Патогенетична роль і корекція дисбалансу цитокінового гомеостазу при кишкових інфекціях у дітей - Автореферат

Так за рівнем захворюваності серед дітей молодших вікових груп гострі кишкові інфекції займають друге місце, поступаючись тільки гострим респіраторним вірусним інфекціям, а за рівнем смертності з інфекційних причин займають лідируючу позицію (Albano F., 2007). У рамках сучасного вчення про діарейні захворювання наукова концепція синдрому інфекційного кишкового токсикозу у дітей постулює провідну патогенетичну роль гострої неспецифічної запальної реакції на інфекційний агент, в основі якої лежить генералізоване ураження термінального судинного русла з порушенням водно-електролітного, енергетичного балансів і кислотно-основного стану, а також неврологічні розлади (Бобровицька А.І., 2001). До перспективних напрямків вирішення проблеми інфекційного токсикозу останніми роками відносять розвиток "цитокінової" патогенетичної концепції, яка розглядає прогресію дисфункції ряду органів і систем, а також клінічних проявів синдрому в тісному звязку з токсичними біологічними ефектами прозапальних цитокінів, які синтезуються у тканинах різних органів і циркулють у системному кровотоці (Воротинцева П.В., 2001). Так, доведено пряму залежність між зростанням рівня прозапальних цитокінів у системному кровотоці і такими клініко-лабораторними критеріями інфекційного кишкового токсикозу, як висота та тривалість лихоманки, вираженість діареї, гематологічні зрушення (кількісні та функціональні зміни лейкоцитів і еритроцитів) (Zherebtsova N.U., 2007). Мета дослідження - оцінити цитокіновий баланс (гомеостаз) у хворих на гостру кишкову інфекцію, обґрунтувати доцільність використання й клінічну ефективність застосування ліпіну для корекції системної запальної реакції в комплексному лікуванні дітей, хворих на тяжкі форми гострих кишкових захворювань.Залежно від вираженості клінічних проявів і тяжкості ГКІ хворі були розподілені на 3 групи: першу групу (14) становили хворі на легку форму, другу (40) - середньотяжку форму, третю (49) - тяжку форму. У хворих 2-ої групи рівень IL - 4 був вищим на 26,8 %, 3-ої групи - на 16,8 %, порівняно з контрольною групою і прогресивно знижувався на 21,5 % при тяжкої формі ГКІ (р1 <0,001) . Так, якщо у хворих 1-ої групи досліджуваний показник підвищувався в 18,1, то у хворих 2-ої групи вже в 32,4 раза (р <0,001), а у хворих 3-ої групи - в 47,5 раза (р <0,001). Встановлено також, що вміст CD4 -Т-лімфоцитів у хворих 1-ої і 2-ої групи не виходив за межі діапазону їх фізіологічних коливань, тоді як у хворих 3-ої групи він був нижчим на 14,4 % (р <0,001) за фізіологічний діапазон коливань цього показника. Істотної динаміки вмісту CD8 Т-лімфоцитів у хворих на ГКІ 1, 2 і 3-ої груп також не виявлено, проте, у хворих на тяжку форму (3-а група) досліджуваний показник усе ж був достовірно нижчим, ніж у хворих 2-ої групи на 18,3 % (р <0,001).Результати дослідження розкривають особливості формування системної запальної реакції, дисбалансу регіонарного (на рівні епітелію кишечника) цитокінового гомеостазу та порушення ліпідного складу мембран лімфоцитів у хворих на ГКІ з прогресуванням тяжкості захворювання. Розроблено та впроваджено в клінічну практику метод застосування фосфатидилхолінових ліпосом (ліпіну) як модулятора системної запальної реакції і цитокінового потенціалу у хворих на тяжку форму ГКІ. У дітей, хворих на ГКІ, наростання тяжкості захворювання супроводжується поглибленням дисбалансу цитокінового гомеостазу, що проявляється зростанням рівня прозапальних цитокінів (TNF-?, IL - 1? і TGF-?1), зниженням вмісту цитокінів з антизапальною активністю (IL - 4, IL - 10), сприяючи формуванню Th1-асоційованої форми імунного дисбалансу і наростанню системного запального процесу. Особливістю патогенезу ГКІ у хворих на середньотяжку та тяжку форми є розвиток особливої форми регенераторно-пластичної недостатності, що характеризується достовірно вищим лейкоцито-індукованим синтезом клітинами кишкового епітелію прозапальних цитокінів, що у поєднанні з глибокою депресією синтезу антизапальних цитокінів формує умови для посилення регіонарної запальної реакції.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Результати дослідження розкривають особливості формування системної запальної реакції, дисбалансу регіонарного (на рівні епітелію кишечника) цитокінового гомеостазу та порушення ліпідного складу мембран лімфоцитів у хворих на ГКІ з прогресуванням тяжкості захворювання. Розроблено та впроваджено в клінічну практику метод застосування фосфатидилхолінових ліпосом (ліпіну) як модулятора системної запальної реакції і цитокінового потенціалу у хворих на тяжку форму ГКІ.

2. У дітей, хворих на ГКІ, наростання тяжкості захворювання супроводжується поглибленням дисбалансу цитокінового гомеостазу, що проявляється зростанням рівня прозапальних цитокінів (TNF -?, IL - 1? і TGF -?1), зниженням вмісту цитокінів з антизапальною активністю (IL - 4, IL - 10), сприяючи формуванню Th1 -асоційованої форми імунного дисбалансу і наростанню системного запального процесу.

3. Особливістю патогенезу ГКІ у хворих на середньотяжку та тяжку форми є розвиток особливої форми регенераторно-пластичної недостатності, що характеризується достовірно вищим лейкоцито-індукованим синтезом клітинами кишкового епітелію прозапальних цитокінів, що у поєднанні з глибокою депресією синтезу антизапальних цитокінів формує умови для посилення регіонарної запальної реакції.

