Патогенетические механизмы нарушений врожденного и адаптивного иммунитета, системы гемостаза и межклеточных взаимоотношений при респираторно-вирусных инфекциях у часто болеющих детей - Автореферат

Основываясь на инициирующей роли Toll-рецепторов в противоинфекционной защите, мы попытались связать их генетические дефекты с уровнем врожденного и приобретенного иммунитета у часто болеющих детей, а также состоянием системы гемостаза и степенью адгезивной активности форменных элементов крови, определяющей реологические свойства крови и микроциркуляцию. Цель исследования: изучить состояние систем иммунитета, гемостаза, коагрегации форменных элементов крови при респираторно-вирусных инфекциях у часто болеющих детей, и выявить роль генетических аномалий Toll-4(Asp299Gly) и Toll-6(Ser249Pro) рецепторов в их функционировании. Выявить частоту встречаемости генетических дефектов Toll-4(Asp299Gly) и Toll-6(Ser249Pro) рецепторов среди здоровых и часто болеющих детей. Определить адгезивные свойства лимфоцитов, эритроцитов и тромбоцитов при ОРВИ у часто болеющих детей и влияние полиморфизма генов Toll-4(Asp299Gly) и Toll-6(Ser249Pro) рецепторов на образование клеточных ассоциаций. Предрасположены к частым заболеваниям ОРВИ дети-носители аллели G гена Toll-4(Asp299Gly) рецептора и аллели P гена Toll-6(Ser249Pro) рецептора.Одним из патогенетических механизмов нарушений в системе иммунитета, гемостаза и адгезивных свойств форменных элементов крови у детей, часто болеющих ОРВИ, являются генетические дефекты в Toll-4 (Asp299Gly) и Toll-6(Ser249Pro) рецепторах. Среди таких детей 55,6 % являются носителями мутации в Toll-4 рецепторах и 75 % в генах Toll-6 рецепторов. Маркерами высокой восприимчивости детей к респираторно-вирусным инфекциям являются аллель G гена Toll-4(Asp299Gly) рецептора и аллель P гена Toll-6(Ser249Pro) рецептора. У больных, носителей мутаций в генах Toll-4 и Toll-6 рецепторов, несостоятельность врожденного иммунитета выражена более значительно. При аномалии в рецепторах Toll-4 и Toll-6 синтез отмеченных цитокинов уменьшался у носителей гетерозиготных вариантов Asp/Gly в гене Toll-4 рецептора, а при мутациях в гене Toll-6 снижался у гетерозигот Ser/Pro и гомозигот Pro/Pro.

1. Одним из патогенетических механизмов нарушений в системе иммунитета, гемостаза и адгезивных свойств форменных элементов крови у детей, часто болеющих ОРВИ, являются генетические дефекты в Toll-4 (Asp299Gly) и Toll-6(Ser249Pro) рецепторах. Среди таких детей 55,6 % являются носителями мутации в Toll-4 рецепторах и 75 % в генах Toll-6 рецепторов. Маркерами высокой восприимчивости детей к респираторно-вирусным инфекциям являются аллель G гена Toll-4(Asp299Gly) рецептора и аллель P гена Toll-6(Ser249Pro) рецептора.

2. У часто болеющих детей снижена фагоцитарная активность. Индуцирована система комплемента с увеличением уровня анафилатоксина С5а и С1-ингибитора. У больных, носителей мутаций в генах Toll-4 и Toll-6 рецепторов, несостоятельность врожденного иммунитета выражена более значительно.

3. При ОРВИ в первые дни заболевания увеличена концентрация провоспалительных цитокинов IL-1?, ФНО?, хемокина IL-8 и противовоспалительных цитокинов IL10 и IL-1RA. При аномалии в рецепторах Toll-4 и Toll-6 синтез отмеченных цитокинов уменьшался у носителей гетерозиготных вариантов Asp/Gly в гене Toll-4 рецептора, а при мутациях в гене Toll-6 снижался у гетерозигот Ser/Pro и гомозигот Pro/Pro.

4. В крови детей часто болеющих ОРВИ увеличено содержание IGM, IGG и его подклассов, уменьшена концентрация IGA и SIGA. При генетических мутациях в Toll-4 и Toll-6 рецепторах синтез отмеченных иммуноглобулинов снижен, по сравнению с группой детей, не имеющих генетических дефектов в рассматриваемых рецепторах.

5. При ОРВИ, в первые дни заболевания спонтанная агрегация тромбоцитов не отличается от контроля. При индукции АДФ, адреналином и коллагеном агрегационная активность тромбоцитов больных детей увеличивается независимо от наличия или отсутствия генетических дефектов Toll-4 и Toll-6 рецепторов. Однако, аномальные аллели гена Toll-6 рецептора (Ser249Pro) ограничивают индуцированную активность.

