Характеристика взаимосвязи между хроническим бактериальным простатитом (ХБП) и клинико-лабораторными характеристиками андрогенодефицита. Патогенетическое обоснование роли ХБП в формировании и развитии андрогенодефицита у пациентов фертильного возраста.
Аннотация к работе
Несмотря на неспецифичность тех или иных цитокинов по отношению к характеру воспалительного процесса, измерение их уровня позволяет определить активность воспалительного процесса, что необходимо для выбора наиболее адекватной лечебно-диагностической тактики у пациентов с хроническим простатитом. В исследованиях, проводимых на культуре клеток Лейдига, выделенной у мышей и крыс, был подробно продемонстрирован механизм ингибирующего влияния ИЛ-1 и ФНОАЛЬФА на стероидогенез. В исследовании Hales, проводимом на клетках Лейдига мышей, описано дозозависимое ингибирующее действие ИЛ-1 на циклический аденозинмонофосфат (ЦАМФ), обеспечивающий экспрессию 20,22-десмолазы, 17,20-десмолазы и 3-бетагидроксистероиддегидрогеназы, без которых биосинтез тестостерона подавляется [7]. В литературе имеется достаточное количество результатов исследований, подтверждающих ингибирующий эффект и ФНОАЛЬФА на продукцию тестостерона клетками Лейдига в эксперименте. Демонстрируя механизм ингибирующего действия ФНОАЛЬФА на секрецию тестостерона, большинство исследований показывает его влияние на снижение активности ЦАМФ, аналогичное таковому у ИЛ-1, что приводит к нарушению каскада трансформаций предшественников тестостерона в культуре клеток Лейдига мышей.Следует отметить, что в отличие от пациентов I группы, у пациентов II группы анамнез заболевания был значительно короче, составив 4,5 месяца против 1,5 лет. Уровень ИЛ-1-бета преобладал в количественном отношении у пациентов II группы с хроническим бактериальным простатитом без лабораторных признаков андрогенодефицита, составив 166,8±33,6 пг/мл против 121,2±24,6 пг/мл (р? 0,01) у пациентов с сочетанием ХБП и андрогенодефицита (табл.1). Аналогичная тенденция наблюдалась и с ФНОАЛЬФА, уровень которого был максимальным среди всех пациентов во II группе, составляя 80,6±29,2 пг/мл против 64±23,4 пг/мл (р? 0,01) у пациентов I группы. При этом у пациентов I группы с длительным анамнезом заболевания, клинически характеризующимся сменой рецидивов и ремиссий, уровень провоспалительных цитокинов был достоверно ниже (р? 0,01), чем у пациентов II группы, где ХБП носит характер краткосрочного обострения. Нормализация количества лейкоцитов в секрете предстательной железы наблюдалось также у пациентов обеих групп, после лечения составив у пациентов I группы - 3,7±1,9 в п/зр., у пациентов II группы - 5,2±1,6 в п/зр (р ? 0,01).У пациентов с сочетанием ХБП и АД достоверно выше уровень ИЛ-4 в эякуляте, чем у пациентов с ХБП и у пациентов контрольной группы, что свидетельствует о длительном течении заболевания, соответствуя анамнестическим данным.
Вывод
Сравнивая полученные данные в группах пациентов, сопоставимых по возрасту, было отмечено статистически значимое различие в ряде показателей, характеризующих особенности течения воспалительного процесса, а также статистически значимое различие между характеристиками андрогенного статуса.
Следует отметить, что в отличие от пациентов I группы, у пациентов II группы анамнез заболевания был значительно короче, составив 4,5 месяца против 1,5 лет. При этом пациенты не занимались самолечением, а обратились к врачу практически сразу после появления первых симптомов, то есть на пике обострения.
