Дослідження впливу пірацетаму на нейрометаболічні процеси, мемантину та амантадину - на процеси пероксидації макромолекул, ліпідів і білків в структурах переднього мозку щурів при гострій гіпобаричній гіпоксії. Дослідження поєднаної дії препаратів.
Аннотация к работе
Протягом останніх десятиріч увага багатьох фармакологів залишається прикутою до вивчення нових лікарських засобів для лікування захворювань нервової системи, що виникають внаслідок ішемічного та гіпоксичного пошкодження нейронів, оскільки переважна більшість існуючих ліків не дає бажаного ефекту (Белостоцкая Л., Чайка Л., Гомон О., 2003; Ярош О.К, Дудко О.Т., 2003; Кресюн В.Й. і співав., 2004). Вважають (Абрамец И.И., Комиссаров И.В., 2001; Tsimmerman I.S., Shchetkin D.I., 2002; Семенов Д., Самойлов М., 2003), що в основі гіпоксичних пошкоджень нейронів головного мозку лежить комбінована дія гострого набряку клітин і активація постсинаптичних глутаматних рецепторів, яка виникає під впливом масивного вивільнення збуджувальних амінокислот з пресинаптичних аксонних терміналей. Блокуючи NMDA-глутаматні рецептори, ці препарати зменшують загибель нервових клітин, яка виникає при аноксії, фокальній та глобальній ішемії мозку (Ходоров Б.И., 2000; Морозов И.С. и соавт., 2001). Однією з таких перспективних комбінацій у нейрофармакології може бути поєднання двох відомих, апробованих часом груп препаратів Ї ноотропів (наприклад, їх „золотого стандарту” пірацетаму) та блокаторів глутаматних рецепторів (зокрема, мемантину або амантадину). Встановити вплив блокаторів NMDA-глутаматних рецепторів (мемантину і амантадину) та пірацетаму при їх поєднаному застосуванні за профілактичного і лікувального режимів їх ведення на нейрометаболічні процеси в структурах переднього мозку, антиамнестичні властивості та функціональний стан центральної нервової системи щурів при гострій гіпоксії.Для оцінки пошкодуючого впливу гострої гіпоксії (Маньковская И.Н., 1991) у досліджуваних структурах ГМ (кора, гіпокамп, бліда куля та хвостате ядро) визначали стан перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) (вміст ТБКАП), продуктів перекисного окиснення білків (ПОБ), активність ферментів антиоксидантного захисту - каталази, глутатіонпероксидази (ГП), глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ). Активність Na , К -АТФАЗИ реєструвалась достовірно більшою у корі в 2,0 раза, гіпокампі в 2,3 раза, блідій кулі в 2,4 раза, хвостатому ядрі в 4 раза у порівнянні з тваринами, які піддавались дії гіпоксії без введення препарату див. табл. У групі тварин, яким перед гіпоксією вводили одночасно пірацетам і амантадин, вміст ТБКАП достовірно знижувався у середньому 4,3 раза (p<0,05) в порівнянні з тваринами, яким перед гіпоксією вводили фізіологічний розчин. -дані вірогідно відрізняються від показників тварин, які знаходились за гіпоксії з попереднім окремим введенням амантадину; ¦-дані вірогідно відрізняються від показників тварин, які знаходились за гіпоксії з попереднім окремим введенням мемантину. Поєднане введення пірацетаму та амантадину перед гіпоксією достовірно підвищувало активність Na , К -АТФАЗИ у порівнянні з даними постгіпоксичних тварин, в корі ГМ в 3,1 раза, гіпокампі Ї в 2,3 раза, блідій кулі Ї в 2,9 раза, хвостатому ядрі Ї в 1,9 раза, що вказує на нормалізацію енергетичного балансу у нейронах за дії препаратів при патологічних процесах, що розвиваються внаслідок дефіциту кисню.У дисертації наведено теоретичне узагальнення та експериментальне вирішення наукової задачі - підвищення лікувально-профілактичної ефективності пірацетаму за дії гострої гіпобаричної гіпоксії шляхом застосування блокаторів NMDA-глутаматних рецепторів (мемантину та амантадину) і показана більша синергічна дія у мемантину порівнянно з амантадином. Блокатори глутаматних рецепторів Ї амантадин та мемантин Ї за умов гострої гіпоксії демонструють антиоксидантну (підвищуючи активність ферментів антиоксидантного захисту та зменшуючи вміст продуктів пероксидного окиснення ліпідів у структурах головного мозку щурів) та ноотропну (підвищуючи інтегральну поведінкову активність) дії. Введення мемантину перед моделюванням гострої гіпобаричної гіпоксії у статевозрілих тварин зменшує пероксидне окиснення ліпідів у фронтальній корі, гіпокампі, хвостатому ядрі та блідій кулі головного мозку, що виражається у достовірному зниженні вмісту ТБК-активних продуктів, нормалізації вмісту продуктів окиснювальної модифікації білків; а також підвищує активність каталази, глутатіонпероксидази та Na , К -АТФАЗИ, знижує активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і лактатдегідрогенази.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Вывод
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та експериментальне вирішення наукової задачі - підвищення лікувально-профілактичної ефективності пірацетаму за дії гострої гіпобаричної гіпоксії шляхом застосування блокаторів NMDA-глутаматних рецепторів (мемантину та амантадину) і показана більша синергічна дія у мемантину порівнянно з амантадином.
