Особливості токсичного впливу протипухлинних засобів на прикладі циклофосфану, тамоксифену, 5-фторурацилу, естразину та їх гігієнічне регламентування у повітрі робочої зони - Автореферат

За даними Держкомстату України 27,4% працюючих здійснюють трудову діяльність в умовах, що не відповідають санітарно-гігієнічним вимогам, у тому числі за параметрами вмісту аерозолю хімічних субстанцій в повітрі виробничих приміщень [Ю. І. Наявність в Україні виробництва протипухлинних засобів, а саме циклофосфану (ВАТ «Київмедпрепарат»), тамоксифену (ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоровя»»), 5-фторурацилу (ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»») та створення нових антиканцерогенних речовин, наприклад естразину, який синтезовано в ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. Харків), ставить перед наукою та практикою низку важливих завдань щодо створення екологічно безпечних виробництв та попередження несприятливого впливу зазначених ЛЗ на організм працюючих з урахуванням механізмів їх пошкоджуючої дії та розвитку токсичних ефектів [В.Н. В звязку з цим цілком доцільним є дослідження основних закономірностей розвитку функціонально-метаболічних змін, що виникають у здоровому організмі під впливом протипухлинних препаратів різних груп, з визначенням можливих механізмів їх пошкоджуючої дії та встановленням біомаркерів і адекватних критеріїв оцінювання (прогнозування) ранніх проявів токсичності. Зазначене вище засвідчує актуальність проведення досліджень щодо визначення особливостей токсикодинаміки та механізмів токсичної дії протипухлинних засобів різної хімічної будови, узагальнення відомостей щодо особливостей їх впливу на здоровий організм і наукове обґрунтування гігієнічних регламентів у повітрі виробничих приміщень для ЦФ, ТМ, 5-ФУ та нового оригінального засобу естразину (ЕС).Поріг гострої інгаляційної дії (Limac) ЦФ та ТМ визначали в умовах одноразового (протягом чотирьох годин) надходження сполук через верхні дихальні шляхи щурів. Стан ліпідного метаболізму досліджували за допомогою низки біохімічних показників: рівень загальних ліпідів, холестеролу та вміст триацилгліцеролів у сироватці крові визначали за набором фірми «Філісіт-Діагностика», вміст b-ліпопротеїдів за методом Бурштейна у модифікації Виноградова. 1) зареєстровано значне зростання активності комплементу у тварин як за умов субхронічного епікутанного та перорального, так і гострого інгаляційного експерименту. Під час аналізу цитокінового статусу щурів за умов епікутанного надходження ЦФ зафіксовано зниження рівня як про-, так і протизапальних цитокінів (IL-1?, IL-8, IL-4 та IFN-?) (р<0,05), що можна пояснити виразними супресивними властивостями сполуки у відношенні до клітин білої крові. В той же час зафіксовано зниження вмісту ДК у крові тварин, які піддавались впливу більш низької концентрації ЦФ - 0,25 мг/м3, що є ознакою деструкції мембран клітин, у першу чергу, червоної крові, наявність якої доведено дослідженнями з визначення осмотичної стійкості еритроцитів.Проведено всебічне токсикологічне оцінювання протипухлинних засобів ЦФ, ТМ, 5-ФУ і ЕС за різних умов та термінів надходження до організму експериментальних тварин, визначено окремі ланки механізму розвитку метаболічних порушень за їх впливу та пріоритетні критерії для гігієнічного регламентування у повітрі робочої зони цих ЛЗ. Характер токсичного впливу ЦФ, ТМ, 5-ФУ та ЕС за умов 20-ти разової нашкірної та 30-денної пероральної експозицій обумовлено розвитком ендогенної інтоксикації внаслідок накопичення СМП, агресивних факторів системи комплементу та продуктів пероксидації ліпідів. ЦФ незалежно від шляхів надходження підвищує активність системи комплементу, що свідчить про здатність сполуки чинити цитотоксичну дію, у тому числі, за рахунок стимуляції літичної активності комплементу. ТМ та 5-ФУ залежно від шляхів надходження до організму проявляють як стимулюючі, так і супресивні властивості у відношенні до неспецифічної ланки гуморального імунітету, що свідчить про високу тропність імунної системи до дії сполук і може бути причиною формування імунодефіцитного стану в організмі. ЕС лише за умов субхронічного епікутанного надходження чинить депресивний вплив на активність системи комплементу.

2. Основний зміст роботи

1. Проведено всебічне токсикологічне оцінювання протипухлинних засобів ЦФ, ТМ, 5-ФУ і ЕС за різних умов та термінів надходження до організму експериментальних тварин, визначено окремі ланки механізму розвитку метаболічних порушень за їх впливу та пріоритетні критерії для гігієнічного регламентування у повітрі робочої зони цих ЛЗ.