Уровень ИЛ-1-бета преобладал в количественном отношении у пациентов II группы с хроническим бактериальным простатитом без лабораторных признаков андрогенодефицита, составив 166,8±33,6 пг/мл против 121,2±24,6 пг/мл (р? 0,01) у пациентов с сочетанием ХБП и андрогенодефицита (табл.1). Аналогичная тенденция наблюдалась и с ФНОАЛЬФА, уровень которого был максимальным среди всех пациентов во II группе, составляя 80,6±29,2 пг/мл против 64±23,4 пг/мл (р? 0,01) у пациентов I группы. Средняя концентрация как ИЛ-1-бета, так и ФНОАЛЬФА была значительно ниже у пациентов группы контроля, составив 21,8±3,5 и 26±4,7 пг/мл (р? 0,01) соответственно.
Таким образом, у пациентов с хроническим бактериальным простатитом наблюдалось превалирование концентраций провоспалительных цитокинов по сравнению со здоровыми мужчинами из группы контроля. Это позволяет сделать вывод о связи между повышенным количеством лейкоцитов в секрете предстательной железы и повышением провоспалительных цитокинов в эякуляте и, соответственно, о наличии воспалительного процесса в предстательной железе. При этом у пациентов I группы с длительным анамнезом заболевания, клинически характеризующимся сменой рецидивов и ремиссий, уровень провоспалительных цитокинов был достоверно ниже (р? 0,01), чем у пациентов II группы, где ХБП носит характер краткосрочного обострения.
Наряду с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов в исследуемых группах отмечается повышение концентрации ИЛ-4, относящегося к противовоспалительным цитокинам. Однако его уровень в группе контроля остался достоверно ниже (р? 0,01), составив 28,7±4,8 пг/мл против 94,9±33 и 72,6±25,7 пг/мл в I и II группе соответственно.
Известно, что соотношение про-и противовоспалительных цитокинов характеризует активность воспалительного процесса [17]. В наших исследованиях уровень ИЛ-4 был достоверно выше, а уровень ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА достоверно ниже в I группе, чем во II группе (р ? 0,01). Характер изменений уровней прои противовоспалительных цитокинов у пациентов с ХБП свидетельствует о длительном и рецидивирующем характере заболевания.
Исследования, посвященные изучению роли цитокинов в патогенезе хронического простатита, демонстрируют связь между повышением уровней ИЛ-1-бета, ФНОАЛЬФА и возникновением болевого синдрома, однако, вместе с тем показывают отсутствие корреляции между колебаниями цитокинов и выраженностью симптомов нижних мочевых путей [15]. То есть у пациентов с длительным анамнезом заболевания, имеющего рецидивирующий характер, многократные периоды обострения сопровождаются повышением концентраций ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА.
Таблица 1. Сравнение уровней цитокинов и показателей андрогенного статуса у пациентов с ХБП, с сочетанием ХБП и АД и у мужчин контрольной группы
Признаки I группа (n=17) II группа (n=24) III группа (n=12)
Лейкоциты в секрете ПЖ (ед. в п/зр) 29,4±12,6 32,9±17,9 -
Сравнительный анализ показателей андрогенного профиля у пациентов I и II групп показал более высокие уровни Т общ., Т св. и БДТ у пациентов II группы: Т общ. - 15,5±4,5 нмоль/л., Т св. - 124±35,7 пг/мл., БДТ - 64,7±4,6%. В тоже время аналогичные показатели андрогенного профиля у пациентов контрольной группы были достоверно выше, чем у пациентов II группы (р ? 0,01).
Таким образом, у пациентов с хроническим бактериальным простатитом отмечается снижение всех исследуемых показателей андрогенного профиля. При этом у пациентов I группы с длительным анамнезом ХБП уровень фракций тестостерона был достоверно ниже, чем у пациентов II группы.
После проведения курса лечения выполнялось повторное исследование уровня цитокинов в эякуляте, осуществлялся контроль бактериологической и микроскопической картины секрета предстательной железы, а также мониторинг андрогенного профиля у пациентов обеих групп. В этом случае, контрольные анализы секрета предстательной железы продемонстрировали эрадикацию бактериального агента у всех пациентов в исследуемых группах, либо снижение его концентрации до клинически незначимых значений - менее 103 КОЕ/мл.
