Определение роли клеточно-молекулярных факторов (показателей иммунитета) в развитии локального и системного воспаления на различных стадиях хронической обструктивной болезни легких. Оценка возможность медикаметноозной коррекции выявленных изменений.
Аннотация к работе
Изучить влияние ПВ терапии БДП и фенспиридом на микроциркуляцию (МЦ) МКК, показатели легочной и центральной гемодинамики у больных ХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания. § Разработано новое направление в патогенезе ХОБЛ - установлена роль сосудистых и нейрогенных механизмов в формировании этого заболевания: - доказано, что у пациентов ХОБЛ без выраженной артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца уже на 2 стадии (ст.) заболевания определяются системная ДЭ и нарушение легочно-сердечной гемодинамики. впервые показано корригирующее влияние БДП и фенспирида на васкулярные нарушения у больных 2 ст. заболевания, что опосредуется ингибированием нейрогенных механизмов воспаления и лежит в основе реализации клинического эффекта применяемых лекарственных средств; Было сформировано 3 группы пациентов: 1 группа - больные ХОБЛ 2 ст., которым был назначен фенспирид в дозе 80 мг/сут.; 2 группа - больные ХОБЛ 2 ст., которым был назначен БДП в дозе 800 мкг/сут.; 3 группа - больные ХОБЛ 3 ст., которым был назначен БДП в той же дозе. После 6-месячного курса лечения положительная клиническая динамика выявлена у 9 (30,4 %) больных 1 группы, у 15 (50 %) больных 2 группы и у 10 (33,3 %) больных 3 группы.Отсутствие параллелизма в изменении концентрации цитокинов в очаге воспаления и в сыворотке крови у пациентов с разной степенью тяжести ХОБЛ может свидетельствовать о независимом течении локального и системного воспаления. Выявлена роль генотипа АСЕ D как фактора высокого риска развития системной ДЭ; генотип D/D ассоциирован с высоким риском смертности среди лиц мужского пола в среднем и старшем возрастах. Выявлена роль генетического фактора, регулирующего транспорт и захват серотонина (гиперактивный аллель L гена 5-НТТ), в развитии ДН у больных ХОБЛ, что может быть обусловлено усилением дисфункции гладкомышечных структур сосудов и бронхов. При развитии ХОБЛ выявляется раннее повреждение сосудистого звена, в значительной степени опосредуемое нейрогенными механизмами: увеличивается концентрация ЕТ-1 в периферической крови, нарушается легочная МЦ, повышается уровень СДЛА. На ранних этапах развития ХОБЛ гиперреактивность бронхов связана, главным образом, с нарушением работы нейронов функционального модуля: его афферентного звена и М2-холинорецепторов постганглионарных холинергических нервов, регулирующих выделение АХ; на поздних этапах - со снижением сократительной активности мышц ДП.
Вывод
1. Одним из основных патогенетических механизмов формирования хронического воспаления при ХОБЛ является значительное нарастание уровня провоспалительных цитокинов и отсутствие компенсаторного увеличения содержания ПВ цитокинов как в очаге воспаления, так и на системном уровне.
2. Отсутствие параллелизма в изменении концентрации цитокинов в очаге воспаления и в сыворотке крови у пациентов с разной степенью тяжести ХОБЛ может свидетельствовать о независимом течении локального и системного воспаления.
3. Установлено значение генотипа ММР-1 1G/1G как фактора повышенного риска развития ЛГ и генотипов ММР-3 5А/5А, ММР-1 2G/2G и 5-НТТ S как факторов формирования ТБД при ХОБЛ.
4. Полиморфизм гена АСЕ можно рассматривать как модификатор клинических проявлений ХОБЛ. Выявлена роль генотипа АСЕ D как фактора высокого риска развития системной ДЭ; генотип D/D ассоциирован с высоким риском смертности среди лиц мужского пола в среднем и старшем возрастах.
5. Выявлена роль генетического фактора, регулирующего транспорт и захват серотонина (гиперактивный аллель L гена 5-НТТ), в развитии ДН у больных ХОБЛ, что может быть обусловлено усилением дисфункции гладкомышечных структур сосудов и бронхов.
6. При развитии ХОБЛ выявляется раннее повреждение сосудистого звена, в значительной степени опосредуемое нейрогенными механизмами: увеличивается концентрация ЕТ-1 в периферической крови, нарушается легочная МЦ, повышается уровень СДЛА.
