Патогенетическое обоснование оптимизации диагностики, схем комбинированного лечения колоректального рака. Анализ заболеваемости, факторы возникновения рака у жителей Пермского региона. Уровень резистентности к химио- и иммунотерапевтическим препаратам.
Аннотация к работе
Ежегодно в мире регистрируют примерно 600000 новых случаев колоректального рака (КРР) [Cancer Research, 2005], около 300000 человек умирают от этого заболевания [Cai G. et al., 2006]. Результаты международных (ICG-HNPCC) и национальных (Швеция, Финляндия, Италия, Франция) программ скрининга заболеваемости 1958-2005 гг. показали, что причиной инициации процесса канцерогенеза является взаимодействие генетически детерминированной индивидуальной реактивности организма с этиологическими факторами, к которым относятся особенности питания, малоподвижный образ жизни, сопутствующая соматическая патология (сахарный диабет, ожирение), вредные привычки (табакокурение), воспалительные заболевания кишечника, дивертикулярная болезнь толстой кишки. Обосновать включение в схему лекарственной терапии колоректального рака оценку резистентности к лекарственным препаратам опухолевых клеток с учетом их фенотипической и генотипической вариабельности. Оптимизация схем диагностики и комбинированного лечения колоректального рака позволяет индивидуализировать лечение с учетом патогенетических механизмов развития этой патологии, что будет способствовать изменению структуры первичной заболеваемости КРР, повысит эффективность лечения, снизит уровни нетрудоспособности, инвалидизации и смертности. Фоновые заболевания кишечника (полипы, дивертикулярная болезнь, воспалительные заболевания кишечника), пищевые предпочтения, длительное воздействие комплекса химических соединений производственной среды определяют уровень заболеваемости колоректальным раком в Пермском регионе.При наших исследованиях установлено, что предпочтение жирной пище среди больных 1-й группы отдавали 64 человека (94.1%), а среди больных 2 - группы предпочтение отдано пище богатой растительной клетчаткой - 40 человек (100%). Время поступление в стационар от появления первых жалоб у большинства больных с КРР составляло 6 - 7 месяцев: через 2 месяца у 10 пациентов (14.7%), 4 месяца - 20 (29.4%), 6 месяцев - 30 (44.1%), 7 месяцев - 8 (11.8%). колоректальный рак комбинированное лечение Биохимическое исследование крови выявило повышенный уровень желчных кислот в 2.9 раза чаще в сыворотке крови больных 1-й группы, чем у больных 2-й группы (соответственно 44.1% и 15%). Выявлены у 50% больных 1-й группы резко положительная и у 10% больных 2-й группы слабоположительная реакции. Исследование на протяжении 5 лет динамики содержания онкомаркеров РЭА, СА 19-9 и АФП в сыворотке крови 64 больных КРР свидетельствует о снижении их уровня до нормы через 24 месяца после окончания лечения 40 (62.5%) больных в стационаре, что свидетельствует об отсутствии метастазов и рецидивов заболевания.Полипы - 57.1%, дивертикулярная болезнь толстой кишки - 19.6%, комбинированный геморрой - 17%, язвенный колит - 2.6%, энтероколит, синдром раздраженной кишки, полипоз по - 1.9% во взаимодействии с выявленным при помощи анкетирования предпочтением пищи богатой нерафинированными жирами являются факторами, которые обуславливали развитие колоректального рака у 26.5% респодентов с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям желудочно-кишечного тракта или органов малого таза, а также у 36.8% респондентов со стажем работы более тридцати лет в нефтеперерабатывающей, металлургической и химической промышленности. Выявленные при помощи ПЦР-RT анализа мутантный ген HMSH2 в клетках 2 больных с низко - и 2 больных с умереннодифференцированной, а также мутантный ген HMSH6 в клетках 3 больных с умереннодифференцированной аденокарциномами, определяют генетическую предрасположенность к развитию колоректального рака. Индивидуальная реактивность по результатам исследований первичных культур опухолевых клеток, которая характеризуется высокой геномной (15.7±0.9% анеуплоидных клеток) и хромосомной (11.2±0.04 клеток с хромосомными аберрациями) нестабильностями, является основанием для подбора эффективных схем воздействия противоопухолевыми препаратами на резистентные к 5-фторурацилу в комбинации с лейковорином клетки, мутантные по генам HMSH2 и HMSH6.