Нормализация количества лейкоцитов в секрете предстательной железы наблюдалось также у пациентов обеих групп, после лечения составив у пациентов I группы - 3,7±1,9 в п/зр., у пациентов II группы - 5,2±1,6 в п/зр (р ? 0,01). Таким образом, лечение позволило добиться ликвидации как клинических, так и лабораторных критериев заболевания.
Исследование цитокинового профиля эякулята показало изменение соотношения прои противовоспалительных цитокинов. Отмечено статистически значимое снижение ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА в обеих группах исследования (р ? 0,01). ИЛ1-бета после лечения у пациентов I группы составил 57,7±11,7 пг/мл, у пациентов II группы - 50,5±10,2 пг/мл. ФНОАЛЬФА составил у пациентов I группы - 46,2±9,3 пг/мл, а у пациентов II группы - 55,6±20,2 пг/мл (табл. 2).
Наряду с купированием воспалительного процесса в ПЖ, что подтверждается как уменьшением количества лейкоцитов в секрете ПЖ, так и снижением концентраций провоспалительных цитокинов в эякуляте, отмечалось снижение уровня ИЛ-4, составившего у пациентов I группы после лечения 35±8,3 пг/мл, а у пациентов II группы - 45,4±16 пг/мл (р ? 0,01).
Наблюдение за параметрами андрогенного статуса также показало ряд изменений. У пациентов I группы с андрогенодефицитом в среднем произошло статистически значимое повышение уровня Т общ., нормализовавшегося после лечения и составившего 16,6±5,7 нмоль/л (р ? 0,01). Отмечено некоторое повышение уровня Т общ. и у пациентов II группы, у которых этот показатель в среднем после лечения составил 17,8±4 нмоль/л (р ? 0,05).
Помимо изменений уровня Т общ. зафиксировано повышение и прочих фракций тестостерона. Так Т св. после лечения составил у пациентов II группы 116,5±37,8 пг/мл, а у пациентов II группы - 137,4±33,6 пг/мл. Доля БДТ в I группе составила 58,6±11%, а во II - 63,2±6,3%.
Сравнительный анализ показателей, полученных до и после лечения у пациентов I и II групп, демонстрирует статистически значимое уменьшение концентраций как про, так и противовоспалительных цитокинов у пациентов обеих групп: в I группе выявлено снижение ИЛ1бета со 121,2±24,6 до 57,7±11,7 пг/мл, ФНОАЛЬФА с 64±23,4 до 46,2±9,3 пг/л, ИЛ-4 - с 94,9±33 до 35±8,3 пг/мл; во II группе - ИЛ-1-бета со 166,8±33,6 до 50,5±10,2 пг/мл, ФНОАЛЬФА - с 80,6±29,2 до 55,6±20,2 пг/мл, ИЛ-4 - с 72,6±25,7 до 45,4±16 пг/мл.
Уменьшение концентраций исследуемых цитокинов в эякуляте сопровождалось статистически значимым уменьшением количества лейкоцитов в секрете предстательной железы в обеих группах: в I группе с 29,4±12,6 до 3,7±1,9 в п/зр, во II группе - с 32,9±17,9 до 5,2±1,6 в п/зр, а также купированием симптомов ХБП.
Таблица 2. Сравнение уровней цитокинов и показателей андрогенного статуса у пациентов с ХБП, сочетанием ХБП и АД до и после лечения
Признаки I группа (n=17) II группа (n=24) Контроль (n=12)
Лейкоциты в секрете ПЖ (ед. в п/зр) 29,4±12,6 3,7±1,9 32,9±17,9 5,2±1,6 - р? 0,01 р? 0,01
Таким образом, сочетание повышенного количества лейкоцитов в секрете предстательной железы и высокие уровни ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА в эякуляте может рассматриваться как свидетельство наличия активного воспалительного процесса в предстательной железе. В этом случае изменение уровня лейкоцитов в соке ПЖ может достоверно отражать характер течения воспалительного процесса.
