Патофізіологія клімактерія і менопаузи у жінок з порушеннями системи репродукції в анамнезі, стратегія замісної гормональної терапії - Автореферат

Через демографічну кризу в Україні, що супроводжується хронічною депопуляцією населення, середній вік менопаузи для українських жінок становить близько 48 років, тоді як внаслідок еколого-соціального дискомфорту у 23,1% жінок в Україні настає рання менопауза (до 45 років) і синдром передчасного виснаження яєчників [Татарчук Т.Ф., Сольський Я.П., 2003]. Дослідження з проблеми менопаузи - численні, проте наші знання щодо патогенезу, клінічних проявів системних порушень, сучасних підходів до менопаузальної ГТ у жінок з генітальним ендометріозом, лейоміомою матки, які в репродуктивному віці мали безплідність, невиношування вагітності, лишаються недосконалими. Як було сказано в позиційній заяві Виконавчого Комітету Міжнародного товариства з менопаузи (13.ІІ.2004), останні повідомлення, що стосуються ЗГТ, раку молочної залози, питань клінічної кардіопротекції, церебрального старіння викликали значне збентеження і занепокоєння не тільки серед жінок, але й працівників охорони здоровя і засобів масової інформації, особливо це стосувалося дослідження “Ініціатива в імя жінок” (WHI) і “Дослідження мільйона жінок” (MWS) [Simon J.A., 2005]. Мета дослідження: створення патогенетично обґрунтованого інтегрованого системного підходу до збереження якості життя жінок при природній чи штучній менопаузі, які в анамнезі страждали на безплідність, невиношування вагітності, шляхом індивідуалізації ЗГТ на основі вивчення нейрогормональних взаємовідносин, патофізіологічної ролі оксиду азоту, антифосфоліпідного синдрому у формуванні системних порушень. Зясувати частоту зустрічаємості і закономірності розвитку системних порушень у жінок з хірургічною менопаузою і ендокринною безплідністю, невиношуванням вагітності в анамнезі.Для досягнення мети відповідно до задач дослідження - розробити і упровадити системний підхід до ведення жінок з менопаузальними розладами - на першому етапі дослідження було обстежено 430 жінок з природною і штучною менопаузою, у віці від 34 до 69 років, з клінічними проявами цієї патології, а також 30 практично здорових жінок у пізньому репродуктивному віці та з фізіологічним перебігом менопаузи, яких було набрано методом випадкової вибірки. Згідно із задачами нашого дослідження було сформовано 3 клінічні групи жінок, при цьому до першої групи (n=30) увійшли 10 практично здорових жінок у пізньому репродуктивному віці, 20 - з фізіологічним перебігом менопаузи, які склали контрольну групу, у віці 40-55 років з реалізованою репродуктивною функцією, не відмінні за соматичним анамнезом від пацієнток двох основних груп. До другої групи увійшли жінки (n=278) з природною менопаузою, третю групу склали 122 жінки з хірургічною менопаузою. Жінок третьої групи було розподілено на 2 підгрупи з урахуванням обєму хірургічного втручання: пацієнткам 1 підгрупи (n=20) було виконано гістеректомію, 2 підгрупи (n=102) - гістероваріоектомію. Так, у жінок 40-44 років рівень ФСГ склав 20,7±4,65 ММО/л, а у жінок 45-49 років - 27,6±3,18 ММО/л, у пацієнток 50-55 років він був високим - 39,2±3,65 ММО/л.У дисертації приведено клінічно-теоретичне обґрунтування і запропоновано нове рішення наукового напряму, найважливішої проблеми гінекологічної ендокринології - створення патогенетично обґрунтованого, інтегрованого системного підходу для збереження якості життя жінки, зниження частоти і ступеня тяжкості клімактеричного синдрому при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі на підставі результатів вивчення: o системних змін (нейрогормональних взаємостосунків, вегетосудинних і психоемоційних порушень); Проведені комплексні клінічні, функціональні і лабораторні дослідження у жінок з природною або хірургічною менопаузою довели, що виникаюча патологія є, незважаючи на спільність клінічної симптоматики, проявом різних за патогенезом гінекологічних захворювань, що призводять не тільки до порушень репродуктивної функції в анамнезі, а й до оперативних втручань, що ускладнюють перебіг перименопаузального періоду. При хірургічній менопаузі у жінок в репродуктивному віці за наявності поєднаної гінекологічної патології (лейоміоми матки, ендометріозу) ступінь тяжкості КС можна зіставити із ступенем сімейного ризику захворювання серед родичок, сполучених з пробандами 1, 2, 3-м ступенем спорідненості. Обмінно-ендокринні розлади в перименопаузі у жінок із СПКЯ в анамнезі характеризуються порушенням жирового обміну за “андроїдним типом”, гіперандрогенією і зниженням функції щитовидної залози (27,5%), гіперінсулінізмом (22,6%), інсулінорезистентністю (25,8%), при цьому клінічні прояви КС залежать від методу корекції СПКЯ в репродуктивному віці. Патофізіологія системних порушень у жінок з хірургічною менопаузою, зумовлена генітальним ендометріозом, проявляється зниженням рівня статевих стероїдних гормонів (Е2, Р), збільшенням вмісту гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ) і посиленням сомато-вегетативних розладів, починаючи від 3-ї доби післяопераційного періоду, що прогресують протягом перших 3-6 місяців.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