Вывод
Клинико-эпидемиологическая характеристика больных, основные факторы риска развития колоректального рака в пермском регионе.
Заболеваемость колоректальным раком. Уровень заболеваемости КРР на 100000 населения Пермского региона за 8 лет (1999-2006 гг.) составил 18.2±0.2, что статистически значимо выше, чем в среднем по России ? 15.5±0.5, р<0.05. Заболеваемость раком ободочной кишки на 100000 населения составила 18.4±0.3, прямой кишки ? 18.1±0.3. Среди населения сельских районов по сравнению с жителями городов установлены следующие закономерности: заболеваемость раком ободочной кишки ниже, (13.2±0.3% и 21.1±0.5%, р<0.05), а раком прямой кишки выше (24.6±0.6% и 17.8±1.0%, р<0.05); выше количество случаев диагностики поздних стадий (III и IV стадий) рака ободочной и прямой кишки (соответственно 53.3±5.3%, 87.3±1.4% и 33.7±0.2% и 61.4±0.8% р<0.05).
Анализ анкетных и анамнестических данных. На этапе клинических исследований проведено анкетирование 108 пациентов: с КРР - 68 (1-я - группа), 40 - с доброкачественными образованиями толстой кишки (2-я группа). Выявлено, что развитие злокачественных заболеваний статистически значимо не зависело от географического места проживания в Пермском регионе: на юге - 17 (25%), на севере - 15 (22%), на западе - 8 (12%), на востоке - 8 (12%), в г. Перми - 20 (29%).
Среди факторов риска развития злокачественных заболеваний имеет значение продолжительность трудовой деятельности на производстве с вредными условиями труда. Количество больных со стажем более тридцати лет в отраслях промышленности с неблагоприятными условиями производства больше среди больных с КРР (25 - 36.8%), чем с доброкачественными образованиями (4 - 10%). Распределение больных по отраслям представлено на рисунке 1.
Рис.1. Количество больных колоректальным раком, имеющих стаж работы более тридцати лет в различных отраслях производства.
Высокую заболеваемость КРР в экономически развитых странах связывают с большим потреблением жиров и с меньшим потреблением клетчатки (Секачева М.И., 2006), поскольку пища, богатая жиром, в 2 раза увеличивает секрецию желчных кислот и в 11 раз повышает их содержание в толстой кишке. При наших исследованиях установлено, что предпочтение жирной пище среди больных 1-й группы отдавали 64 человека (94.1%), а среди больных 2 - группы предпочтение отдано пище богатой растительной клетчаткой - 40 человек (100%).
Предшествующие фоновые заболевания имели 35 человек (51.5%) только 1-й группы (рис.2), причем чаще полипы - 20 (57.1%).
Рис.2. Фоновые заболевания толстой кишки больных колоректальным раком.
Отягощенную наследственность (злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта или органов малого таза) отметили 18 человек (26.5%) только из 1-й группы.
Результаты обследования больных. Жалобы предъявляли только больные КРР. Наиболее частыми были отсутствие аппетита (58.8%), снижение массы тела (47.1%), запор (41.3%), кровянистые выделения (41.1%), реже - боли в животе (35.3%), ложные позывы, тенезмы (29.4%), слизистые выделения (23.5%), запоры, сменяющиеся поносами (20.6%). Время поступление в стационар от появления первых жалоб у большинства больных с КРР составляло 6 - 7 месяцев: через 2 месяца у 10 пациентов (14.7%), 4 месяца - 20 (29.4%), 6 месяцев - 30 (44.1%), 7 месяцев - 8 (11.8%). колоректальный рак комбинированное лечение
Анализ симптомов у больных КРР позволил определить предполагаемый отдел или сегмент поражения толстого кишечника, выбрать лабораторно-инструментальный алгоритм дальнейшего исследования.
Результаты лабораторных исследований. Общеклиническое исследование крови показало, что больные 1-ой группы имели токсико-анемический (41.1%) синдром, повышенное СОЭ (63.2%), гипохромную и гипорегенераторную анемии (41.1%), лейкоцитоз, изменение лейкоцитарной формулы со сдвигом влево (41.1%), лимфопению (38.2%), эхиноцитоз, анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов (соответственно 35.3%, 29.4%, 29.4%). Патологические сдвиги показателей эритроцитарного ростка костного мозга вызваны влиянием продуктов метаболизма клеток опухоли на регулирующие системы организма. Повышение СОЭ выявлено у 2 пациентов (5%) 2-ой группы.
