Патогенетичне обґрунтування ефективності похідного янтарної кислоти – фенсукциналу в терапії цукрового діабету - Автореферат

Результати багатоцентрових клінічних досліджень підтвердили припущення, що гіперглікемія є основним фактором, який індукує розвиток діабетичних мікроангіопатій, а інтенсивний глікемічний контроль дозволяє загальмувати їх клінічну маніфестацію у хворих на ЦД 1 та 2 типу (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993; United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998). Її мета полягає в блокуванні основних патофізіологічних механізмів (активації поліолового шляху метаболізму глюкози і протеїнкінази С, зміни в редокс-стані піридинових нуклеотидів, підвищення синтезу діацилгліцеролу, утворення продуктів неферментативного глікозилювання, оксидативного стресу та гіпоксії), що призводять до розвитку діабетичних мікросудинних ускладнень (Feener E.P., King G.L., 1997; Singh R. et al., 2001). Вважається, що оксидативний стрес виступає патогенетичним механізмом, який поєднує інсулінорезистентність із дисфункцією панкреатичних бета-клітин та ендотелію, що створює передумови для застосування антиоксидантів з метою профілактики та лікування ЦД і його судинних ускладнень (Ceriello Зниження секреторної реакції бета-клітин у відповідь на підвищений рівень глюкози у хворих на ЦД 2 типу можуть спричиняти такі метаболічні дефекти, як порушення синтезу транспортера глюкози, мутація глюкокінази, підвищення активності глюкозо-6-фосфатази, зниження активності гліцерофосфатдегідрогенази та синтезу глікогену (Malaisse W.J., 1994). Останнім часом зявилися повідомлення про можливість компенсації порушень в окисленні глюкози, які призводять до енергетичного виснаження бета-клітин, за допомогою ефірів янтарної кислоти (Malaisse W.J., 2001; Горбенко Н.І., Полторак В.В., 2002).Дослідження антидіабетичних властивостей фенсукциналу проводили на хімічно-індукованих моделях інсулінової недостатності та інсулінорезистентності різного генезу: 1) високодозовий стрептозотоциновий діабет (абсолютна інсулінова недостатність прямого бета-цитотоксичного генезу) (Rakieten N. et al., 1969); Встановлено, що бета-фенілетиламід 2-оксисукцинанілової кислоти (фенсукцинал) знижує рівень інтегральної глікемії під час тесту толерантності до глюкози більш ніж на 30 % порівняно з групою, що отримувала плацебо (Р<0,05). Дослідження антиоксидантних властивостей фенсукциналу також проводилися за умов ферментативного (індукованого НАДФН) та неферментативного (індукованого аскорбатом) ПОЛ, яке оцінювалося за накопиченням МДА в печінці контрольних мишей та тварин з низькодозовим стрептозотоциновим діабетом (модель абсолютної інсулінової недостатності). У результаті досліджень антидіабетогенного ефекту фенсукциналу на моделі низькодозового стрептозотоцинового діабету з аутоімунним генезом абсолютної інсулінової недостатності було показано, що профілактичне введення препарату сприяє зниженню базальної гіперглікемії, гіпоінсулінемії (P<0,05) та підвищенню коефіцієнта функції панкреатичних бета-клітин у пять разів порівняно з діабетичним контролем (Р<0,001). Гістологічний аналіз морфоструктури підшлункової залози експериментальних тварин підтвердив, що у тварин, які отримували фенсукцинал до та після інєкції дитизону, морфоструктура екзо-та ендокринної частини підшлункової залози була змінена меншою мірою порівняно з діабетичним контролем, тоді як при введенні нікотинаміду не спостерігали позитивних змін гістоструктури залози на тлі індукції діабету.Експериментально обґрунтовано концепцію перспективності мультифакторної антидіабетичної терапії, згідно з якою створена теоретична та методична основа для розробки нових антидіабетичних засобів, які не тільки впливають на головні патогенетичні ланки цукрового діабету, але й суттєво знижують основні чинники ризику серцево-судинної патології. За даними первинного фармакологічного скринінгу, серед похідних янтарної кислоти встановлено, що бета-фенілетиламіду 2-оксисукцинанілової кислоти (фенсукциналу) притаманна найбільш виразна антигіперглікемічна та антиоксидантна активність. Фенсукцинал у дозі 25 мг/кг маси тіла стимулює регенерацію панкреатичних бета-клітин та запобігає розвитку їх функціональної неповноцінності після субтотальної деструкції стрептозотоцином у неонатальному віці. Профілактичне введення фенсукциналу гальмує морфологічні та метаболічні прояви абсолютної інсулінової недостатності аутоімунного та прямого бета-цитотоксичного генезу, що проявляється у зменшенні порушень гістоструктури підшлункової залози, поліпшенні глюкозного гомеостазу та оксидативного статусу експериментальних тварин.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Експериментально обґрунтовано концепцію перспективності мультифакторної антидіабетичної терапії, згідно з якою створена теоретична та методична основа для розробки нових антидіабетичних засобів, які не тільки впливають на головні патогенетичні ланки цукрового діабету, але й суттєво знижують основні чинники ризику серцево-судинної патології.

