са2 -залежної АТФ-азної активності в 1,7 разів в порівнянні з контролем, та поліпшення скоротливої функції серцевого мяза.

3. Гостра оклюзія коронарної артерії і локальне зниження кровопостачання серця супроводжуються вираженими зсувами процесів енергоутворення в міокарді. Однак, динаміка зміни вмісту АТФ не підлягає прямій лінійній залежності від ступеня зниження кровотоку у коронарній артерії. Стабільний рівень АТФ залежить не тільки від аеробної ланки енергообміну, про що свідчить гальмування активності цитохромоксидази вже в перші хвилини ішемії, а й від швидкого включення анаеробного шляху енергоутворення - гліколізу. Цьому сприяє значне підвищення концентрації ЦАМФ - могутнього регулятора гліколізу в міокарді. Незважаючи на високу активність гліколізу, вміст глікогену змінюється при частковому зниженні кровотоку в міокарді незначно. Очевидно, це повязано, що ЦАМФ пригнічує глікогенсинтетази, тому подальший синтез цього полісахариду не підсилюється. Антигіпоксанти в цих умовах проявляють виражену кардіопротекторну дію.

4. Виявлений звязок між змінами показників вільнорадикального окиснення і концентрацією продуктів деградації тканин при інфаркті міокарду. Показано, що накопичення гідроперекисей і малонового диальдегіду не є виключно ознакою ушкодження серцевого мяза, а одночасно має захисно-пристосувальну функцію. Зростання інтенсивності переокиснення ліпідів, що спостерігається у перші години, закономірно поєднується з вірогідним підвищенням потужності антирадикального захисту. Активація антирадикального захисту, поряд з іншими факторами, може забезпечуватися і посиленням, у відповідь на гіпоксію і ішемію, активності антиоксидантних ферментів і ферментів ПФШ: СОД, Г-6-ФДГ, каталази і фосфорилази.

5. Стійкість міокарда до гіпоксії та ішемії визначається переважно початковим станом системи ПОЛ і, насамперед, повязана з рівнями дієнових-трієнових конюгатів, основ Шиффа та власними характеристиками спонтанної та Н2О2-індукованої біохемілюмінесценції. Початково високе ПОЛ і низька АОА знижують стійкість міокарда до екстремальних впливів і можуть розглядатися як фактори ризику загибелі тварин. Профілактичне введення антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну стабілізує показники ПОЛ в міокарді і АОА та запобігає загибелі тварин. Про що свідчить зниження показників дієнових конюгатів на 25%, трієнових конюгатів на 30% в порівнянні з контрольною групою тварин в гомогенатах серцевого мязу, та зниження на 20% дієнових конюгатів, на 33% трієнових конюгатів в сироватці крові.

6. Компенсація нестачі кисневого забезпечення серцевого мяза здійснюється включенням механізмів за участю ЦАМФ, аденозину і ферментів окислювальних реакцій пентозо-фосфатного шляху. Активацію пентозо-фосфатного шляху слід розглядати як найважливіший компенсаторний механізм, який бере участь в адаптації міокарда до ішемічної гіпоксії.

7. Тіазоліламідетан, який є похідним бурштинової кислоти, проявляє властивості антигіпоксанта, здатний подовжувати період гліколітичної енергопродукції в кардіоміоцитах в умовах обмеженого надходження кисню у вогнище ішемії та виявляє багатокомпонентний механізм коригуючої дії при різних видах гіпоксії, що відкриває перспективи пошуку антигіпоксантів нового типу в ряду похідних дикарбонових кислот.

8. Проведені дослідження показали, що порушення енергозабезпечення міокардіоцитів є «пусковим» та одним з основних механізмів їх альтерації, як при ішемії, так і в період відновлення коронарного кровотоку в серцевому мязі. При цьому, порушення розвиваються на всіх основних етапах процесу енергозабезпечення міокарда: від ресинтезу АТФ, транспорту його енергії з мітохондрій до ефекторних структур кардіоміоцитів - до здатності останніх засвоювати і перероблювати енергію АТФ.

9. Антигіпоксанти-коректори енергетичного обміну здатні активізувати тканинне дихання, гліколіз, пригнічувати накопичення молочної та піровиноградної кислот, відновлювати електрофізіологічну функцію серця, «утилізацію» енергії АТФ ефекторним апаратом кардіоміоцитів і, тим самим, нормалізувати енергозабезпечення останніх. Дане патогенетичне обґрунтування визначає доцільність застосування антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну при гіпоксичних станах, що має перспективи використання їх в клінічній практиці.