Биохимическое исследование крови выявило повышенный уровень желчных кислот в 2.9 раза чаще в сыворотке крови больных 1-й группы, чем у больных 2-й группы (соответственно 44.1% и 15%). Гипопротеинемия наблюдалась у 58.8% больных КРР.
Исследование системы гемостаза показало развитие гиперкоагуляционного синдрома с продуктами деградации фибриногена на фоне отсутствия тромбозов у 35.3% больных.
Исследование кала на скрытую кровь. Выявлены у 50% больных 1-й группы резко положительная и у 10% больных 2-й группы слабоположительная реакции. По нашим исследованиям ценность этого скринингового метода составляет 31.5%, что соответствует литературным данным [Назаренко Г.И. и др., 2000].
Онкомаркеры СА 19-9 (12.7±0.09 МЕ/мл) и РЭА (5.2±0.4 нг/мл) в сыворотке крови 64 (94.1%) больных 1-й группы до операции превышали нормальное содержание (РЭА - 0-2.5 нг/мл, АФП - 0-13.0 нг/мл, СА 19-9 - 0-30.0 МЕ/мл). Повышение содержания ?-фетопротеина до 24.8 нг/мл обнаружено в сыворотке крови 5-и (7.4%) больных, что свидетельствует о низкой информативности этого онкомаркера в диагностике первичной опухоли толстого кишечника. Содержание онкомаркеров в пределах физиологической нормы выявлено во 2-й группе больных.
Инструментальные исследования. Методы по уровню информативности результатов исследования располагаются в следующей последовательности: колоноскопия - в 58.3%, ирригоскопия - в 51.9%, сигмоскопия - 35.3% и ректороманоскопия - в 35.3%.
Лечение. После установления клинического диагноза пациентам с новообразованиями толстого кишечника выполнялись хирургические вмешательства: при КРР - различные варианты резекций толстой кишки с формированием плоской забрюшинной колостомы, при полипах - эндоскопическая эксцизия. Больным с аденокарциномой проводилось химиотерапевтическое лечение из пяти курсов в режиме Мейо (5-фторурацил - 425 мг/м2 и лейковорин - 20 мг/м2 в течение 5-и дней, каждые 4-5 недель). Пациентам с плоскоклеточным раком проводилось химиолучевое лечение: сочетание химиотерапии и дистанционной мегавольтной ?-терапии прямой кишки и клетчатки малого таза (разовая очаговая доза 2-2.5 Гр, суммарная 40-50 Гр).
Оценка отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком.
Исследование на протяжении 5 лет динамики содержания онкомаркеров РЭА, СА 19-9 и АФП в сыворотке крови 64 больных КРР свидетельствует о снижении их уровня до нормы через 24 месяца после окончания лечения 40 (62.5%) больных в стационаре, что свидетельствует об отсутствии метастазов и рецидивов заболевания. Сохранение высокой концентрации онкомаркеров в течение периода наблюдения (РЭА - 12.2±0.7, СА19-9 - 49.0±2.4, АФП - 4.6±0.6) выявлено у 28 (43.8%) больных, что подтверждало наличие генерализации онкологического процесса. Возрастание содержания онкомаркеров, изменение их соотношения в течение 6-12 месяцев после лечения 11 (17.2%) больных относили к прогностически неблагоприятным признакам. Рецидивы заболевания возникали в срок от 2-х до 5-и лет, чаще на 4-м году наблюдения. В группе больных, получавших комбинированное лечение, они возникали реже, чем в группе больных, получавших только хирургическое лечение (соответственно 71.4% и 53.6%, р<0.05). Метастазы возникали в срок от 6-ти месяцев до 4-х лет (чаще на 3-м году наблюдения) реже у больных 1б подгруппы, чем у больных 1а подгруппы (соответственно 11.8% и 23.3%, р<0.05). Фактическая пятилетняя выживаемость пациентов после комбинированного лечения составила 76.5% (26 из 34 пациентов живы). Смерть восьми пациентов возникла через 4 года после операции в результате прогрессирования заболевания. Фактическая пятилетняя выживаемость после хирургического лечения составила 63% (19 из 30 пациентов живы). Показатели 5-летней выживаемости у пациентов получавших комбинированное лечение статистически значимо выше, чем у пациентов получавших только хирургическое лечение (р<0.05).