У дисертації приведено клінічно-теоретичне обґрунтування і запропоновано нове рішення наукового напряму, найважливішої проблеми гінекологічної ендокринології - створення патогенетично обґрунтованого, інтегрованого системного підходу для збереження якості життя жінки, зниження частоти і ступеня тяжкості клімактеричного синдрому при природній і хірургічній менопаузі у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі на підставі результатів вивчення: o системних змін (нейрогормональних взаємостосунків, вегетосудинних і психоемоційних порушень);

o патофізіологічної ролі оксиду азоту і антифосфоліпідного синдрому;

o порушень з боку органів-мішеней - щитовидної залози, молочних залоз;

o особливостей мікробіоценозу піхви;

o функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи для розробки і впровадження в клінічну практику діагностичного алгоритму і принципів диференційованого лікування, профілактики і корекції патологічних змін залежно від поєднаної гінекологічної та екстрагенітальної патології у віковому аспекті.

1. Проведені комплексні клінічні, функціональні і лабораторні дослідження у жінок з природною або хірургічною менопаузою довели, що виникаюча патологія є, незважаючи на спільність клінічної симптоматики, проявом різних за патогенезом гінекологічних захворювань, що призводять не тільки до порушень репродуктивної функції в анамнезі, а й до оперативних втручань, що ускладнюють перебіг перименопаузального періоду.

2 . Раннім клінічним проявом естрогенного дефіциту у жінок перименопаузального періоду є клімактеричний синдром, що виникає на фоні збереженого ритму менструацій (8%), затримок до 6-9 місяців (38%) і в перший рік менопаузи (54%). При хірургічній менопаузі у жінок в репродуктивному віці за наявності поєднаної гінекологічної патології (лейоміоми матки, ендометріозу) ступінь тяжкості КС можна зіставити із ступенем сімейного ризику захворювання серед родичок, сполучених з пробандами 1, 2, 3-м ступенем спорідненості. Тяжкий перебіг КС при хірургічній менопаузі відмічено у 33,9%, середнього ступеня - у кожної другої (50,8%) жінки і легка форма - у 15,3% жінок.

3. Обмінно-ендокринні розлади в перименопаузі у жінок із СПКЯ в анамнезі характеризуються порушенням жирового обміну за “андроїдним типом”, гіперандрогенією і зниженням функції щитовидної залози (27,5%), гіперінсулінізмом (22,6%), інсулінорезистентністю (25,8%), при цьому клінічні прояви КС залежать від методу корекції СПКЯ в репродуктивному віці.

