Підвищення ефективності протоколів контрольованої оваріальної гіперстимуляції в циклах екстракорпорального запліднення у жінок з ризиком формування слабкої оваріальної відповіді - Автореферат

Незважаючи на значне поширення допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) у клінічній практиці, безпліддя та відновлення репродуктивної функції залишаються актуальною проблемою сучасності, а стрімкий розвиток ДРТ підкреслює необхідність доопрацювання застосованих до клінічного використання методик (Запорожан В.М. Частота припинення циклу, де причиною є СОВ, становить від 11 до 24 %, а під час повторних циклів втрати становлять понад 45 %. Очевидно, що ідеальним тестом є відповідь яєчників під час терапії гонадотропінами, а СОВ - це неспроможність тканин яєчника відповідно реагувати на будь-яке стимулювання, незалежно від потужності індукції. Серед патогенетичних причин формування СОВ виділяють: зменшення чисельності рецепторів фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у гранульозі яєчників, дефект передавання сигналу в гіпоталамо-гіпофізарній яєчниковій синхронізуючій системі та інші функціонально-органічні порушення, наявність аутоантитіл до гранульози яєчників, зміна ролі росткових факторів. Враховуючи, що СОВ виникає виключно при КОГ, сучасні спроби вирішити проблему полягають у комбінації доз та частоті введення препаратів згідно до базових протоколів, без урахування можливих патогенетичних механізмів та особливостей динаміки гормональних параметрів індукованого циклу.Для апробації запропонованої моделі та вивчення можливостей діагностичного і прогностичного значення методів математичного моделювання репродуктивної системи використано групу із 60 пацієнток, серед яких 42 жінки (42 протоколи ЕКЗ) не мали ендокринної патології, та причиною проведення ЕКЗ був трубно-перітонеальний фактор, і 18 соматично здорових жінок програми донації/ембріотрансфера з відсутністю гінекологічної та ендокринної патології. За результатами, які отримані під час аналізу групи, проведено адаптацію математичної моделі спонтанного менструального циклу до індукованого, відпрацьовано параметри та модельні значення. оваріальна гіперстимуляція екстракорпоральне запліднення Для дослідження структури нозологічних та патогенетичних причин розвитку СОВ у циклах ЕКЗ та апробації запропонованої методики корекції, сформовано основну групу із 56 пацієнток, які мали невдалу попередню спробу ЕКЗ за рахунок формування СОВ з урахуванням значень предикторів. Згідно з отриманими результатам, для циклу в 30 днів, тривалість періоду фолікулогенезу (від мінімального значення ФСГ у лютеїнову фазу до овуляції), за статистичними даними, у природному циклі становить в середньому 17,3-19,7 днів, в числовому експерименті - 18,7-20,9 днів; рання фолікулярна фаза в числовому експерименті (включно лютеально-фолікулярний період, від 26 дня) - 11,0-13,1 днів, а за середньостатистичними значеннями (від 1 дня регул) - 7-8 днів. Сформовано 3 підгрупи: першу підгрупу склали 23 пацієнтки з рівнем ФСГ до 4,5 МО/л, фолікулярним числом понад 10 і естрадіолом 222,5 пмоль/л; друга - 19 пацієнток - сформована за кількісними значеннями ФСГ до 7,5 МО/л, фолікулярним числом від 5 до 10 і естрадіолом 268,5 пмоль/л; третя підгрупа - 14 пацієнтки - ФСГ понад 7,5 МО/л, фолікулярне число до 5 і естрадіол 195 пмоль/л.У дисертаційній роботі узагальнено теоретичні проблеми та запропоновано нове вирішення проблеми СОВ яке полягає в підвищенні ефективності КОГ в циклах ЕКЗ, розроблено та впроваджено в клінічну практику алгоритм корекції даного стану. Висвітлені патогенетичні сценарії показують, що є можливість підвищення результативності циклів ЕКЗ за рахунок адекватного моніторингу періоду КОГ та динамічної за часом та дозою методики використання гонадотропінів у цей період, оскільки період підготовки до КОГ визначається формуванням гіпогонадотропного гіпогонадизму. На підставі математичного моделювання та порівняння з результатами ЕКЗ визначено оптимальний термін проведення моніторингу та кількісний референтний інтервал естрадіолу. Порівняння результатів досліджень при використанні константної дози гонадотропінів та за запропонованою методикою з динамічною зміною дози без урахування анамнестичних даних показало, що група контролю мала кращі результати за частотою виникнення вагітності, а щодо результативності КОГ за кількістю аспірованих ооцитів, перевага є в основній групі (59 % проти 38 %). Використання константної дози гонадотропінів для групи порівняння і використання запропонованого динамічного протоколу з корекцією дози за результатами моніторингу показало зростання імовірності виникнення вагітності з 18 % до 25,3 %, зниження втрат у період від аспірації до ембріотрансферу, підвищення ефективності КОГ за кількістю аспірованих фолікулів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційній роботі узагальнено теоретичні проблеми та запропоновано нове вирішення проблеми СОВ яке полягає в підвищенні ефективності КОГ в циклах ЕКЗ, розроблено та впроваджено в клінічну практику алгоритм корекції даного стану.

