Наукове обґрунтування доцільності діагностики та лікування вторинних змін жовчного міхура та підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю і розробити методи їх диференційованої терапії. Особливості змін функції жовчовиділення.
Аннотация к работе
Довготривале існування циркуляторних змін (Трибрат Т.А. та співавт.,1998; Терещенко С.Н. та співавт., 2000; Bonaduce D. et al.,1999) та підвищеної активності нейрогуморальних і ендотеліальних чинників (Сидоренко Б.А.,1998; Cowburn P.J., 1997; Britten M.B. et al., 1999) може призводити до прямої пошкоджуючої дії на підшлункову залозу, систему жовчовиділення, які сприяють запуску генетичної програми загибелі клітин (Передерий В.Г. та співавт., 2001) та формують порочне коло, без розриву якого неможливе усунення дисфункцій підшлункової залози і жовчного міхура та попередження несприятливого віддаленого прогнозу (Кузнецова Л.Ф.,1997; Лыховский О.И., 1998). Обтяження структурно-функціональних розладів у шлунково-кишковому тракті і, перш за все, у підшлунковій залозі та в жовчному міхурі, у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю може бути зумовлене набряковим синдромом. Мета дослідження: дати наукове обґрунтування доцільності діагностики та лікування вторинних змін жовчного міхура та підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю і розробити методи їх диференційованої терапії. жовчний міхур серцевий недостатність Задачі дослідження: Вивчити структурні зміни підшлункової залози та жовчного міхура за даними ультразвукових досліджень у хворих з хронічною серцевою недостатністю з урахуванням її стадії. Розробити диференційований підхід до лікування структурно-функціональних розладів жовчного міхура та підшлункової залози, обумовлених як гемодинамічними розладами, так і застосуванням периферичних вазодилататорів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента та серцевих глікозидів у хворих з хронічною серцевою недостатністю.
Список литературы
За матеріалами дисертації опубліковано 20 робіт, серед яких 5 статей у фахових виданнях ВАК України та 9 статей без співавторів.
Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 165 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 21 малюнком, містить 17 таблиць, що у загальному займають 45 сторінок.. Список літератури містить 294 джерела, з них 190 - кирилицею і 104 - латиною.
Основний зміст роботи
Клінічна характеристика хворих та методи досліджень. Під наглядом знаходилось 166 хворих, з яких у 81 пацієнта була ХСН І стадії і у 85 - ХСН ІІА стадії, обумовлена ІХС. Обстежені пацієнти ХСН були розподілені в залежності від наявності систолічної (СН І стадії: ФВ - 43,3±2,0%, відношення ЛП/КДР - 0,56±0,07, ТЗСЛШ - 0,9±4,3 см, кардіоторакальний індекс - 56,8±4,3%; СН ІІА стадії: ФВ - 37,9±1,3%, відношення ЛП/КДР - 0,48±0,12, ТЗСЛШ - 0,82 ± 0,06см, кардіоторакальний індекс - 67,2±5,0%) чи діастолічної дисфункції лівого шлуночка (СН І стадії - ФВ - 53,8±2,1%, відношення ЛП/КДР 0,81±0,06, ТЗСЛШ - 1,2±0,05 см, кардіоторакальний індекс 46,1±1,2%; СН ІІА стадії: ФВ - 47,9±1,8%, відношення ЛП/КДР - 0,89±0,04, ТЗСЛШ - 1,5±0,08см, кардіоторакальний індекс - 42,4±3,1%). З метою контролю було обстежено 30 здорових людей, 28 хворих з хронічним панкреатитом без СН в фазі ремісії та 25 хворих з хронічним некалькульозним холециститом відповідної статі та віку. Обстежені хворі були в найбільш працездатному віці - 30 -39 (17,5%), 40-49 (24,7%), 50-59 (38,6%) та 60 і старіше (19,3%) років. Серед обстеженої групи пацієнтів 56,6% були чоловіки і 43,4% - жінки.