Подходы к лечению больных колоректальным раком.
Патоморфологическая характеристика опухолевых тканей. Результаты изучения гистологических форм опухоли больных КРР и варианты проведенного лечения представлены в таблице 2.
Таблица 2. Вид лечения и гистологическая форма опухоли у больных с колоректальным раком
Гистологические формы опухолей Количество больных, получивших лечение хирургическое комбинированное
I. Аденокарциномы.
Высокодифференцированная - атипичные эпителиальные клетки формируют комплексы и поля. Инфильтраты, некрозы. Полиморфизм клеточного ядра. 4 2
Умереннодифференцированная - диффузный рост. Криброзные структуры, атипичные митозы, ядрышки в клетках. Опухоль прорастает в сосуды. 20 25
Слизистая - элементы слизистого рака. Криброзные и солидные структуры в плотной волокнистой ткани. 2 2
Перстневидно-клеточный рак. Перстневидные клетки и полости со слизью. Инфильтрирующий рост, инвазия в мышечную стенку. Инфильтраты. 2 2
II. Плоскоклеточный рак. 0 4
Всего 30 38
Путем случайной выборки из 68 больных КРР отобран биопсийный материал у 10 больных с аденокорциномами низко - (НД ? 3), умеренно - (УД ? 6), высодифференцированными (ВД ? 1), которым в дальнейшем проводилось комбинированное лечение. Из биопсийного материала получены первичные культуры клеток.
Характеристика первичных культур клеток. В первичных культурах клеток аденокарцином по сравнению с культурами нормальных эпителиальных клеток больше количество анеуплоидных клеток (соответственно от 2.8±0.2% до 15.2±0.2%, SD 0.36 и 1.87, 1.6±0.04%, SD 0.7, p<0.05), клеток с хромосомными аберрациями (соответственно от 5.7±0.9 до 15.1±3.7%, SD 2.4 и 9.8, и 0.2±0.002%, SD 0.007, p<0.05). Выявлено, что статистически не значимы уровни митотического индекса в культурах клеток, полученных из биоптатов аденокарцином и нормальных эпителиальных тканей (соответственно от 25.5±2.0% до 41.7±7.3, SD 4.5 и 17.9 и 22.3±0.3%, SD 0.6).
Изучение количества клеток с хромосомными аберрациями, анеуплоидных, пролиферирующих и колониеобразующих клеток в первичных культурах. Отсутствует корреляционная зависимость уровня клеток с хромосомными аберрациями (2.1±0.01%) и уровня митотического индекса (5.2±0.02%, r=0.2, p>0.05) в первичных культурах клеток ВД аденокарциномы. Корреляционная зависимость уровня клеток с хромосомными аберрациями (2.9±0.1%) и митотического индекса (36.6±0.2%, r=0.5, p<0.05) обнаружена в культурах клеток, полученных из УД аденокарцином. Максимальный коэффициент корреляции между уровнем клеток с хромосомными аберрациями (5.6±0.02%) и митотическим индексом (20.8±0.2%, r=0.9, p<0.05) характерен для культур клеток НД аденокарцином. Основными типами хромосомных аберраций в опухолевых клетках являются дицентрические хромосомы (0.57±0.03%), парные и непарные хроматидные делеции (0.71±0.01%), количество которых в нормальных эпителиальных клетках соответственно 0.01±0.001% и 0.02±0.004% (рис.3 А, Б).
А Б
Рис.3. Хромосомные аберрации в опухолевых клетках.
Стрелкой указаны дицентрик и парные хроматидные делеции (А), непарная хроматидная делеция (Б). Увеличение ?1000.
Рис.4. Количество клеток с хромосомными аберрациями, полиплоидных и пролиферирующих клеток в культурах клеток, полученных из аденокарцином и обработанных противоопухолевыми препаратами (%) низко - (НД), умеренно - (УД) и высокодифференцированных (ВД)
* - р < 0.05 по отношению к монопрепарату.
