Распространение и симптомы ревматоидного артрита. Эффективность симптомокомплекса иммуногенетических параметров, состояния цитокиновой сети, иммунной и гемостатических систем для прогноза клинического течения и эффективности терапии ревматоидного артрита.
Аннотация к работе
Оценить характер взаимосвязи воспаления и васкулопатии, влияние активности патологического процесса, баланса про-и противовоспалительных цитокинов, специфичности урогенитальной внутриклеточной и вирусной инфекции, особенностей клинического течения и продолжительности болезни на характер и степень выраженности нарушений в системе гемостаза при ревматоидном артрите. Провести комплексный анализ соотношения циркулирующих про-и противовоспалительных цитокинов, аллельного полиморфизма регуляторных участков генов этих цитокинов у пациентов с ревматоидным артритом с различной активностью воспалительного процесса и состоянием системы гемостаза Впервые установлена взаимосвязь уровня про-и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и аллелей полиморфных участков промоторных регионов кодирующих их генов с эффективностью проводимой иммуносупрессивной, биологической анти TNF-? терапии и прогностическая значимость динамики изменения концентрации отдельных цитокинов в процессе лечения. Продемонстрирована динамика изменения уровня про-и противовоспалительных цитокинов в ходе иммуносупрессивной терапии и возможность использования комплексного анализа их уровня в сыворотке крови в качестве прогноза эффективности планируемой программы терапии у больных РА. Из них: 291 пациент с продолжительностью анамнеза РА от двух лет и более наблюдались в течение пяти лет; отдельно выделена группа пациентов с ранним РА из 101 пациента, у которых продолжительность суставного синдрома не превышала 18 мес от появления первых клинических признаков суставного синдрома.Комплексная оценка клинической характеристики суставного синдрома, лабораторного исследования про-и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, аллельных вариантов генов цитокинов, типирования иммуногенетических признаков, показателей выраженности васкулопатии позволяет повысить качество ранней диагностики ревматоидного артрита и вариантов его течения, оптимизировать терапевтическую тактику и улучшить прогноз качества жизни пациента на основании целенаправленного назначения индивидуализированных схем терапии. Преимущественными патогенами в группе пациентов с впервые верифицированным диагнозом РА были возбудители внутриклеточных инфекций в сочетании с вирусами семейства Herpes, которые способствовали активации гемокоагуляции и формированию деструктивных вариантов заболевания в динамике наблюдения. Воспаление при активном суставном синдроме в дебюте характеризуется повышением агрегационных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией и снижением резервов фибринолитической системы. Процесс сопутствующего воспалению микротромбоваскулита при серонегативных состояниях отличает минимальный синтез межклеточных агрегатов, нормальное количество сывороточного фибриногена и высокий потенциал ингибирования тромбина, в отличие от ревматоидного артрита, характеризующегося агрессивным тромбоваскулитом. Наиболее прогностически важным лабораторным признаком, ассоциированным с выраженностью воспаления при ревматоидном артрите, является тромбинемия, которая стимулируется высокими концентрациями TNF-? в сыворотке крови.
Вывод
1. Комплексная оценка клинической характеристики суставного синдрома, лабораторного исследования про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови, аллельных вариантов генов цитокинов, типирования иммуногенетических признаков, показателей выраженности васкулопатии позволяет повысить качество ранней диагностики ревматоидного артрита и вариантов его течения, оптимизировать терапевтическую тактику и улучшить прогноз качества жизни пациента на основании целенаправленного назначения индивидуализированных схем терапии.
2. Клиническая картина раннего ревматоидного артрита у жителей Сибирского региона характеризуется клиническим полиморфизмом суставного синдрома в дебюте. Типичный симметричный полиартрит с преимущественным вовлечением суставов кистей и стоп развивается у трети пациентов, которым в течение первого полугода болезни устанавливается диагноз и назначается адекватная терапия. Лица с нетипичным суставным синдромом имеют продолжительный анамнез неуточненного диагноза, что приводит к позднему назначению болезньмодифицирующей терапии, отсроченной в среднем на 1,5 года.
3. В период дифференцирования суставного синдрома, на ранних стадиях его развития, урогенитальная внутриклеточная и вирусная инфекции определяются у основной части пациентов. Выявлению УГИ при впервые возникшем суставном синдроме соответствует наличие воспалительных заболеваний органов малого таза в виде стертых асимптомных форм или изолированное лабораторное выявление инфекции.
4. Преимущественными патогенами в группе пациентов с впервые верифицированным диагнозом РА были возбудители внутриклеточных инфекций в сочетании с вирусами семейства Herpes, которые способствовали активации гемокоагуляции и формированию деструктивных вариантов заболевания в динамике наблюдения.
5. Воспаление при активном суставном синдроме в дебюте характеризуется повышением агрегационных свойств тромбоцитов, гиперкоагуляцией, тромбинемией и снижением резервов фибринолитической системы. Процесс сопутствующего воспалению микротромбоваскулита при серонегативных состояниях отличает минимальный синтез межклеточных агрегатов, нормальное количество сывороточного фибриногена и высокий потенциал ингибирования тромбина, в отличие от ревматоидного артрита, характеризующегося агрессивным тромбоваскулитом.