1. Пірацетам у дозі 200 мг/кг найкраще, ніж в інших дозах (100, 300, 400, 500 мг/кг), нормалізує порушену внаслідок дії гострої гіпоксії прооксидантно-антиоксидантну рівновагу в структурах головного мозку та покращує функціональний стан центральної нервової системи лабораторних щурів.
2. Блокатори глутаматних рецепторів Ї амантадин та мемантин Ї за умов гострої гіпоксії демонструють антиоксидантну (підвищуючи активність ферментів антиоксидантного захисту та зменшуючи вміст продуктів пероксидного окиснення ліпідів у структурах головного мозку щурів) та ноотропну (підвищуючи інтегральну поведінкову активність) дії. При цьому мемантин проявляє більшу ефективність, ніж амантадин.
3. Введення мемантину перед моделюванням гострої гіпобаричної гіпоксії у статевозрілих тварин зменшує пероксидне окиснення ліпідів у фронтальній корі, гіпокампі, хвостатому ядрі та блідій кулі головного мозку, що виражається у достовірному зниженні вмісту ТБК-активних продуктів, нормалізації вмісту продуктів окиснювальної модифікації білків; а також підвищує активність каталази, глутатіонпероксидази та Na , К -АТФАЗИ, знижує активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і лактатдегідрогенази.
4. Поєднане введення пірацетаму та блокаторів глутаматних рецепторів (амантадину або мемантину) ефективніше підвищує показники виживання тварин (час втрати пози, час життя та час відновлення пози) за гострої гіпобаричної гіпоксії, ніж окреме застосування цих препаратів.
5. Введення пірацетаму та амантадину перед гострою гіпобаричною гіпоксією підвищує показники поведінкової активності тварин, в основному за рахунок частоти реєстрації норкового рефлексу на 45 % (р<0,05) та горизонтальної рухової активності на 23 % (р<0,05), а також зменшує порушення памяті у постгіпоксичних тварин (за показниками умовного рефлексу пасивного уникання).
6. Поєднане попереднє введення пірацетаму та мемантину статевонезрілим і статевозрілим тваринам, які піддавались дії гострої гіпоксії, проявляє синергічні ефекти щодо ноотропної активності (зокрема, показник інтегральної поведінкової активності тварин збільшився в середньому на 26%, р<0,05), знижує вміст продуктів пероксидного окиснення ліпідів і білків та підвищує активність ферментів антиоксидантного захисту в структурах головного мозку.
7. Поєднане введення пірацетаму та мемантину після створення гострої гіпобаричної гіпоксії знижує вміст ТБК-активних продуктів (на 20 %, р<0,05), ), зменшує вміст продуктів окиснювальної модифікації білків (на 19 %, р<0,05), посилює антиоксидантний захист нейронів за рахунок підвищення активності каталази (на 23 %, р<0,05), нормалізує активність Na , К -АТФАЗИ та зменшує порушення памяті у статевонезрілих тварин.
Список литературы
1. Заморський І.І., Кметь О. Г. Вплив мемантину на стан прооксидантної рівноваги у структурах головного мозку при гострій гіпоксії // Одеський мед. журн. - 2004. - №3 (83). - С. 13-16. (Дисертант самостійно провела пошук і аналіз літературних джерел, здійснила дослідження і статистичну обробку отриманих даних).
2. Кметь О. Г., Заморський І.І. Коригуючий вплив пірацетаму та мемантину на функціональний стан центральної нервової системи за умов гострої гіпоксії // Ліки. - 2004. - №3 - 4. - С. 19-23. (Дисертантом самостійно проведено дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
3. Кметь О. Г. Вплив різних доз пірацетаму на стан прооксидантно-антиоксидантної рівноваги головного мозку за гострої гіпоксії // Буковинський медичний вісник. - 2004. - Т.8, №3. - С. 164 - 168.