Реактивность опухолевых эпителиальных клеток к химиотерапевтическим препаратам в условиях in vitro. Максимальное снижение митотического индекса, количества анеуплоидных и клеток с хромосомными аберрациями свидетельствует о высокой чувствительности к антиканцерогенным препаратам первичных культур, полученных из ВД аденокарциномы (рис.4 А-Г). Анеуплоидные клетки в первичных культурах, полученные из НД или УД аденокарцином, чувствительны к цисплатину, лейковорину и 5-фторурацилу (рис.4 А, В, Г). Максимально эффективное влияние на геномную стабильность и деление клеток всех подгрупп культур клеток аденокарцином оказала комбинация 5-фторурацила с лейковорином (рис.4 Ж). Резистентность к цисплатину, 5-фторурацилу и к комбинациям препаратов с лейковорином проявилась в повышении в 1.4-1.8 раза количества клеток с хромосомными аберрациями в культурах клеток УД аденокарцином.
Влияние противоопухолевых препаратов на колониеобразующую активность и динамику роста опухолевых клеток. Колониеобразующую активность клеток НД аденокарцином стимулируют 5-фторурацил, цисплатин, лейковорин, томудекс. Все терапевтические препараты, кроме лейковорина и томудекса не влияют на колониеобразующую активность клеток УД аденокарцином (табл.3).
Таблица 3. Колониеобразующая активность опухолевых клеток больных колоректальным раком
Химическое соединение Степень дифференциации аденокарцином низкая умеренная высокая
Лейковорин ингибирует колониеобразующую активность клеток, полученных из УД аденокарцином. Цисплатин и лейковорин стимулирует клониеобразующую активность клеток, полученных из ВД аденокарциномы.
А Б В
Г Д Ж Рис.5. Влияние лекарственных препаратов и их комбинаций на динамику роста культур клеток, полученных из аденокарцином
А, Г - низкодифференцированных, Б, Д - умереннодифференцированных, В, Ж - высокодифференцированных.
Динамика роста опухолевых клеток, обработанных препаратами in vitro, имеет индивидуальные особенности (рис.5). Клетки первичных культур, полученных из НД аденокарцином, не чувствительны к цитотоксическому действию лекарственных препаратов. Исключением является высокая чувствительность к томудексу клеток, полученных из УД и ВД аденокарцином (рис.5 Б, В). Максимально чувствительными к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов являются клетки, полученные из ВД аденокарцином. Экспериментально выявлено, что комбинации противоопухолевых препаратов эффективнее подавляют развитие опухолевых клеток (рис.5 Г-Ж).
Таким образом, клетки первичных культур, полученные из аденокарцином с разной степенью дифференциации, различаются по чувствительности к лекарственным препаратам разных групп химических соединений. Гипермутагенез и снижение чувствительности клеток к цитостатическому действию противоопухолевых препаратов являются признаками мутаторного фенотипа клеток.
Оценка экспрессии генов репарации ошибочно спаренных оснований системы. Одной из причин развития КРР является появление клеток с мутаторным фенотипом, который возникает в результате соматических мутаций в генах системы репарации ошибочно спаренных оснований [Genschel et al., 1998]. В клетках, мутантных по гену HMSH6, высокая экспрессия белка Msh3, а в клетках, мутантных по гену HMSH2, не экспрессируются белки Msh3 и Msh6 [Drummond et al., 1997]. Анализ продуктов ПЦР реакции свидетельствует о присутствии мутаций в генах HMSH6 (два пациента с УД и один пациент с ВД аденокарциномами) и HMSH2 (четыре пациента с УД аденокарциномой) (рис.6). В качестве контроля в анализе использованы праймеры к гену, продуктом которого является ?-актин.
Рис.6. Мутация в генах HMSH6 и HMSH2 больных колоректальным раком.
Экспрессия генов А - HMSH3 в опухолевых клетках, мутантных по гену HMSH6 - пациенты "4" и "6" с УД и "10" пациент с ВД аденокарциномами; Б - HMSH6 в опухолевых клетках, мутантных по гену HMSH2 - "2", "5", "7" и "9" пациенты с УД аденокарциномами.
Таким образом, высокая пролиферативная активность, геномная нестабильность, низкая чувствительность к противоопухолевым препаратам опухолевых клеток являются показателями отсутствия аллелей дикого типа HMSH2 и HMSH6 в соматических клетках.
Сопоставление результатов цитогенетического тестирования опухолевых клеток с данными клинических исследований.