7. Установлено, что формирование ХОБЛ в эксперименте происходит вследствие взаимодействия NO2 с афферентными капсаицин-чувствительными волокнами ДП, что подтверждает роль нейрогенного воспаления в развитии этого заболевания. На ранних этапах развития ХОБЛ гиперреактивность бронхов связана, главным образом, с нарушением работы нейронов функционального модуля: его афферентного звена и М2-холинорецепторов постганглионарных холинергических нервов, регулирующих выделение АХ; на поздних этапах - со снижением сократительной активности мышц ДП.
8. На модели ХОБЛ доказано, что КС в терапевтических дозах вызывают дилатацию ГМ бронхов, однако по мере прогрессирования воспаления этот эффект уменьшается, вплоть до полного его исчезновения вследствие инактивации афферентных окончаний С-волокон NO2. На поздних стадиях формирования патологии КС оказывают бронхоконстрикторное действие вследствие непосредственного влияния на гладкие мышцы ДП.
9. Лечение крыс ингаляционными КС на поздней стадии развития модели ХОБЛ оказывает положительное влияние на сократительные свойства гладких мышц ДП, но не препятствует прогрессирующему ухудшению функции нервных структур бронхов.
10. Выраженность положительного клинического эффекта при назначении ПВ препаратов у больных ХОБЛ зависит от степени оптимизации легочной МЦ на фоне проводимой терапии.
11. Разработана модель прогноза эффективности терапии ИГКС, согласно которой прогностическими критериями являются уровень Hb, величина СДЛА и размер ПЖД сердца.
12. Доказано, что фенспирид по своему влиянию на клиническое течение и микроциркуляторную дисфункцию легких больных ХОБЛ менее эффективен, чем ИГКС. Однако лечение фенспиридом позволяет достигнуть улучшения по некоторым шкалам, характеризующим КЖ больных.
13. Противовоспалительный препарат фенспирид в терапевтической дозе обладает более выраженным, чем преднизолон дилатационным действием на изолированные препараты бронхов крыс с ХОБЛ. Низкие дозы фенспирида (в 100 раз меньше терапевтических) взаимодействуют, главным образом, с нервными окончаниями С-волокон, терапевтические дозы - с нервными окончаниями С-волокон и с мышцами бронхов.
14. Применение низких доз фенспирида препятствует развитию воспаления в бронхолегочной системе при 15-ти дневной ингаляции NO2, а при 60-ти дневной ингаляции в легких крыс выявляется только начальная фаза воспалительного процесса (без морфологических изменений). Терапевтическая доза фенспирида защищает крыс от развития ХОБЛ на протяжении любого срока воздействия NO2, приводя к формированию патологического процесса иного характера.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В связи с развитием КС-рефрактерности по мере прогрессирования ХОБЛ, раннее назначение ИГКС оказывает положительное влияние на течение заболевания.
2. Эффективность ИГКС у больных ХОБЛ может быть определена с большой степенью вероятности до их назначения на основе следующих показателей: уровня Hb, СДЛА, ПЖД сердца. Предложенные показатели доступны для практических ЛПУ и необременительны для пациента.
3. На ранних стадиях ХОБЛ в схему лечения необходимо включать фенспирид, т.к. помимо патогенетического лечебного воздействия препарат может замедлять прогрессирование заболевания даже при условии продолжающегося влияния агрессивных ингаляционных факторов.
4. С целью оптимизации ведения больных ХОБЛ у всех пациентов мужского пола необходимо определять функциональный вариант I/D гена АСЕ-1, т.к. генотип D/D способствует высокому кардиоваскулярному риску и существенному снижению выживаемости.
5. Для оценки функционального состояния эндотелия в клинической практике следует использовать метод УЗ диагностики сосудодвигательной функции плечевой артерии.
Список литературы
1. Zdanov V., Kuzubova N. Blood ecology changes in patients with chronic obstructive pulmonary diseases under trental treatment // European Respiratory Journal. - 2003. - Vol. 9, suppl. 23, 78 s., P. 81.
2. Амосов В.И., Золотницкая В.П., Лукина О.В., Кузубова Н.А. Микроциркуляторная дисфункция у больных ХОБЛ // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - №3. - С. 41-45.
3. Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Сесь Т.П. Клеточные и молекулярные механизмы ремоделирования легочной ткани при хронической обструктивной болезни легких // Ученые записки. - 2005. - №4. - С. 9-13.
4. Перлей В.Е., Кузубова Н..А. Легочный кровоток при обструктивных поражениях легких // Тез. 15-го Национального конгресса по БОД. - М., 2006. - С. 214.
5. Kuzubova N., Suchovskaja O. Impact of quit smoking on quality of life in patients with COPD // Annual ERS Congress. - 2005. - P. 931. - Abstr. №253361.