4. Патофізіологія системних порушень у жінок з хірургічною менопаузою, зумовлена генітальним ендометріозом, проявляється зниженням рівня статевих стероїдних гормонів (Е2, Р), збільшенням вмісту гонадотропних гормонів (ФСГ, ЛГ) і посиленням сомато-вегетативних розладів, починаючи від 3-ї доби післяопераційного періоду, що прогресують протягом перших 3-6 місяців. Тяжкість клінічних проявів КС не залежала від доступу і обєму оперативного втручання. Визначальну роль відігравали індивідуально-типологічні особливості і вік хворих на момент операції. У 76% у пацієнток у віці до 40 років нейровегетативна і психоемоційна симптоматика чітко виявлялася до 5-7 діб післяопераційного періоду.

5. Особливості клінічного перебігу і системних порушень в перименопаузі у хворих, що в анамнезі страждали на ендокринну безплідність та невиношування вагітності, виявили переважання нейровегетативних розладів (84%), обмінно-трофічних порушень (32%), змін шкіри та її придатків (40,8%), а нестабільність артеріального тиску і серцебиття відзначала кожна третя жінка. Гіпотиреоз виявлено в 27,6% випадків, доброякісну дисплазію молочних залоз - в 51%, у кожної пятої пацієнтки (21,6%) відмічено зниження МЩКТ, що перевищує середньорічні темпи її втрати.

6. Патогенетична значущість АФС у хворих із синдромом втрати плода в анамнезі визначалася високим ступенем ризику тромбоемболічних ускладнень при неадекватному призначенні ЗГТ. Виявлено залежність сумарних АФА від ступеня вираженості клімактеричних порушень (у хворих з тяжким ступенем КС у ВА-позитивних жінок АФА класу IGG виявлялися у 39,8%, сумарні антитіла до фосфоліпідів класу IGM - у 11,2%, антитіла до в2 ГП-1 обох класів IGM і IGG - у 31,8%, що корелювало з порушеннями системи гемостазу, - хронічну форму синдрому ДВЗ відмічено у 49,7%, гіперкоагуляцію - у 31,6% хворих). Це підтверджувало необхідність включення до лікувальної тактики (за можливості проведення їм ЗГТ) препаратів НМГ, аспірину, есенціальних фосфоліпідів під контролем рівня гомоцистеїну і СРП.

7. Диференційована тактика ЗГТ у ВА-негативних жінок (анжелік для профілактики ПО, естрожель з утрожестаном на фоні профілактики ТЕУ при посиленні коагуляційних властивостей крові за рахунок підвищення агрегаційної здатності тромбоцитів (29,8±0,2) - НМГ), а у ВА-позитивних жінок з підтвердженим АФС і гіпергомоцистеїнемією необхідність проведення альтернативної терапії, у звязку з протипоказанням до ЗГТ, була доповнена прийомом вітамінів групи В, фолатами, есенціальними фосфоліпідами, що сприяло запобіганню підвищеній схильності до тромбоутворення у жінок з генітальним ендометріозом і лейоміомою матки (зниження активності антитромбіну III у середньому на 84%, підвищення рівня ПДФФ склало 9,67±3,23 мкг/мл).

8. У звязку з високим ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень у жінок з АФС, генітальним ендометріозом, синдромом втрати плода в анамнезі виникає необхідність динамічного стеження за циркуляцією ВА, рівнем сумарних АФА, антитіл до в2 ГП-1, рівнем гомоцистеїну для виділення груп ризику реалізації тромбофілії, зясування доцільності проведення профілактики ТЕУ (у 51,8% пацієнток) і для ухвалення патогенетично обґрунтованих рішень з приводу правомірності призначення ЗГТ на підставі розробленої нами лінійної математичної моделі.