Клетки, мутантные по гену HMSH6 (пациенты "4", "6" и "10") или HMSH2 (пациенты "5", "7" и "9"), по уровню колониеобразования и скорости деления чувствительны к действию ТД в комбинации с ЛВ. Клетки пациентов "6", "10" и "5", "7" чувствительны к действию ЦП в комбинации с ЛВ. Эти комбинации препаратов ингибируют хромосомную, геномную нестабильность, пролиферативную и колониеобразующую активности только в клетках MSH6. Максимальное ингибирование деления клеток и колониеобразующей активности ЦП выявлено в культурах клеток аденокарциномы пациента "2". Чувствительность к 5-фторурацилу клеток HMSH2 ранжирована по изменению значений R: "2" = "5" > "7" > "9". Колониеобразующая активность клеток аденокарцином пациентов "2", "7" и "9", но не "5", ингибируется действием 5-ФУ. Клетки HMSH6 больных "4", "6" и "10" не чувствительны к комбинации 5-ФУ с ЛВ, а в ответе клеток HMSH2 на действие препаратов отсутствует линейная зависимость между мутагенезом, пролиферативной активностью и чувствительностью к препаратам.
Солитарные метастазы образовались в печени пациентов "1", "9", "10" через 3 года и пациентов "4", "5", "6" через 5 лет после комбинированного лечения. Опухолевые клетки этих больных по двум тестам имели наименьшую чувствительность к 5-ФУ в комбинации с ЛВ. Множественные метастазы обнаружены в печени и забрюшинных лимфатических узлах пациента "7". Лекарственный гепатит, а не рецидив заболевания, вызвал повышение до 42.4 МЕ/мл содержания онкомаркера СА19-9 в организме пациентов "3" и "8", клетки которых имели максимальную чувствительность к 5-ФУ. Результаты работы показали, что тестирование первичных культур опухолевых клеток помогает скорректировать химиотерапию онкологических больных, повысить ее эффективность, снизить или исключить осложнения, вызванные токсическим действием лекарственных препаратов.
Проведенное клинико-экспериментальное исследование общепатологических закономерностей развития колоректального рака позволило разработать комплексную схему диагностики и лечения заболевания с учетом индивидуальных фенотипических характеристик опухолевых клеток (рис.7).
Рис.7. Схема диагностики и лечения колоректального рака1. Заболеваемость колоректальным раком 18.2±0.2 в Пермском регионе выше, чем 15.5±0.5 в среднем по Российской Федерации. Полипы - 57.1%, дивертикулярная болезнь толстой кишки - 19.6%, комбинированный геморрой - 17%, язвенный колит - 2.6%, энтероколит, синдром раздраженной кишки, полипоз по - 1.9% во взаимодействии с выявленным при помощи анкетирования предпочтением пищи богатой нерафинированными жирами являются факторами, которые обуславливали развитие колоректального рака у 26.5% респодентов с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям желудочно-кишечного тракта или органов малого таза, а также у 36.8% респондентов со стажем работы более тридцати лет в нефтеперерабатывающей, металлургической и химической промышленности.
2. Выявленные при помощи ПЦР-RT анализа мутантный ген HMSH2 в клетках 2 больных с низко - и 2 больных с умереннодифференцированной, а также мутантный ген HMSH6 в клетках 3 больных с умереннодифференцированной аденокарциномами, определяют генетическую предрасположенность к развитию колоректального рака.
3. Индивидуальная реактивность по результатам исследований первичных культур опухолевых клеток, которая характеризуется высокой геномной (15.7±0.9% анеуплоидных клеток) и хромосомной (11.2±0.04 клеток с хромосомными аберрациями) нестабильностями, является основанием для подбора эффективных схем воздействия противоопухолевыми препаратами на резистентные к 5-фторурацилу в комбинации с лейковорином клетки, мутантные по генам HMSH2 и HMSH6.
4. Разработана схема верификации и лечения неопластического поражения толстой кишки, которая включает: ? оценку рискометрических параметров развития неопластического поражения толстой кишки;
? инструментальные методы, в том числе эндоректальная эхография прямой кишки, позволяющая определить степень распространения неоплазмы по слоям кишечной стенки;
? культивирование клеток эпителия толстой кишки, позволяющее оптимизировать терапию с учетом генотипических и фенотипических характеристик клеток.
5. Практические рекомендации
1. Для определения тактики и оценки эффективности лечения КРР целесообразно применять культивирование опухолевых клеток с определением чувствительности к различным лекарственным средствам.