Наряду с уменьшением уровней цитокинов в эякуляте и лейкоцитов в секрете предстательной железы у пациентов обеих групп после лечения отмечалось статистически значимое повышение уровня общего тестостерона и его фракций (рис. 1, 2). Так уровень Т общ. у пациентов I группы достоверно повысился с 10,1±1,9 до 16,6±5,7 нмоль/л (р ? 0,01), у пациентов II группы - с 15,5±4,5 до 17,8±4 нмоль/л (р ? 0,05). Повышение концентрации общего тестостерона сопровождалось повышением Т св. и БДТ. У пациентов I группы Т св. повысился с 67,3±17,7 до 116,5±37,8 пг/мл, у пациентов II группы повышение не было статистически достоверным, однако, наблюдалась тенденция к повышению со 124±35,7 до 137,4±33,6 пг/мл (р ? 0,05). Повышение БДТ зафиксировано с 52,1±7,8% до 58,6±11% у пациентов I группы, а у пациентов II группы было отмечено незначительное уменьшение БДТ с 64,7±4,6% до 63,2±6,3%, что не было статистически значимым (р ? 0,05), и показатель находился в пределах нормальных значений. Следовательно, уменьшение концентрации цитокинов в эякуляте, уменьшение количества лейкоцитов в секрете ПЖ коррелировало с повышением показателей андрогенного профиля, а у пациентов I группы отмечена даже нормализация уровня Т общ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Из результатов проведенного сравнительного анализа следует вывод о том, что у пациентов I группы с длительным рецидивирующим течением ХБП, чередующимся периодами ремиссии и обострения наблюдаются более глубокие изменения андрогенной составляющей гормонального профиля. Снижение уровня Т общ. и доли БДТ ниже нормативных значений сопровождается повышением цитокинов острой фазы воспаления - ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА, которые в свою очередь оказывают супрессивное влияние как на тестикулярный механизм выработки тестостерона, так и на гипоталамо-гипофизарнотестикулярный механизм регулирования его выработки.
Характерной особенностью, выявленной в результате анализа полученных данных, явилось отсутствие снижения ниже порогового значения Т общ. и БДТ у пациентов II группы, у которых наблюдалось статистически более выраженное повышение ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА. В ходе исследования установлено, что на выраженность гормональной супрессии влияет длительность течения воспалительного процесса. У пациентов I группы с длительностью заболевания 4,5 мес. наблюдалось достоверное повышение уровня ИЛ-4 по сравнению с пациентами II группы, длительность заболевания которых составляла 18 мес. Именно ИЛ-4 является ингибитором деятельности макрофагов, вырабатывающих ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА, таким образом, оказывая противовоспалительное действие. И повышение ИЛ-4 рассматривается как результат хронического воспалительного процесса. Как известно, хроническое воспаление характеризуется эпизодами обострения и ремиссии, что и наблюдается у пациентов I группы. Каждое обострение сопровождается повышением концентрации ИЛ-1-бета и ФНОАЛЬФА в семенной жидкости и в органах репродуктивного тракта, приводя к ингибированию тестикулярной активности. Многократно повторяющиеся обострения, характерные для ХБП, приводят к более значимому снижению уровней андрогенов, наблюдаемому у пациентов I группы.
Рис. 1. Изменение уровней цитокинов и показателей андрогенного статуса у пациентов I группы с сочетанием ХБП и АД после лечения
Рис. 2. Изменение уровней цитокинов и показателей андрогенного статуса у пациентов II группы с ХБП после леченияУ пациентов с сочетанием ХБП и АД достоверно выше уровень ИЛ-4 в эякуляте, чем у пациентов с ХБП и у пациентов контрольной группы, что свидетельствует о длительном течении заболевания, соответствуя анамнестическим данным. Лечение ХБП сопровождается уменьшением концентраций как про, так и противовоспалительных цитокинов в эякуляте, коррелируя с повышением уровня Т общ. и Т св. у всех пациентов и с уменьшением количества лейкоцитов в секрете ПЖ.