4. З наростанням тяжкості ГКІ збільшується активуючий вплив лейкоцитів на синтез клітинами кишкового епітелію прозапальних цитокінів. У хворих на легку та середньотяжку форми ГКІ виявлено LPS -залежну індукцію активуючого впливу лейкоцитів на синтез клітинами кишкового епітелію TNF -?, IL - 1? і TGF -?1, тоді як у хворих з тяжким перебігом зростає LPS -залежна лейкоцито-опосередкована активація синтезу цитокінів.

5. В експерименті доведено, що ліпін здійснює модулюючий вплив на LPS -стимульований синтез TNF -?, IL - 1? і TGF -?1 клітинами кишкового епітелію хворих на середньотяжку та тяжку форми ГКІ. Це розцінюється як наукове обґрунтування доцільності використання фосфатидилхолінових ліпосом (ліпіну) для корекції функціональної активності клітин епітелію слизової оболонки кишечника, передусім, у хворих з тяжкою формою ГКІ.

6. Наростання тяжкості ГКІ супроводжується прогресуючою дезорганізацією ліпідної та фосфоліпідної компоненти мембран лімфоцитів, яка проявляється збільшенням вмісту холестерину, зниженням нейтральної категорії фосфоліпідів (фосфатидилхоліну, сфінгомієліну, фосфатидилетаноламіну), що спричиняє порушення функціональної активності мембранних ферментних систем і, як наслідок, функціональної активності клітин у цілому.

7. Встановлено, що використання лікарської форми фосфатидилхолінових ліпосом (ліпіну) інфузійно у хворих на тяжку форму ГКІ, що супроводжується кишковим токсикозом, достовірно впливає як на системний цитокіновий потенціал, який проявляється зниженням рівнів прозапальних цитокінів у сироватці крові, так і на клінічний ефект, значною мірою сприяючи зменшенню симптомів інфекційного токсикозу в порівнянні з місцевими проявами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою корекції системної запальної реакції, що розвивається у дітей, хворих на тяжку форму ГКІ, і підвищення ефективності базисної терапії патогенетично обґрунтовано включення до комплексної терапії лікарської форми фосфотидилхолінових ліпосом - ліпіну.

2. Показанням до застосування ліпіну при ГКІ у дітей є тяжкі форми й ускладнений перебіг хвороби, яка супроводжується кишковим токсикозом або нейротоксикозом, порушенням серцево-судинної діяльності, метаболічними розладами.

3. Тривалість призначення ліпіну, залежно від вираженості тяжкості ГКІ, становить у середньому 4 дні, препарат вводиться внутрішньовенно повільно 2 рази в день у разовій дозі 15 міліграм/кг маси тіла.

1. Нгема Е.Н. Формирование TH1- ассоциированного типа цитокинового дисбаланса при развитии эксикоза при тяжелом течении кишечного токсикоза у детей / Нгема Е.Н. // Таврический медикобиологический вестник.- 2008.- №11.- С. 79-81.

2. Нгема Е.Н. Вплив фосфатидилхолінових ліпосом на LPS-індукований синтез фактора некрозу пухлини - ? мононуклеарними лейкоцитами при кишковому токсікозі у дітей / Нгема Е.Н. // Інфекційні хвороби.- 2009.- №3.- С. 45-47.

3. Нгема Е.Н. Динамика плазмин-индуцированного синтеза фактора некроза опухоли-альфа мононуклеарными лейкоцитами под влиянием фосфотидилхолиновых липосом при развитии эксикоза при тяжелом течении кишечного токсикоза у детей / Нгема Е.Н. // Таврический медикобиологический вестник.- 2009.- №12.- С. 145-148.

4. Нгема Е.Н. Зміна ліпідної структури мембран лімфоцитів як прояв синдрому гіпоксії при кишковому токсикозі з ексикозом у дітей / Нгема Е.Н., Плештіс С.А. // Інфекційні хвороби.- 2010.- №3.- С. 40-43. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне та функціональне обстеження, статобработка отриманих даних. Сумісно проаналізовано отримані результати).

5. Нгема Е.Н. Клиническая эффективность использования Липина для коррекции цитокинового дисбаланса у детей, больных острыми кишечными инфекциями / Нгема Е.Н. // Актуальные инфекционные заболевания: клиника, диагностика, лечение, профилактика: материалы сборника научных работ Главного военно-медицинского клинического центра «ГВГК» МО Украины. - Киев, 2010. - С.16.

6. Нгема Е.Н. Изучение уровня TNF-? в культуральной среде культуры клеток мононуклеарных лейкоцитов у детей, страдающих острыми кишечными инфекциями / Нгема Е.Н. // Актуальні проблеми сучасної медицини: материалы Всеукраинской научно- практической конференции. - Полтава, 2009. - Т.9, вып. 4(28). - С.295-296.

7. Нгема Е.Н. Цитокиновый дисбаланс развития эксикоза при тяжелом течении кишечного токсикоза у детей / Нгема Е.Н. // Теоретические и практические аспекты медицины: материалы 81-й международной научно- практической конференции. - Симферополь, 2009. - С.56.

8. Показники цитокінового дисбалансу при кишкових інфекціях у дітей / Нгема Е.Н., Крюгер О.О., Вяльцева Ю.В., Павленко К.Ю. // Інфекційні хвороби у клінічній та епідеміологічній практиці: матеріали науково- практичної конференції і пленуму Ассоціації інфекціоністів України. - Львів, 2009. - С.131-132. (Здобувачем особисто проведений добір тематичних хворих, їх клінічне обстеження. Сумісно проаналізовано отримані результати).