2. Патогенетические аспекты колоректального рака следует учитывать при профилактике этой патологии, внедряя скрининговые обследования по выявлению предопухолевых заболеваний кишечника, прежде всего полипов толстой кишки, и их своевременное удаление. Необходимо активное лечение воспалительных заболеваний, толстой кишки, при которых высок риск развития опухоли.
3. Следует широко информировать население об этиологических факторах развития КРР и мерах по снижению вероятности заболеваемости: отказ от курения, уменьшение или полный отказ от приема алкоголя, уменьшение приема жирной пищи и продуктов, содержащих большое количество клетчатки, регулярная физическая активность, контроль массы тела, прием пробиотиков, профилактические обследования.
Список литературы
1. Жижин Н.К. Рак ободочной и прямой кишки / Н.К. Жижин / Сборник статей по материалам Всерос. науч. конф. им Н.И. Пирогова. - Томск, 2002. - С.126.
5. Жижин Н.К. Колоректальный рак: диагностика и лечение / Н.К. Жижин / Сб. статей по матер. Междунар.62-й итоговой науч. студенческой конф. им.Н.И. Пирогова. - Томск, 2003. - С.106.
6. Жижин Н.К. Возможности лучевых методов исследования в распознавании колоректального рака / Н.К. Жижин / Студенческая медицинская наука 2004, Матер. Межрег. студенческой науч. конф. с междунар. участием. - Воронеж, 2004. - С.76-78.
7. Жижин Н.К. Верхнекамье: радиация и онкология / Н.К. Жижин, Б.В. Тестов/ Экология и научно-технический прогресс, Матер. второй Междунар. науч. - практич. конф. студентов, аспирантов и молодых ученых. - Пермь, 2004. - С.171-172.
8. Жижин Н.К. Лучевая терапия рака прямой кишки / Н.К. Жижин / IV Всерос. универ. науч. - практич. конф. молодых ученых и студентов по медицине, сб. матер. - Тула, 2005. - С.45-46.
9. Жижин Н.К. Экологические и генетические предпосылки для развития колоректального рака / Н.К. Жижин / IV Всерос. универ. науч. - практич. конф. молодых ученых и студентов по медицине, сб. матер. - Тула, 2005. - С. 199-200.
11. Жижин Н.К. Экологические и генетические аспекты развития колоректального рака / Н.К. Жижин, Н.В. Голясная, Е.С. Патлусова / Экология человека. - 2005. № 8, - С.7-12.
12. Жижин Н.К. Алгоритм диагностики колоректального рака / Н.К. Жижин, О.И. Кондратова / Матер. юбилейной межрег. межвуз. науч. студенческой конф., посвященной 75-летию Пермской государственной медицинской академии и 90-летию высшего медицинского образования на западном Урале. - Пермь, Ижевск, 2006. - С.132-134.
13. Жижин Н.К. Эндоректальная ультразвуковая эхография в диагностике рака прямой кишки / Н.К. Жижин / Матер. юбилейной межрег. межвуз. науч. студенческой конф., посвященной 75-летию Пермской государственной медицинской академии и 90-летию высшего медицинского образования на западном Урале. - Пермь, Ижевск, 2006. - С.134-135.
14. Жижин Н.К. Оценка эффективности химиотерапевтического действия алкилирующего соединения при колоректальном раке / Н.К. Жижин / Матер. XV науч. конф., Актуальные проблемы патофизиологии. - Санкт - Петербург, 2009 - С.40-41.
15. Жижин Н.К. Новые патогенетические подходы в диагностике химиорезистентности при колоректальном раке / Н.К. Жижин/ Матер. XVI науч. конф., Актуальные проблемы патофизиологии. - Санкт - Петербург, 2010 - С.63-64.
16. Жижин Н.К. Молекулярно-генетические аспекты развития колоректального рака / И.М. Зайончковская, Ю.Г. Саркисян, Н.В. Голясная, Н.К. Жижин / Медицинский вестник МВД. - 2011. - №1 (50). - С.28-32.
17. Жижин Н.К. Влияние противоопухолевых препаратов на первичные культуры клеток больных колоректальным раком / И.М. Зайончковская, В.А. Черешнев, Ю.Г. Саркисян, Н.В. Голясная, Н.К. Жижин / Медицинский вестник МВД. - 2011. - №2 (50). - С.21-27.