Визначено широкий спектр фармакологічних властивостей (гіпоглікемічних, гіполіпідемічних, антиоксидантних, імуномодулюючих та ангіопротекторних), прогнозований для амідів та імідів янтарної кислоти, що свідчить про доцільність пошуку серед них антидіабетичних сполук.

За даними первинного фармакологічного скринінгу, серед похідних янтарної кислоти встановлено, що бета-фенілетиламіду 2-оксисукцинанілової кислоти (фенсукциналу) притаманна найбільш виразна антигіперглікемічна та антиоксидантна активність.

Фенсукцинал у дозі 25 мг/кг маси тіла стимулює регенерацію панкреатичних бета-клітин та запобігає розвитку їх функціональної неповноцінності після субтотальної деструкції стрептозотоцином у неонатальному віці.

Профілактичне введення фенсукциналу гальмує морфологічні та метаболічні прояви абсолютної інсулінової недостатності аутоімунного та прямого бета-цитотоксичного генезу, що проявляється у зменшенні порушень гістоструктури підшлункової залози, поліпшенні глюкозного гомеостазу та оксидативного статусу експериментальних тварин.

Використання фенсукциналу відвертає розвиток первинної (не індукованої гіперглікемією) інсулінорезистентності, відтвореної введенням дексаметазону. Превентивний ефект фенсукциналу реалізується за рахунок поліпшення ліпідного обміну та зниження інтенсивності ліпідної пероксидації.

Уведення фенсукциналу запобігає розвитку вторинної інсулінорезистентності в щурів зі стрептозотоциновим діабетом, що є результатом наявності у сполуки не тільки виразних антиоксидантних властивостей, а й позитивного впливу на секреторну функцію панкреатичних бета-клітин.

Фенсукцинал гальмує метаболічні прояви синдрому інсулінорезистентності, індукованого хронічним уведенням фруктози, за рахунок поліпшення толерантності до вуглеводів та підвищення чутливості до інсуліну, зниження рівня жирних кислот і тригліцеридів у сироватці крові, пригнічення вільно-радикального окислення ліпідів та глюконеогенезу в печінці експериментальних тварин.

Фенсукцинал ослаблює розвиток діабетичної нефропатії та ретинопатії у тварин із абсолютною та відносною інсуліновою недостатністю внаслідок поліпшення глюкозного гомеостазу, гемореологічних показників, нормалізації ліпідного обміну та оксидативного статусу.

Фенсукцинал проявляє антиатерогенний ефект у кролів із дитизоновим діабетом, знижуючи концентрацію НЕЖК, тригліцеридів, ЛПНГ-ХС та підвищуючи рівень ЛПВГ-ХС і активність звязаного з ЛПВГ антиоксидантного ферменту - параоксонази.