9. У звязку з багатогранною патофізіологічною значущістю біорегуляторної системи оксиду азоту, у тому числі і при хірургічній менопаузі, для корекції системних порушень нами було застосовано як ЗГТ клімонорм в поєднанні із стимулятором ендогенного монооксиду азоту - пірогеналом (на що було одержано декларативний патент на винахід); це спричинило зниження частоти вегетосудинних порушень на 56%, нормалізацію артеріального тиску, зменшення частоти психоемоційних порушень на 46%, поліпшення системних метаболічних процесів, що проявлялося зниженням гіперхолестеринемії на 32%, зниженням ХС-ЛПНЩ і рівня тригліцеридів на 13%, підвищенням ХС-ЛПВЩ на 25,3%, а також підвищенням МЩКТ, що знижувало ризик розвитку як серцево-судинних захворювань, так і остеопорозу.

10. Індивідуалізація ЗГТ у пацієнток з порушеною репродуктивною функцією в анамнезі визначена не тільки клінічною варіантністю КС, але і з урахуванням екстрагенітальної патології, що вимагає впровадження розробленого нами діагностичного алгоритму і стало підставою для такої стратегії ЗГТ: o при гіпотиреозі - до призначення ЗГТ необхідно провести його медикаментозну корекцію;

o при патології гепатобіліарной системи - застосування гепатопротекторів;

o у пацієнток з лейоміомою матки після хірургічного втручання і церебро-васкулярних розладах - застосування бетасерку;

o при ендометріозі і соматоформних порушеннях - транквілізатори, натуропатичні препарати, антидепресанти;

o для профілактики ТЕУ в осіб високого ризику - трансдермальне призначення 17b-естрадіолу з натуральним прогестероном при інтактній матці;

o при порушенні біотопу піхви і початкових проявах урогенітальних розладів - естроген з місцевою дією проместрин як монотерапія або в поєднанні із ЗГТ, що підвищувало комплаєнтність ЗГТ.

11. На підставі системної моделі взаємодії різних функціональних систем жіночого організму при порушеннях репродуктивної функції в анамнезі було розроблено методичний підхід до способів медичної реабілітації і профілактики системних порушень у жінок, яким проводилася ЗГТ. Застосування фітоестрогенів, препаратів гінкго білоба, раціональна дієта, фізична і розумова активність, бальнеотерапія, натуропатія, антидепресанти, гіпносуггестивні методи дозволили знизити частоту психоемоційних порушень на 31,5%, вегетосудинних порушень - на 19,6%.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою своєчасного проведення заходів щодо попередження розвитку системних порушень, включаючи ТЕУ, при менопаузі у хворих з ПДЗГ (лейоміома матки, ендометріоз) доцільним є їх прогнозування і формування груп підвищеного ризику їх виникнення.

2. Система ведення жінок з природною і хірургічною менопаузою повинна включати 2 основні етапи: а) Клінічно-лабораторне обстеження - збір генеалогічного, соматичного, гінекологічного анамнезу; наявність, характеристика і тяжкість КС, оцінка чинників ризику; інформація щодо ЗГТ і обговорення з пацієнткою її користі і можливих побічних ефектів для ухвалення пацієнткою рішення. Цей етап включає бальну систему оцінки КС, УЗД, мамографію, денситометрію, визначення гормонального профілю за показаннями (ФСГ, ЛГ, Е2, Р, Т, ТТГ, Т3, Т4, Прл), ліпідний спектр крові, визначення СРП, рівень гомоцистеїну, показники ВА, АКЛ, в2 ГП-1 для підтвердження АФС; рівень NO2/NO3 у плазмі крові. б) Етап ЗГТ - для жінок із гістеректомією призначається монотерапія естрогенами в безперервному режимі, у жінок у перименопаузі з інтактною маткою ГТ естрогенами має поєднуватися з циклічним додаванням прогестагенів не менше 10-12 днів щомісяця. Добова доза естрогену для запобігання гіперпроліферативним процесам ендометрія повинна бути мінімальною, проте достатньою.