1. Синдром СОВ є гетерогенним за етіологією, патогенезом та клінічними проявами. Висвітлені патогенетичні сценарії показують, що є можливість підвищення результативності циклів ЕКЗ за рахунок адекватного моніторингу періоду КОГ та динамічної за часом та дозою методики використання гонадотропінів у цей період, оскільки період підготовки до КОГ визначається формуванням гіпогонадотропного гіпогонадизму.

2. Створення логічної математичної моделі дає більш якісні прогностичні результати, ніж класичні тести з кломіфеном, гонадотропінами, гонадоліберинами, та співвідношення ФСГ/ЛГ.

3. На підставі математичного моделювання та порівняння з результатами ЕКЗ визначено оптимальний термін проведення моніторингу та кількісний референтний інтервал естрадіолу. Згідно з отриманими результатами, максимально ефективним є визначення естрадіолу на 4-й день терапії гонадотропінами. Варіаційний розмах результативних значень естрадіолу в цей період - від 260 до 720 пмоль/л.

4. Оцінка фолікулогенезу за рівнем естрадіолу, починаючи з 4 дня використання КОГ, з високим ступенем імовірності відтворює перспективи, а також можливості використання корекції та індивідуального підбору дози. На підставі отриманих результатів використання динамічних змін рівня естрадіолу в залежності від кількості використаних гонадотропінів можлива побудова алгоритму корекції.

5. Порівняння результатів досліджень при використанні константної дози гонадотропінів та за запропонованою методикою з динамічною зміною дози без урахування анамнестичних даних показало, що група контролю мала кращі результати за частотою виникнення вагітності, а щодо результативності КОГ за кількістю аспірованих ооцитів, перевага є в основній групі (59 % проти 38 %).

6. Використання константної дози гонадотропінів для групи порівняння і використання запропонованого динамічного протоколу з корекцією дози за результатами моніторингу показало зростання імовірності виникнення вагітності з 18 % до 25,3 %, зниження втрат у період від аспірації до ембріотрансферу, підвищення ефективності КОГ за кількістю аспірованих фолікулів.

Практичні рекомендації: 1. Доцільно здійснювати профілактику виникнення СОВ з 4-го дня використання гонадотропінів під контролем естрадіолу. Адекватним рівнем оцінки ефективності може бути визнаний варіаційний розмах від 260 до 730 пмоль/л. У період терапії гонадотропінами терміни моніторингу сироваткового рівня естрадіолу визначені як 4-й, 6-й, 8-й дні КОГ.

2. Слід рекомендувати, за результатами гормонального моніторингу, здійснювати корекцію дози екзогенних гонадотропінів на 4-й день протоколу, що покращує якість результатів.

3. Поетапний підхід підвищення дози гонадотропінів від стартової повинен включати обовязковий моніторинг рівня сироваткового естрадіолу під час КОГ. Це найбільш оптимальніший підхід для пацієнток з ризиком виникнення слабкої оваріальної відповіді.

4. У процесі використання гонадотропінів найбільш ефективним є прогнозування ризику розвитку слабкої відповіді за сироватковим рівнем естрадіолу у поєднанні з ультразвуковим моніторингом.

5. У випадках неодноразового виникнення СОВ в циклі ЕКЗ доцільно рекомендувати програму донації ооцитів.

1. Капустін Е.В. Аналіз результативності циклів екстракорпорального запліднення по нозологічним причинам формування оваріальної недостатності // ПАГ. - 2005. - № 6. - С. 75-78

2. Капустин Э.В. Возможности использования математического моделирования для ретроспективного анализа протоколов контролируемой овариальной гиперстимуляции // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика: Вип. № 14, кн. 3. - К., 2005. - С. 227-233.

3. Капустин Э.В. Повышение эффективности протоколов контролируемой овариальной гиперстимуляции в циклах ЭКО, у женщин с риском формирования слабого овариального ответа // Здоровье женщины. 2005. - № 4. - С. 113-116

4. Капустин Э.В. Профилактика и терапия бедного овариального ответа при контролируемой овариальной гиперстимуляции в циклах ЭКО // Збірник наукових праць. Асоціації акушерів гінекологів України: Інтермед. - К., 2005. - С. 554-559.

5. Капустин Э.В. Возможности структурного подхода для эвристического обобщения традиционно-качественного анализа многомерных моделей // Демографічна та медична статистика України у XXI столітті. Медичні інформаційні системи у статистиці / Мат. конференц. 4-5 листопада 2004. - К., 2004. - С. 150-151.

6. Капустин Э.В. Концептуальные подходы к системным процессам в организме человека при моделировании механизмов развития приспособительных реакций // Інформаційні технології в охороні здоровя та практичній медицині: Наук. праці IV міжнародної конференції (26-28 травня 2004 р., м. Київ). - К., 2004. - С. 77-83.