Молекулярні механізми комплексної антидіабетичної дії фенсукциналу, можливо, повязані з поліпшенням біоенергетичних процесів і пригніченням оксидативного стресу в мітохондріях та зниженням неферментативного глікозилювання в діабетичних тварин.

Виявлені фармакологічні властивості фенсукциналу зумовлюють доцільність його клінічної апробації як препарату для гальмування клінічної маніфестації цукрового діабету 1 типу, корекції інсулінорезистентних станів, у тому числі метаболічного синдрому, запобігання або ослаблення діабетичних мікро- та макроангіопатій.

Изменения оболочек глаза при экспериментальном диабете и их фармакологическая коррекция / Л.Т. Кашинцева, Э.В. Мальцев, Н.Е.Думброва, В.В. Полторак, А.И. Гладких, Н.И. Горбенко, Н.И. Нестерук, С.И. Ильина // Офтальмол. журн. - 1997. - № 5. - С. 366-371.

Ренопротекторний ефект фенсукциналу у кролів з абсолютною інсуліновою недостатністю / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Ендокринологія. - 1999. - Т. 4, № 2. - С. 128-134.

Превентивний вплив фенсукциналу на розвиток нефропатії у щурів з інсуліннезалежним цукровим діабетом / Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Буковинський мед. вісн. - 1999. - Т. 3, № 4. - С. 150

Протективний ефект фенсукциналу щодо розвитку дитизонового діабету у кролів / Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Вісн. фармації. - 2000. - Т. 21, № 1. - С. 44-46.

Синтез та гіпоглікемічна активність похідних 3-аміно-1,2,4-триазоліл та 1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-2-іл-сукцинамінових кислот / В.В. Ліпсон, Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, М.Г. Широбокова, О.В. Іванова, Т.М. Карножицька, С.М. Десенко, В.Д. Орлов, М.В. Корольова // Фізіологічно активні речовини. - 2000. - Т. 30, № 2. - С. 4-9.

Вплив метформіну на розвиток інсулінорезистентності, індукованої дексаметазоном у щурів / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.В. Іванова, М.Ю. Горшунська // Ендокринологія. - 2000. - Т. 5, № 2. - С. 249-251.

Влияние витамина Е на развитие нефропатии у кроликов с дитизоновым диабетом / В.В. Полторак, Н.И. Горбенко, А.И Гладких, О.В. Иванова // Пробл. эндокринол. - 2000. - Т. 46, № 6. - С. 41-44.

Превентивний ефект фенсукциналу щодо розвитку абсолютної інсулінової недостатності аутоімунного генезу / Н.І. Горбенко, В.В. Полторак, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Ліки. - 2000. - № 3-4. - С. 106-110.

Влияние фенсукцинала на развитие экспериментальной инсулинрезистентности / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2000. - Т. 130, № 7. - С. 42-44.

Вплив нікотинаміду на глюкозний гомеостаз та оксидативний статус кролів з дитизоновим діабетом / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.І. Гладких, О.В. Іванова // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, № 2. - С. 167-171.

Влияние фенсукцинала на функциональное состояние панкреатических ?-клеток у крыс с неонатально-индуцированным стрептозотоциновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2001. - Т. 132, № 7. - С. 55-58.

Влияние фенсукцинала на развитие вторичной инсулинорезистентности у крыс со стрептозотоциновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Експерим. і клініч. мед. - 2001. - № 3. - С. 8-10.

Горбенко Н.І. Антиоксидантна активність похідного янтарної кислоти - фенсукциналу in vitro та in vivo // Фізіологічно активні речовини. - 2002. - Т. 34, № 2. - С. 83-86.

Горбенко Н.І., Полторак В.В. Молекулярні механізми порушення інсулінової секреції у хворих на цукровий діабет 2 типу та можливість їх корекції за допомогою похідних бурштинової кислоти (огляд літератури та результати власних досліджень) // Ендокринологія. - 2002. - Т. 7, № 2. - С. 233-241.