3. Враховуючи ПДЗГ і порушення репродуктивної функції в анамнезі, що зумовило тривалий прийом гормональних препаратів до настання менопаузи, а також оперативні втручання і високий відсоток екстрагенітальної патології, зміни коагуляційного потенціалу крові, для довгострокової терапії системних порушень (3-5 років) вибір препарату слід здійснювати диференційовано, з урахуванням індивідуального фармакологічного ефекту складових компонентів (естроген і гестагени). У хворих з чинниками ризику розвитку ПО, гіперпластичних процесів ендометрія, при ендометріозі, СПКЯ в анамнезі застосовуються тільки натуральні естрогени в середніх ефективних добових дозах (1-2 мг 17b Е2, 2 мг естрадіолу валерату) і гестагени (норстероїдного ряду або дроспіренон).

4. У постменопаузі тактику слід змінити на безперервний режим ЗГТ з відповідним контролем специфічних функцій жіночого організму і спостереженням фахівців відповідного профілю: кардіолога, психіатра, уролога, травматолога, психолога. Контрольні УЗД, мамографія повинні проводитися 1 раз на рік.

5. У хворих з клімактеричними розладами і АФС при ендометріозі, лейоміомі матки, персистуючій герпетичній інфекції, синдромі втрати плода в анамнезі і наявності протипоказань до ЗГТ рекомендується комплексна превентивна корекція системних порушень - загальнозміцнююче лікування, збалансована дієта, лікувальна фізкультура, бальнеологічне лікування, естетотерапія, а також гомеопатичні засоби (клімактоплан), фітотерапія, препарати гінкго білоба, з проведенням, за необхідності, профілактики тромбофілічних станів.

1. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М., Гинзбург В.Г., Дука Ю.М., Коротич С.Е., Гончаренко В.Н., Лебедюк В.В., Жержова Т.А., Алексенко А.Г. Теория и практика гинекологической эндокринологии /Под. ред. проф. З.М.Дубоссарской.- Днепропетровск: Лира ЛТД, 2005. - 412 с. Здобувачем особисто проаналізована література, підготовлено матеріал, що стосується клімаксу, проведено оформлення посібника до друку.

2. Дубоссарская Ю.А., Дзяк Г.В., Дубоссарская З.М. Диагностика и лечение постменопаузального остеопороза //Проблемы остеологии. - 2001.-Т.4, №1-2.-С.61-62. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

3. Дубоссарська Ю.О. Клінічні прояви клімактеричного синдрому та гормональний профіль у жінок з гіпотиреозом у перименопаузі// Медичні перспективи.-2001.-Т.VI, № 4.- С.80-82.

4. Дубоссарская Ю.А. Эффективность гормональной реабилитации женщин при естественной и искусственной менопаузе //Медицина сегодня и завтра.-2001.-№4.-С.131-132.

5. Дубоссарська Ю.О. Клінічна значущість контролю системи гемостазу при замісній гормонотерапії у пацієнток високого ризику тромбоемболічних ускладнень//Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №3.-С.61-63.

6. Дубоссарська Ю.О., Кишко Т.О. Вплив замісної гормональної терапії на рівні оксиду азоту в постменопаузі //Вісник наукових досліджень.-Тернопіль,2002.-№3.-С. 79-80. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки, статтю підготовлено до друку.

7. Дубоссарская Ю.А. Генез вегетативно-сосудистых расстройств у больных с патологическим течением климактерия //Медицина сегодня и завтра.-2002.-№1.-С.142-145.

8. Дубоссарская Ю.А. Принципы заместительной гормональной терапии у больных с лейомиомой матки с позиций доказательной медицины //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Інтермед, 2002.- С.169-171.