4. Кметь О. Г., Заморський І.І. Вплив поєднаного уведення пірацетаму та мемантину на стан проксидантно-антиоксидантного балансу в головному мозку після гострої гіпоксії // Буковинський медичний вісник. - 2005. - Т.9, №2. - С. 114 - 116. (Дисертант самостійно провела дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
5. Кметь О. Г. Вплив окремого і поєднаного застосування пірацетаму та мемантину на стан прооксидантно-антиоксидантної рівноваги головного мозку за умов гострої гіпоксії у статевозрілих щурів // Медицина сегодня и завтра. - 2005. - № 1. - С. 24 - 27.
6. Деклараційний патент на винахід 4864 Україна, 7 А61К31/00, А61Р9/00, Спосіб корекції гіпоксичних станів / Кметь О. Г., Заморський І. І. (Україна) - №20040503441; Заявл. 06.05.2004; Опубл. 15.02.2005; Бюлетень № 2. - 4 с (Дисертант самостійно здійснила дослідження статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
7. Заморський І. І., Кметь О. Г. Модель виявлення вікової чутливості до дії ксенобіотиків за ішемічно-реперфузійного пошкодження головного мозку // Тези доп. наук. конференції “Вікові аспекти чутливості організму до ксенобіотиків”. - Чернівці: Медик, 2002. - С. 6. (Дисертант самостійно здійснила дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
8. Кметь О. Г. Ноотропні ефекти поєднаного застосування пірацетаму та амантадину за гострої гіпоксії // Хист. - 2004. - вип. 5: Тези 78-ої підсумкової наук. конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю, Чернівці, 2004. - С. 79.
9. Кметь О. Г. Порівняльна характеристика впливу пірацетаму та мемантину на пероксидне окиснення білків у корі великих півкуль за їх окремого та поєднаного введення при гіпоксії // Тези доп. 65-ої наук. конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених. Ї Львів, 2004. - С. 426-427.
10. Кметь О. Г. Стан антиоксидантного захисту нейронів кори великих півкуль та гіпокампу за окремого та поєднаного введення пірацетаму та мемантину при гіпоксії // Тези доп. Х конгресу СФУЛТ. - Чернівці-Київ-Чикаго, 2004. Ї С.511.
11. Кметь О. Г. Стан пероксидного окиснення білків у структурах головного мозку за гострої гіпоксії при окремому і поєднаному застосуванні пірацетаму та мемантину // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю „Створення , виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікарських засобів та біологічно активних добавок”. - Тернопіль, 2004. - С. 372-374.
12. Кметь О. Г., Заморський І. І. Активність лактатдегідрогенази в головному мозку щурів при окремому та поєднаному введенні пірацетаму і мемантину за умов гострої гіпоксії // Тези доп. міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених ”Вчені майбутнього”. Ї Одеса, 2004. Ї С. 32-33. (Дисертант самостійно здійснила дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
13. Кметь О. Г., Щупачинська А. Б., Дрогомирецький С. І. Вплив окремого та поєднаного введення пірацетаму та мемантину на активність прооксидантно-антиоксидантної системи головного мозку статевозрілих щурів за гострої гіпоксії // Хист. - 2005. - вип. 7: Матеріали ІІ міжнародної медико-фармацевтичної конференції студентів та молодих вчених, Чернівці, 2005. - С. 93. (Кметь О. Г. самостійно здійснила дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
14. Кметь О. Г. Вплив окремого та поєднаного введення пірацетаму та мемантину на активність Na , К - АТФАЗИ у корі головного мозку статевозрілих щурів за гострої гіпоксії // Тези доп. наукової конференції молодих вчених ”Актуальні проблеми старіння”, присвяченої памяті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса. Ї Київ, 2005. Ї С. 69.
15. Кметь О. Г., Заморський І. І., Мандрюк Л. В. Вплив поєднаного введення пірацетаму та мемантину на стан антиоксидантного захисту нейронів за умов гострої гіпоксії // Тези доп. конгресу ФУЛТ. - Івано-Франківськ-Київ, 2005. Ї С. 511. (Кметь О. Г. самостійно здійснила дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).
16. Кметь О. Г., Заморський І.І Амантадин потенціює дію пірацетаму у попередженні вільно радикального окислення білків нервової тканини за умов гострої гіпоксії // Матеріали VI Національного зїзду фармацевтів України „Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. - Харків, 2005. - С. 529. (Дисертант самостійно здійснила дослідження, статистичну обробку та аналіз одержаних результатів).