6. Кузубова Н.А., Перлей В.Е., Гичкин А.Ю., Егорова Н.В. Влияние противовоспалительной терапии на состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких // Ученые записки. - 2006. - № 4. - C. 25-31.
7. Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Егорова Н.В. Дисбаланс цитокинов IL-1? и IL-1RA в сыворотке крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных ХОБЛ // Медицинская иммунология. - 2006. - № 5-6. - C. 667-673.
8. Dotsenko E., Kuzubova N., Kameneva M., Egorova N.. Exhaled breath condensate for evaluation of inflammation in COPD patients // 16th ERS Annual Congress. - Munich, German. - 2006. - Abstr. E318.
9. Kuzubova N.A., Fedin A.N., Lebedeva E.S. Role of intramural ganglions in evolution of chronic inflammation with COPD modeling // 16th ERS Annual Congress. - Munich, Germani. - 2006. - Abstr. Р1302.
10. Surkova E., Kuzubova N., Ses T. Interleukin-1? and interleukin-1 receptor antagonist in serum and bronchoalveolar lavage of patients with COPD // 16th ERS Annual Congress. - Munich, Germani. - 2006. - Abstr. E4282.
11. Герасин В.А., Деревянко А.В., Кузубова Н.А., Двораковская И.В., Егорова Н.В. Оценка воспалительных изменений в легких у больных хронической обструктивной болезнью легких по данным бронхофиброскопии и бронхоальвеолярного лаважа // Сб. резюме XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - СПБ., 2006. - XXXXII.884. - с.244.
12. Илькович М.М., Кузубова Н.А., Суховская О.А., Каменева М.Ю., Киселева Е.А. Результаты акции «Куришь - проверь свои легкие» в Санкт-Петербурге» // Сб. резюме XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. - СПБ., 2006. - №582. - С.163.
13. Федин А.Н., Кузубова Н.А., Данилов Л.Н., Лебедева Е.С. Нарушение функции нервных структур дыхательных путей у ингалированных диоксидом азота крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2007. - №9. - С. 1071-1077.
14. Федин А.Н., Постникова Т.Ю., Кузубова Н.А., Данилов Л.Н., Лебедева Е.С. Динамика сокращений гладкой мышцы трахеи и бронхов крыс при ингаляции диоксидом азота // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2007. - №10. - С. 1163-1170.
15. Илькович М.М., Кузубова Н.А., Суркова Е.А. Современные представления о терапевтической коррекции некоторых клеточно-молекулярных механизмов патогенеза хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. Избранные вопросы. - 2007. - №19. - с. 1-5.
16. Данилов Л.Н., Кузубова Н.А., Федин А.Н., Лебедева Е.С. Особенности повреждения бронхов и региональной нервной системы легких ингаляционными оксидантами в эксперименте // Болезни органов дыхания. - 2007. - №1. - С. 96-105.
17. Syssoev K., Surkova E., Kuzubova N., Ses T., Totolian Areg. Expression of MRNA encoding IL-8 and CXCR in blood and lavage of COPD patients // Annual ERS Congress. - 2007. - P. 584. - Abstr. № P3460.
18. Surkova E., Kuzubova N., Ses T., Totolian Areg. Transforming growth factor beta in serum and bronchoalveolar lavage of COPD patients // Annual ERS Congress. - 2007. - P. 57. - Abstr. № E503.
19. Кузубова Н.А., Перлей В.Е., Гичкин А.Ю., Суркова Е.А., Лукина Е.Ю. Влияние ингаляционной глюкокортикоидной терапии на эндотелиальную функцию и состояние легочно-сердечной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2007. - №5. - С. 84-87.
20. Суркова Е.А., Кузубова Н.А., Сесь Т.П., Егорова Н.В., Тотолян Арег А. Уровень TGF? в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже больных хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская иммунология, - 2008. - Т. 10. - №1. - С.93-98.
21. Доценко Е.К., Гончарова В.А., Кузубова Н.А., Каменева М.Ю., Егорова Н.В. Значение исследования конденсата влаги выдыхаемого воздуха при оценке воспалительных изменений в легких у больных хронической обструктивной болезнью легких // Тер. архив. - 2008. - №3, с.10-14.
22. Илькович М.М., Кузубова Н.А. Патогенез хронической обструктивной болезни легких // Гл. в монографии «Хроническая обструктивная болезнь легких» под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. - Изд. «Атмосфера», Москва. - 2008.
23. Привалова Е.В., Вавилова Т.В., Кузубова Н.А. Морфофункциональные характеристики эритроцитов у курильщиков с хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2008. - № 6. - С.48-52.