6. В остром периоде у часто болеющих детей развивается гиперкоагуляция, которая сопровождается укорочением АЧТВ, увеличением концентрации фибриногена и фибринмономерных комплексов (РФМК), ингибицией фибринолиза. У больных с мутациями в генах Toll-4 и Toll-6 рецепторов отмеченные изменения выражены в большей степени.

7. У детей при ОРВИ усилена лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия (ЛТА), увеличен лимфоцитарно-тромбоцитарный индекс (ЛТИ), повышено число лейкоцитарно-эритроцитарных и тромбоцитарно-эритроцитарных ассоциаций. При наличии полиморфных генотипов Gly/Gly Toll-4 рецептора и Pro/Pro Toll-6 рецептора число лейкоцитарно-эритроцитарных коагрегатов увеличено в большей степени, чем у больных, не имеющих дефектов в соответствующих генах.

Практические рекомендации

Проведенный анализ частоты встречаемости полиморфных вариантов генов Toll-4 (Asp299Gly) и Toll-6 (Ser249Pro) рецепторов и выявление генетических маркеров ОРВИ позволит создать группу диспансерного наблюдения с индивидуальной профилактикой и лечением ОРВИ.

1. Карпова Н.И. Врожденный и адаптивный иммунитет при острой респираторной вирусной патологии у часто болеющих детей [Электронный ресурс] / Н.И. Карпова // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - №2. - С. 66 - 69. - Режим доступа: http: //www.medacadem.chita.ru/zmv (10 октября 2011г.).

2. Кузник Б.И. Состояние системы гемостаза и взаимодействие форменных элементов крови у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями / Б.И. Кузник, Л.П. Малежик, Н.И. Карпова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - №8. - С. 110 - 115.

3. Карпова Н.И. Фагоцитарная активность, особенности гемостаза у детей часто болеющих ОРВИ / Н.И. Карпова, Л.П. Малежик // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины : тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА. - Чита, 2008. - С. 183.

4. Карпова Н.И. Состояние гемостаза, неспецифической резистентности и ауторозеткообразования у детей с рецидивирующими обструктивными ларингитами / Н.И. Карпова, Л.П. Малежик, Н.А. Мироманова // Медицинские аспекты состояния здоровья : материалы I Международной научно-практической интернет конференции «Состояние здоровья: медицинские и психолого-педагогические аспекты». - Чита - Славянск, 2009. - С.139 - 140.

5. Карпова Н.И. Гемореологические нарушения у детей со стенозирующими ларинготрахеитами вирусной этиологии / Н.И. Карпова, Л.П. Малежик // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии : материалы четвертой Всероссийской конференции (с международным участием) - Москва, 2009. - С.196.

6. Карпова Н.И. Некоторые патогенетические аспекты респираторных инфекций у часто болеющих детей / Н.И. Карпова и др. // Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2009. - С. 91 - 92.

7. Карпова Н.И. Эндогенное ауторозеткообразование и лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у детей часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями / Н.И. Карпова, Н.А. Мироманова, Н.В. Епифанцева // Современные аспекты инфекционной патологии : тезисы докладов научно-практической конференции студентов и молодых ученых (с международным участием). - Астрахань, 2009. - С. 50.

8. Карпова Н.И. Свертывание крови, врожденный иммунитет и ауторозеткообразование у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями / Н.И. Карпова, Л.П. Малежик // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - №3. - С. 43 - 48.

9. Карпова Н.И. Некоторые патогенетические особенности нарушения микроциркуляции у детей с респираторно-вирусными инфекциями / Н.И. Карпова, Л.П. Малежик, Б.И. Кузник // Забайкальский медицинский вестник. - 2010. - №4. - С. 24 - 29.

10. Карпова Н.И. Роль гемостаза и межклеточных агрегаций у детей с острой респираторной вирусной инфекцией / Н.И. Карпова // Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология : тезисы докладов. - Ярославль, 2011. - С. 64.

11. Карпова Н.И. Иммунный статус у детей, часто болеющих острой респираторной вирусной инфекцией / Н.И. Карпова, Л.П. Малежик, Е.Е. Гергесова // Медицинские аспекты состояния здоровья : материалы I Международной научно-практической интернет конференции «Состояние здоровья: медицинские и психолого-педагогические аспекты». - Чита-Славянск, 2011г. - С. 22 - 23.

12. Solpov A. Lymphocyte-platelet adhesion in A H1N1 infected patients / A. Solpov, E. Gergesova, N. Strambovskaya, N. Karpova et al. // Abstracts from the XXXIII World Congress of the International Society of Hematology. - Jerusalem. - 2010. - P. 79. Размещено на .ru