9. Дубоссарская Ю.А. Диагностическая программа при постменопаузальном остеопорозе //Проблемы остеологии.-2002.- Том 5, №2-3.-С.160-161.

10. Дубоссарська Ю.О. Патофізіологія системних порушень у жінок у перехідному віці після тотальної оваріоектомії //Медичні перспективи.-2002.-Том VII, №4.- С.80-83.

11. Дубоссарская Ю.А., Алексенко А.Г. Молочные железы и заместительная гормонотерапия //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Інтермед, 2003.- С.455-458. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки.

12. Дубоссарська Ю.О. Діагностика і лікувальна тактика при урогенітальній атрофії в клімактерії //Медичні перспективи.-2003.-Том VIII, №3.- С.86-89.

13. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Оптимизация комплексной терапии больных с цереброваскулярными расстройствами после тотальной овариоэктомии //Медицина сегодня и завтра.-2003.-№4.-С. 156-159. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

14. Дубоссарская Ю.А. Заместительная гормонотерапия как метод лечения глюкокортикоид - индуцированного остеопороза у женщин с гиперандрогенемией //Проблемы остеологии.-2003.-Том 6, №1-2. -С.60-61.

15. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Стратегия заместительной гормональной терапии у женщин с мастопатией в перименопаузе //Експериментальна і клінічна медицина.-2004.-№1.-С. 193-196. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки, статтю підготовлено до друку.

16. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Перспективы заместительной гормональной терапии с применением инновационного препарата // Ліки України. - 2004. - №5.- С. 77-78. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

17. Дубоссарская Ю.А. Антифосфолипидный синдром у больных в перименопаузе с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом //Збірник наук. праць Асоціації акуш. - гінек. України. - Київ: Інтермед, 2004.- С.487-491.

18. Дубоссарская Ю.А. Клиническая эффективность комплексной заместительной гормональной терапии для профилактики осложнений стероидного остеопороза у женщин в ранней постменопаузе //Проблемы остеологии.-2004.-Том 7, №3-4. -С.61-63.

19. Дубоссарская Ю.А. Сравнительная характеристика эффективности лечения климактерических расстройств гормональными и фитоэстрогенсодержащими лекарственными средствами //Медицина сегодня и завтра.-2004.-№3.-С. 147-151.

20. Дубоссарська Ю.О. Спосіб корекції системних порушень у перименопаузі у жінок із хірургічною менопаузою // Медичні перспективи.-2004.-№4.- С.50-54.

21. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Коррекция климактерических расстройств в перименопаузальном периоде у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе // Медицина сегодня и завтра. - 2004.-№4.-С.169-172. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів.

22. Дубоссарская Ю.А. Альтернативные подходы к ведению больных с сочетанной доброкачественной патологией гениталий в пременопаузе//Здоровье женщины.-2004.-№3.- С.95-97.

23. Дубоссарська Ю.О., Жержова Т.А. Діагностична значущість гістероскопії при патології ендометрія у жінок у постменопаузі //Медичні перспективи.-2004.-№3.- С.101-103. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, обґрунтовано висновки.

24. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Оптимизация заместительной гормональной терапии у больных с патологией гепатобилиарной системы //Репродуктивное здоровье женщины.- 2005.- №2 (22).-С.38-41. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів.

25. Дубоссарская Ю.А., Грищенко В.И. Фитогормоны и гинкго билоба как возможная альтернатива заместительной гормональной терапии // Медицина сегодня и завтра. -2005.-№1.-С.134-137. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

26. Дубоссарская Ю.А. Клинико-генеалогическое изучение семейной предрасположенности к возникновению лейомиомы матки у больных с нарушенной репродуктивной функцией в анамнезе// Збірн. наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Інтермед, 2005.- С.536-539.

27. Дубоссарская Ю.А. Профилактика тромбофилических состояний у гинекологических больных с антифисфолипидным синдромом в постменопаузе// Здоровье женщины.- 2005. -№2 (22).-С.112-115.