Влияние сочетанного применения витаминов Е и С на липидный профиль и активность параоксоназы в сыворотке крови кроликов с дитизоновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. - 2002. - № 4. - С. 41-44.

Влияние фенсукцинала на липидный обмен, перекисное окисление липидов и активность антиоксидантной системы кроликов с дитизоновым диабетом / Н.И. Горбенко, В.В. Полторак, А.И. Гладких, О.В. Иванова // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2003. - Т. 66, № 4. - С. 39-42.

Горбенко Н.І. Вплив фенсукциналу на функціональний стан мітохондрій печінки щурів із стрептозотоциновим діабетом // Експерим. та клініч. фізіол. і біохімія. - 2003. - № 3. - С. 92-96.

Горбенко Н.І. Вплив фенсукциналу на розвиток метаболічного синдрому, індукованого хронічним введенням фруктози, у щурів // Ендокринологія. - 2003. - Т. 8, № 2. - С. 180-186.

Горбенко Н.И. Влияние фенсукцинала на показатели оксидативного стресса в митохондриях печени диабетических крыс // Пробл. ендокрин. патології. - 2004. - № 2. - С. 91-95.

Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И. Современные средства для лечения сахарного диабета типа ІІ: достижения и перспективы поиска (обзор) // Хим.-фарм. журн. - 1997. - № 11. - С. 5-9.

Полторак В.В., Горбенко Н.І. Сучасна концепція пероральної фармакотерапії цукрового діабету та його судинних ускладнень // Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 2. - С. 31-35.

Горбенко Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) // Эксперим. и клинич. фармакол. - 1999. - Т. 62, № 5. - С. 71-78.

Горбенко Н.І. Роль «карбонільного стресу» в патогенезі діабетичних ангіопатій та засоби його корекції (огляд літератури) // Експерим. та клініч. фізіол. і біохімія. - 1999. - № 3. - С. 84-88.

Полторак В.В., Горбенко Н.І. Клініко-фармакологічні аспекти збереження залишкової функції бета-клітин на ранній фазі цукрового діабету І типу // Клініч. фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 16-19.

Горбенко Н.И. Молекулярные механизмы развития диабетических микроангиопатий и их фармакологическая коррекция // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. - 2000. - № 1. - С. 17-23.

Полторак В.В., Горбенко Н.И., Сакало Е.А. Профилактика сахарного диабета І типа: патофизиологическое обоснование, стратегия и клиническая реализация // Укр. мед. часопис. - 2001. - Т. 22, № 2. - С. 83-91.

Полторак В.В., Горбенко Н.І. Експериментальне вивчення нових гіпоглікемічних засобів // Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. членкор. АМН України О.В.Стефанова. - К., 2001. - С. 396-408.

Пат. 38418 А Україна, МПК7 А61К31/165. Засіб для стимуляції регенеративних процесів в інсулінпродукуючому апараті підшлункової залози / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, О.І. Гладкіх, О.В. Іванова (UA); Інститут проблем ендокринної патології (UA). - № 2000063870; Заяв. 30.06.00; Опубл. 15.05.01, Бюл. № 4. - 3 с.

Пат. 37895 А Україна, МПК7 А613/10, А61К31/165. Засіб для профілактики і лікування діабетичних мікроангіопатій / В.В. Полторак, Н.І. Горбенко, Л.П. Пивоваревич, В.В. Ліпсон, Т.В. Васильєва, Т.С. Божко, О.І. Гладкіх, Ю.І. Караченцев, К.Х. Кулеш, В.І. Чепелюк, Ф.К. Максумджанов, В.О. Заболотний, С.Ф. Прокопович, О.В. Холодний (UA); Інститут проблем ендокринної патології (UA). - № 200042456; Заяв. 28.04.00; Опубл. 15.05.01, Бюл. № 4. - 5 с.

Размещено на .ru