1. Березнякова М.Е. Влияние тиазолиламидэтана дикарбоновой кислоты на содержание макроэргических фосфатов при острой региональной ишемии миокарда // Медицина сьогодні і завтра. - 2001. - №4 - С. 32-33.

2. Березнякова М.Є. Вплив тіамінсукцину на окисний метаболізм і функцію міокарда пацюків в умовах гіпоксії // Вісник фармації. - 2001. - №3 (27). - С. 141-142.

3. Попов С.Б., Березнякова Н.Л., Березнякова М.Є. Діуретична та антимікробна дія похідних 4-ацетилсукцинанілової кислоти // Фізіологічно-активні речовини. - 2001. - №1 (31). - С. 60-62. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, аналіз отриманих даних).

4. Вивчення можливої гонадотропної дії похідної етан - (етилен) - дикарбонової кислоти та її вплив на репродуктивну функцію / М.Є. Березнякова, Т.Ю. Глазкова, В.А. Рибак, Т.І. Тюпка // Одеський медичний журнал. - 2002. - №4 (72) - С. 29-30.

5. Антиексудативна і анальгетична активність похідних 4-ацетилсукцинанілової та 2-карбоксифумаранілової кислот / М.Е. Березнякова, Н.М. Кононенко, С.І. Крижна, Т.І. Тюпка // Одеський медичний журнал, 2002. - №5 - С. 14-16. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментів, статистичний аналіз, написання вступу і висновків).

6. Звязок «структура - діуретична активність» у ряді похідних етан - (етилен) - дикарбонових кислот / Н.М. Кононенко, М.Є. Березнякова, С.І. Крижна, Т.Ю. Глазкова // Одеський медичний журнал. - 2002. - №6 - С. 28-30. (Особистий внесок здобувача: аналіз результатів і написання роботи).

7. Березнякова М.Е. Фармакологическое действие тиаминсукцина на тканевое дыхание // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №1 - С. 39-40.

8. Поиск и фармакологическое изучение производных этан - (этилен) - дикарбоновых кислот, проявляющих диуретическое действие / А.И. Березнякова, Т.Ю. Глазкова, 9. М.Е. Березнякова, С.И. Крыжная, Е.П. Бездетко // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №2 - С. 51-53. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні статті).

10. Поиск антиаритмических средств среди производных дикарбоновых кислот /

11. А.И. Березнякова, Т.Л. Белякова, М.Е. Березнякова, Е.П. Бездетко // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №3 - С. 131-134. (Особистий внесок здобувача: відтворення експериментальної моделі, аналіз результатів та написання розділу і висновків).

12. Березнякова М.Е. Возможное эмбриотоксическое действие тиазолиламидэтана // Експериментальна і клінічна медицина. - 2002. - №4 - С. 38-42.

13. Березнякова М.Е. Действие тиазолиламидэтана дикарбоновой кислоты на основные показатели гемодинамики и деятельности сердца при геморрагическом шоке // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №1 - С. 53-56.

14. Влияние нового производного этан - (этилен) - дикарбоновой кислоты на выделительную функцию почек крыс после водной и солевой нагрузки / А.И. Березнякова, С.И. Крыжная, М.Е. Березнякова, Е.П. Бездетко // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №2 - С. 47-49. (Особистий внесок здобувача: аналіз результатів і написання роботи).

15. Березнякова М.Е. Антиоксидантная активность тиазолиламидэтана // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №3 - С. 39-41.

16. Березнякова М.Е. Действие тиазолиламидэтана на состояние периферической крови крыс на модели хронической гемической гипоксии // Медицина сьогодні і завтра. - 2002. - №4 - С. 38-40.

17. Действие новых производных дикарбоновых кислот на систему гемостаза /

18. Т.Ю. Глазкова, М.Е. Березнякова, Н.Д. Бунятян, Е.П. Бездетко, С.И. Крыжная, Н.Н. Кононенко // Фармация. - 2002. - №1 - С. 29-32. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних).

19. Березнякова М.Е., Кононенко Н.Н., Крыжная С.И. Острая токсичность и связь «структура-токсичность» в ряду производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты // Медицина сьогодні і завтра. - 2003. - №1 - С. 34-36. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментів та аналіз результатів).

20. Березнякова М.Є. Зміни АТФ-азної активності та вмісту аденінових нуклеотидів у серцевому мязі при експериментальному гострому інфаркті міокарда та їх корекція // Медицина сьогодні і завтра. - 2003. - №4. - С. 14-17.

21. Березнякова М.Є. Стан кардіогемодинаміки міокарду в умовах ішемії та реперфузії на фоні введення оксибутирату натрію // Одеський медичний журнал. - 2003. - №6. - С. 12-14

22. Березнякова М.Є. Вплив мексидолу і тіазоліламідетану на спонтанну та Н2О2-біохемілюмінесценцію // Проблеми екології та медицини - 2003. - Т.7, №3-4. - С. 6-8.