2. Характер токсичного впливу ЦФ, ТМ, 5-ФУ та ЕС за умов 20-ти разової нашкірної та 30-денної пероральної експозицій обумовлено розвитком ендогенної інтоксикації внаслідок накопичення СМП, агресивних факторів системи комплементу та продуктів пероксидації ліпідів. Ознакою пошкоджуючої дії сполук є також пригнічення лейко- та еритропоезу, порушення білоксинтезуючої та дезинтоксикаційної функцій печінки.

3. Виявлено різноспрямований вплив ЦФ, ТМ, 5-ФУ та ЕС на неспецифічну імунну резистентність організму експериментальних тварин. ЦФ незалежно від шляхів надходження підвищує активність системи комплементу, що свідчить про здатність сполуки чинити цитотоксичну дію, у тому числі, за рахунок стимуляції літичної активності комплементу. ТМ та 5-ФУ залежно від шляхів надходження до організму проявляють як стимулюючі, так і супресивні властивості у відношенні до неспецифічної ланки гуморального імунітету, що свідчить про високу тропність імунної системи до дії сполук і може бути причиною формування імунодефіцитного стану в організмі. ЕС лише за умов субхронічного епікутанного надходження чинить депресивний вплив на активність системи комплементу.

4. При інгаляційному впливі незалежно від діючих концентрацій ЦФ і ТМ є дуже небезпечними сполуками, які здатні викликати метаболічну інтоксикацію, порушувати функціонування імунної системи, призводити до дисбалансу процесів ліпопероксидації. На тлі максимально відтворених концентрацій (ЦФ - 80,0 мг/м3, ТМ - 46,1 мг/м3) сполуки також пригнічують лейко- та еритропоез, порушують функції печінки.

5. Механізм пошкоджуючої дії ЦФ, ТМ, 5-ФУ та ЕС незалежно від умов впливу (епікутанний, пероральний, інгаляційний) та терміну експозиції полягає у порушенні цілісності клітинних мембран, у першу чергу, за рахунок накопичення

СМП. ЦФ за всіх умов експерименту, ТМ при пероральній та інгаляційній (3,1 мг/м3) експозиціях, 5-ФУ за умов нашкірних аплікацій підсилюють активність комплементу, що сприяє утворенню мембраноатакуючого комплексу. Свій внесок в ушкодження цілісності мембран робить статистично значуще зростання вмісту токсичних продуктів вільнорадикального перекисного окиснення ліпідів за умов інгаляційної експозиції ЦФ, на тлі субхронічного епікутанного (ТМ, 5-ФУ), перорального (5-ФУ) та інгаляційного впливу ТМ.

6. Проведено науково обґрунтоване гігієнічне регламентування ЦФ та ТМ у повітрі робочої зони за принципом повного виключення будь-якого контакту з ними в умовах виробництва з урахуванням встановлених лімітуючих критеріїв токсичного впливу - показників ендогенної інтоксикації.

7. Запропоновано оптимальну методичну схему-дизайн для уніфікації токсикологічних досліджень з гігієнічної регламентації у повітрі робочої зони лікарських засобів з протипухлинною активністю, яка передбачає скорочення термінів і зниження вартості досліджень та зменшення кількості лабораторних тварин.

8. Розроблено рекомендації щодо профілактики можливих отруєнь у виробництві протипухлинних препаратів та використання низки тестів під час обстеження відповідного контингенту працюючих.

1. Токсикологические аспекты действия на организм противоопухолевого препарата фторурацил / М.Я. Кудря, С.Е. Хипко, Н.В. Устенко, Л.В. Могилат, Н.В. Мельниковская, С.В. Иванов // Фармаком. - 1998. - № 4. - С. 17 - 30. (Дисертант брав участь у постановці експериментів, виконував пошук та аналіз літератури, проводив визначення показників периферичної крові, статистичну обробку, узагальнення й оформлення результатів).

2. Погляд токсиколога на протипухлинний препарат з антиестрогенною дією тамоксифен / Н.В. Мельниківська, М.Я. Кудря, В.В. Козар, Н.В. Устенко, М.В. Жураковська, Т.О. Павленко // Проблеми ендокрин. патології. - 2010. - № 3. - С. 96 - 104. (Дисертант брав участь у постановці експериментів, проводив визначення гострої токсичності, показників периферичної крові, виконував біохімічні тести, статистичну обробку, узагальнення і оформлення результатів у вигляді статті).

Размещено на .ru