28. Деклараційний патент на винахід №51576А України, МПК.7: А61Р15/12. Спосіб замісної гормональної терапії при генітальному ендометріозі, переважно у перехідному віці /Дубоссарська Ю.О. - Заявка № 2002076026 від 19.07.2002. Опубл. 15.11.2002, Бюл.№11.

29. Деклараційний патент на винахід № 49761А України, МПК.7: А61Р15/12, А61Р5/24. Спосіб корекції системних порушень в перименопаузі /Дубоссарська Ю.О., Дубоссарська З.М. - Заявка №2002064566 від 04.06.2002. Опубл. 16.09.2002, Бюл. №9. Пошукувачем особисто розроблена наукова ідея патенту, зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів.

30. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М., Дука Ю.М. Дифференцированная тактика ведения и лечения эндокринного женского бесплодия //Збірник наук. праць Асоціації акуш. - гінек. України. - Київ: Фенікс, 2001.-С.246-247. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

31. Дубоссарская Ю.А. Особенности клинического течения и системных нарушений в перименопаузе у больных, в анамнезе страдавших эндокринным бесплодием //Збірник наук. праць Асоціації акуш.-гінек. України. - Київ: Фенікс, 2001.-С.247-250.

32. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Диагностический алгоритм, лечебная тактика при доброкачественных дисплазиях молочных желез// Сборник тезисов конф. "Новые горизонты гинекологической эндокринологии". - Москва, 2002. - С.34. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів.

33. Дубоссарская Ю.А. Альтернативная терапия климактерических расстройств// Збірник наук. праць IV міжнародн. наук.-практ. конфер. з народної та нетрадиційної медицини. - Київ: Інтермед, 2002.-С.32-33.

34. Doubossarskaya J.A., Doubossarskaya Z.M. Peculiarities of vegetative psychosis in women during the perimenopause //Gynecological endocrinology. - 2002. - V.16, Suppl.№1. - P.96. Пошукувач особисто провів клінічні спостереження, узагальнення отриманих результатів.

35. Doubossarskaya J., Doubossarskaya Z. Hormonal recovery therapy for endometriosis //Climacteric.-2002.- V.5, Suppl.№1.-P.202-203. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

36. Дубоссарская Ю.А. Новые подходы к изучению патогенеза и лечебной тактики у больных с лейомиомой матки //Актуальные вопросы валеологии, экологии, традиционной и нетрадиционной медицины. - Днепропетровск, 2003.- С. 48-51.

37. Дубоссарская Ю.А. Влияние гептрала в сочетании с ЗГТ на качество жизни женщин, перенесших гистерэктомию //Тези доповідей наук.-практ. конф. "Менопауза: гормони і мозок, психіка і соматика". - Івано-Франківськ, 2003.-С.9-10.

38. Дубоссарська Ю.О., Дубоссарська З.М., Лебедюк В.В., Жержова Т.А. Прогнозування, діагностика та корекція системних порушень у жінок в перименопаузі (клімактеричний синдром, урогенітальні порушення, остеопороз) //Реєстр №137/19/03 в Реєстрі галузевих нововведень.-2003.-Вип.№18-19. - С.94-95. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, узагальнення отриманих результатів.

39. Doubossarskaya Y.A., Doubossarskaya Z.M. Individualization hormonal replacement therapy taking into account new potentials of progestins //Gynecological endocrinology.-2004. - V.18, Suppl. №1. - P.281. Пошукувачем особисто зібрано фактичний матеріал, проведено узагальнення результатів та обгрунтовано висновки.

40. Дубоссарская Ю.А., Дубоссарская З.М. Особенности нейроэндокринного взаимодействия и психики у женщин переходного возраста //Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе. - Москва, 2004. - С.106. Пошукувач особисто провів аналіз літературних джерел, статистичну обробку отриманих результатів, статтю підготовлено до друку.