23. Березнякова М.Є. Стан кардіогемодинаміки щурів при гострому інфаркті міокарда під впливом сучасних антигіпоксантів // Проблеми екології та медицини - 2003. - №5-6. - С. 4-6.

24. Крижна С.І., Березнякова М.Є. Антигіпоксична активність тіазоліламідетану при різних видах гіпоксій // Вісник морської медицини - 2003. - №4 (22). - С. 90-92. (Особистий внесок здобувача: постановка і проведення експерименту).

25. Березнякова М.Є. Кислотно-лужний стан при гіпоксії під впливом антигіпоксантів-коректорів енергетичного обміну // Медицина сьогодні і завтра. - 2004. - №1 - С. 43-46.

26. Березнякова М.Є. Зміни енергетичного обміну серця при експериментальній оклюзії коронарної артерії у щурів та кардіопротекторна дія оксибутирату натрию та емоксипіну // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2004. - №8 (1). - С. 235-237.

27. Березнякова М.Є. Захисні ефекти мексидолу та тіазоліламідетану при гострій гіпоксії // Одеський медичний журнал. - 2004. - №1. - С. 5-6.

28. Изменение противовоспалительных свойств некоторых производных этан - (этилен) - дикарбоновых кислот на фоне кислородной недостаточности / В.И. Кабачный, 29. А.И. Березнякова, М.Е. Березнякова, И.Ю. Тищенко, Т.Ю. Глазкова // Сб. науч. тр. Лекарства-человеку: - Х.: НФАУ, 2001. - Т. XIV, №1-2. - С. 226-228. (Особистий внесок здобувача: статистична обробка і аналіз результатів).

30. Антигипоксическая активность новых производных 4-ацетилсукцинаниловой кислоты / М.Е. Березнякова, В.М. Кузнецова, Л.Т. Киричек, Т.И. Тюпка, В.А. Рыбак // Сб. науч. тр. Лекарства-человеку: - 2002. - Т. XVIII, №1. - С. 229-231. (Особистий внесок здобувача: участь і проведенні експерименті, статистичний аналіз).

31. Оптимізація методу визначення діуретичної активності у експериментальних тварин / М.Є. Березнякова, С.І. Крижна, К.П. Бездітко, Н.М. Кононенко // Інформаційний лист №131. Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи (Укрмедпатентінформ). - К., 2002. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, аналіз результатів).

32. Прогнозування антигіпоксичної та діуретичної активності на основі побудови молекули речовини / М.Є. Березнякова, С.І. Крижна, К.П. Бездітко, Н.М. Кононенко // Інформаційний лист №124. Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи (Укрмедпатентінформ). - К., 2002. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментів, статистичний аналіз).

33. Березнякова М.Е., Васильева В.В., Готовкина В.В. Нестероидные антифлогистики - экзогенные корректоры эритропоэза при гипоксии // Тез. докл. IV Рос. Нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 1997. - С. 153. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, участь у аналізі та узагальненні отриманих даних).

34. Влияние разных видов эвтаназии на биохимические показатели крови экспериментальных животных / В.М. Кузнецова, А.И. Березнякова, С.И. Крыжная, М.Е. Березнякова, Н.И. Филимонова, И.Ю. Тищенко // Тези доп. «І Нац. конгр. з біоетики». - К., 2001. - С. 116. (Особистий внесок здобувача: проведення експериментальних досліджень, написання статті).

35. Березнякова М.Є. Перспективи пошуку діуретичних засобів у низці гетероциклічних похідних дикарбонових кислот // Тези доп. ІІ Нац. зїзду фармакологів України «Фармакологія 2001 - крок у майбутнє». - Дніпропетровськ, 2001. - С. 20-21.

36. Антигипоксическое, антиоксидантное и антиишемическое действие новых производных этан - (этилен) - дикарбоновых кислот / М.Е. Березнякова, Т.Л. Белякова, А.И. Березнякова, Н.Н. Кононенко // Тез. докл. ІХ Рос. Нац. конгр. «Человек и лекарство» - М., 2002. - С. 580-581. (Особистий внесок здобувача: участь у проведенні експериментів, статистичний аналіз результатів).

37. Березнякова М.Е. Разработка схем комплексной терапии острого инфаркта миокарда и отека легких с включением антигипоксантов-корректоров энергетического обмена // Сб. тез. 2-го Съезда Науч. общ. фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии». - Ч. І. - М., 2003. - С. 67.

Размещено на .ru