6. Наиболее прогностически важным лабораторным признаком, ассоциированным с выраженностью воспаления при ревматоидном артрите, является тромбинемия, которая стимулируется высокими концентрациями TNF-? в сыворотке крови. С продолжительностью анамнеза, выраженностью клинической и лабораторной активности прогрессирует дефицит фибринолиза, снижение уровня физиологических антикоагулянтов, поддержание тромбоваскулита, чему способствует тромбоцитоз и высокий уровень СРП.
7. Снижение фибринолитической функции не позволяет эффективно ингибировать гиперкоагуляцию, отражает злокачественность течения ревматоидного артрита и рентгенологического прогрессирования. В противоположность низкий уровень коагуляции может служить протективным признаком медленной рентгенологической прогрессии.
8. Концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов IL-2, TNF-?, IFN-?, IL-12 и противовоспалительных IL-10, IL-13 ассоциированы с активностью воспалительного процесса и клиническим течением ревматоидного артрита, а также с гиперкоагуляцией, которая прогрессирует соответственно активности воспаления. Гиперкоагуляция максимально выражена у серопозитивных пациентов. Уровень IL-5 в сыворотке больных ревматоидным артритом с тромбинемией достоверно увеличен, что способствует низкому уровню формирования фибринмономеров.
9. Снижение эффективности фибринолиза сопровождается угнетением активности протеина С с последующей прогрессирующей гиперкоагуляцией, асооциированной с тромбоцитозом и высоким уровнем Е-селектина в сыворотке крови. Провоспалительные цитокины IL-2, IFN-?, IL-12 в высоких концентрациях ассоциируют с недостаточностью физиологических функций, обеспечивающих антикоагулянтное равновесие.
10. Выявленные нарушения в системе гемостаза на разных стадиях заболевания позволяют обосновать необходимость раннего начала иммуносупрессивной терапии в сочетании с направленной коррекцией гиперкоагуляции у больных ревматоидным артритом.
11. Аллели генов HLA-комплекса I и II классов, часто встречающиеся при аутоиммунных болезнях - HLA-A1,-B8,-DR3, -B27 и -DR5 закономерно выявляются в фенотипе пациентов с прогрессирующими рентгенологическими изменениями, васкулопатией.
12. Аллельный варианты генов цитокинов ассоциированы с клиническим течением РА и эффективностью его терапии. В группе пациентов с наличием аллеля G в генотипе TNF-? G-308A отмечены более низкие показатели активности воспалительного процесса по индексу DAS28. Аллель А в генотипе полиморфного участка гена IL-10 C-592A ассоциирован с более высокой активностью процесса. Наличие в геноме пациента с РА IL-4 C-592T генотипа CC и генотипа GG гена TNF-? G-308A, комбинаций IL-10A/IL-4-C и TNF-? 308A/IL-10A ассоциировано с отсутствием эффекта иммуносупрессивной терапии, тогда как наличие минорного аллеля Т гена IL-4, генотипа GA гена TNF-? и комбинации TNF-? 308A/IL-10C приводит к хорошему и удовлетворительному ответу. Наличие гомозиготной комбинации СС гена IL-10 (C-592A) у больного РА ассоциировано с хорошей эффективностью терапии препаратом инфликсимаб. Напротив, комбинации аллелей АС АА этого гена ассоциированы с низким ответом на проводимую терапию анти-TNF препаратом.
13. Комплексный анализ информативности иммуногенетических параметров, лабораторных признаков состояния систем иммунитета и гемостаза позволяет на ранних этапах более достоверно диагностировать атипичные формы РА и прогнозировать развитие быстропрогрессирующих форм его течения.
Список литературы
1. Иммуногенетические методы прогноза эффективности применения метода переливания экстракорпорально облученной крови для лечения больных ревматоидным артритом / Е.В.Зонова, В.Ф.Прокофьев, Р.Л.Иванова, В.И.Коненков // Гем. и трансф.-1993.-№2.-С.33-36.
2. Способ оценки эффективности лечения ревматоидного артрита / В.Ф.Прокофьев, Е.В.Зонова, В.И.Коненков, Р.Л.Иванова // Патент на изобретение №2052201. М.,1996.
3. Иммунодиагностика и иммунотерапия реактивных артритов. Некоторые вопросы теории и практики / Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, О.В.Голованова, В.И.Коненков // Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клинической иммунологии СПИДА, иммунодефицитассоциированных заболеваний»: Тез. докл.-Кемерово,1997.-С.20-22.
4. Современная иммунологическая диагностика урогенитальных внутриклеточных инфекций / В.И.Коненков, М.Л.Сартакова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова // Вторая Сибирская конференция «Дерматовенерология Сибири. Наука и практика»: Тез. докл.-Новосибирск, 1997.-С.126-127.