Таким образом, в основе механизма формирования АД при ХБП у пациентов фертильного возраста лежит гиперпродукция провоспалительных цитокинов, воздействию которой больше подвержены пациенты с длительным анамнезом заболевания.
Список литературы
1. Коган М.И., Ибишев Х.С., Ферзаули А.Х. Хронический бактериальный простатит и биохимический андрогенный дефицит // Материалы пленума правления российского общества урологов. Кисловодск. 2011. С. 326.
2. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Греков Е.А. Коррекция андрогенного дефицита при хроническом инфекционном простатите как патогенетический метод преодоления неэффективности стандартной антибактериальной терапии на фоне растущей антибиотикорезистентности // Андрология и генитальная хирургия. 2013. №1. С.55.
3. Cutolo M, Balleari E, Giusti M, Intra E, Accardo S. Sex hormone status of male patients with rheumatoid arthritis: evidence of low testosterone at baseline and after human chorionic gonadotropin stimulation. // Arthritis Rheum. 1988. Vol. 31. N 10. P. 1314-1317.
4. Handelsman DJ, Spaliviero JA, Turtle JR. Testicular function in experimental uremia. // Endocrinology. 1985. Vol. 117. N 5. P. 1974-1983.
5. Mauduit C, Chauvin MA, Hartmann DJ. Interleukin-1a as a potent inhibitor of gonadotropin action in porcine Leydig cells: site(s) of action. // Biol Reprod. 1992. Vol. 46. P. 1119-1126.
6. Lin T,Wang D, Stocco DM. Interleukin-1 inhibits Leydig cell steroidogenesis without affecting steroidogenic acute regulatory protein messenger ribonucleic acid or protein levels. // J Endocrinol. 1998. Vol. 156. N 3. P. 461-467.
8. Van der Poll T, Romijn JA, Endert E, Sauerwein HP. Effects of tumor necrosis factor on the hypothalamic-pituitary-testicular axis in healthy men. // Metabolism. 1993. Vol. 42. N 3. P. 303-307.
9. Meikle AW, Cardoso de Sousa JC, Ward JH, Woodward M, Samlowski WE. Reduction of testosterone synthesis after high dose interleukin-2 therapy of metastatic cancer. // J Clin Endocrinol Metab. 1991. Vol. 73. N 5. P. 931-935.
10. Budnik LT, Jahner D, Mukhopadhyay AK. Inhibitory effects of TNF? on mouse tumor Leydig cells: possible role of ceramide in the mechanism of action. // Mol Cell Endocrinol. 1999. Vol. 150. P. 39-46.
11. Morales V, Santana P, Diaz R, Tabraue C, Gallardo G, Lopez Blanco F, Hernandez I, Fanjul LF, Ruiz de Galarreta CM. Intratesticular delivery of tumor necrosis factor-? and ceramide directly abrogates steroidogenic acute regulatory protein expression and Leydig cell steroidogenesis in adult rats. // Endocrinology. 2003. Vol. 144. N 11. P. 4763-477
12. Hong CY, Park JH, Ahn RS, Im SY, Choi HS, Soh J, Mellon SH, Lee K. Molecular mechanism of suppression of testicular steroidogenesis by proinflammatory cytokine tumor necrosis factor ?. // Mol Cell Biol. 2004. Vol. 24. N 7. P. 2593-2604.
13. Li X, Youngblood GL, Payne AH, Hales DB. Tumor necrosis factor-? inhibition of 17?-hydroxylase/C17-20 lyase gene (Cyp17) expression. // Endocrinology. 1995. Vol. 136. N 8. P. 3519-3526.
14. Payne AH, Hardy MP. The Leydig cell in health and disease 2007. Humana Press. P. 471.
16. Vermeulen A, Verdonik L, Kaufman JM. Critical evaluation of simple methods for the free testosterone in serum. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. Vol. 84. P.3666 - 3672. 17. Jang TL. Schaeffer AJ. The role of cytokines in prostatitis. // World J Urol.. 2003. Vol. 21. P. 95 - 99.