6. Инфекции и иммунитет. Новый виток доказательств / Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, В.С.Кожевников, В.И.Коненков //Вторая национальная конференция РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»:Сб. трудов.-М.,1998.- С.375.
7. Полимеразная цепная реакция? самый эффективный метод диагностики триггерных артритогенных инфекций / Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, В.И.Коненков // VIII научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины»:Тез. докл.-Новосибирск,1998.-С.398.
8. Роль триггерных инфекций в поддержании местного и системного аутоиммунного воспаления / М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова // Научно-практическая конференция «Клиническая иммунология и современная медицина»: Тез. докл.-Барнаул,1998.-С.132-134.
9. Топическая ПЦР-диагностика генетического материала возбудителя при экстрагенитальных проявлениях урогенитальной инфекции / В.И.Коненков, М.Л.Сартакова, Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова // Int. J. Immunorehabilitation.-1998.-№8.-С.52.
11. Вирусные инфекции как фактор риска тяжелого течения аутоиммунных синдромов / Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев, М.Л.Сартакова, В.И.Коненков // IX научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск на рубеже XXI века»:Тез. докл.-Новосибирск,1999.-С.312.
13. Иммуногенетическая гетерогенность артропатий, ассоциированных с урогенитальной инфекцией / М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, А.Э.Сизиков, В.Ф.Прокофьев, В.И.Коненков // IX научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск на рубеже XXI века»: Тез. докл.-Новосибирск,1999.-С.311.
14. Противовирусная терапия у больных ревматоидным артритом / Е.В.Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев, В.И.Коненков // Второй съезд иммунологов России: Тезисы докладов. - Сочи, 1999.-№1.-C.142.
15. Целесообразность оценки иммунного статуса при системных аутоиммунных заболеваниях /А.Э.Сизиков, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Ф.Ф.Петрунько, В.С.Кожевников // IX научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины. Новосибирск на рубеже XXI века»: Тез. докл.-Новосибирск,1999.-С.311.
17. Исследование синовиальной жидкости пациентов ревматическими заболеваниями методом полимеразной цепной реакции/ М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, Н.Б.Орлов, В.И.Коненков // Иммунная система: функционирование в норме, при экстремальных экологических воздействиях, при иммунопатологии /Под ред. В.И.Коненкова.-Новосибирск,-2000.-С.45-47.
18. Оценка иммунного статуса при системных аутоиммунных заболеваниях / А.Э.Сизиков, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова // Актуальные вопросы медицины: Сб. трудов.-Новосибирск, 2000.-С.122-124.
19. Оценка показателей иммунитета при системных аутоиммунных заболеваниях / А.Э.Сизиков, Е.В.Зонова, М.А.Королев, Л.П.Коненкова, В.С.Кожевников // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Сб. трудов.-Новосибирск,2000.-С.39-41.
20. Семейство Herpesviridae при ревматических заболеваниях. Вопросы терапии / Е.В. Зонова, Л.П.Коненкова, М.А.Королев // Иммунная система: функционирование в норме, при экстремальных экологических воздействиях, при иммунопатологии / Под ред. В.И.Коненкова.- Новосибирск,2000.-С.33-34.
21. Опыт использования высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутотрансплантацией стволовых кроветворных клеток при тяжелых аутоиммунных заболеваниях / И.А.Лисуков, С.А.Сизикова, А.Д.Кулагин, И.В.Крючкова, А.В.Гилевич, Е.Р.Черных, О.Ю.Леплина, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, О.А.Малышева, Т.Н.Сентякова, А.А.Демин, В.А.Козлов // Клиническая онкология и гематология.-2001. -№4. -С.2-9.
22. Участие генов белков теплового шока (HSP70-2, HSP70-HOM) в развитии ревматоидного артрита и болезни Рейтера / Шевченко А.В., Зонова Е.В., Королев М.А., Коненкова Л.П., Коненков В.И. // Мед.иммунология.-2001.-№4.-С.551-556.
23. Способ лечения часто рецидивирующих синовитов коленных суставов / Л.П.Коненкова, М.А.Королев, Е.В.Зонова, Л.Ф.Слухай, М.Л.Сартакова, С.И.Баранов, В.И.Коненков // Патент на изобретение.-2001.-№2175232.
24. Тестирование синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и реактивным артритом методом ПЦР / М.А.Королев, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, А.Э.Сизиков, Н.Б.Орлов, В.И.Коненков // Науч.-практ. ревматология.-2001.-№3.-С.58.
25. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при аутоиммунных заболеваниях / С.А.Сизикова, И.А.Лисуков, А.Д.Кулагин, И.В.Крючкова, А.В.Гилевич, Е.Р.Черных, О.Ю.Леплина, Л.П.Коненкова, Е.В.Зонова, В.С.Ширинский, Т.Н.Сентякова, А.А.Демин, В.А.Козлов // Тер. арх.- 2002. - Т. 74,№7. - С. 22-26.