Наявність СН діагностувалась шляхом застосування комплексу інструментально-клінічних та рентгенологічних методів діагностики у відповідності до вимог класифікації СН, рекомендованої об?єднаним пленумом кардіологів та кардіохірургів 6-8 жовтня 1999р. та прийнятою VI конгресом кардіологів України, 2000р. Виділення форм ІХС проводилось на основі клінічної класифікації ІХС ВООЗ та рекомендацій об?єднаного пленуму кардіологів та кардіохірургів (6-8 жовтня 1999р.). У всіх обстежених хворих СН була обумовлена дифузним кардіосклерозом.
Згідно до мети та задач дослідження для вивчення впливу корінфару, нітросорбіду, периндоприлу та дігоксину на структурно-функціональний стан підшлункової залози і жовчного міхура були проведені фармакологічні тести з вказаними препаратами, а курсове лікування включало призначення корінфару в добовій дозі 30-60 мг при хронічній СН І стадії, нітросорбіду - 60-90 мг при СН ІІ А стадії; периндоприлу - 4-8 мг та дігоксину - від 0,5 мг до 1,25 мг на добу при хронічній СН І та СН ІІА стадії.
Методи дослідження. В роботі використані методи, які дозволяють проводити комплексне дослідження стану жовчного міхура, підшлункової залози, центральної та регіонарної гемодинаміки, проводити фракційне дослідження дуоденального вмісту, а також визначати ефективність лікарських засобів. Провідне місце належало таким неінвазивним методам як ультразвукове сканування жовчного міхура, підшлункової залози, ехокардіографія, торакоабдомінальна тетраполярна реоплетизмографія, зондовим методам фракційного дослідження, а також біохімічним методам вивчення стану жовчі та соку підшлунковї залози, фактору Віллебранда.
При обстеженні хворих з СН проводився також комплекс обов?язкових досліджень системної гемодинаміки методами ехокардіографії та тетраполярної торакоабдомінальної реоплетизмографії.
Ехокардіографічне дослідження проводилось за загальноприйнятими методиками, що відповідають рекомендаціям Європейської асоціації кардіологів. Загальний периферійний судинний опір (ЗПСО) розраховувся за формулою Хікема.
Тетраполярна торакоабдомінальна реоплетизмографія проводилась згідно з прийнятими методиками з реєстрацією реоплетизмограм черевної порожнини. Для визначення вираженості застійних явищ за даними реоплетизмограм розраховувались показники питомих обємів крові (рідини). Розрахунок цих показників проводився по методу Є.А. Лужнікова та співавт. в модифікації Н.А.Єлізарової та співавт. (1982) з визначенням питомих обємів крові (рідини) в черевній порожнині.
Вміст реніну і альдостерону визначався радіоімунним методом за допомогою наборів для радіоімунологічного дослідження виробництва фірми "ІМУНОТЕХ" (Чехія), а активність фактора Віллебранда визначалась за методом Поліводи С.М і співавт. (патент Україна 35204 А МПК 6 G01N33|00, 1999).
Дані досліджень оброблені на персональному компютері ІВМ Pentium III методами варіаційного та корелятивного аналізу за стандартними програмами SAS.
Результати дослідження та їх обговорення. Результати аналізу структурно-функціонального стану підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю наведені в таблиці 1. Як свідчать проведені дослідження з прогресуванням ХСН відмічається прогресуюче зростання ехогенності підшлункової залози. При цьому у частини хворих відмічався незначний біль при пальпації в зоні локації (проекції) пішлункової залози та нерівномірність її контура. Визначення ехографічних розмірів підшлункової залози показало наявність достовірного збільшення в обох групах розмірів голівки, тіла і хвоста, яке у пацієнтів з СН ІІА стадії було найбільш істотним і складало, відповідно, до здорових 50,2% (р0,05) і на 9,1% (р>0,05). Дослідження функціонального стану підшлункової залози за даними визначення вмісту ферментів амілази та трипсину в дуоденальному секреті та вмісту амілази і ліпази в сироватці крові показало, що вміст амілази та трипсину в дуоденальному секреті в обох групах обстежених з прогресуванням важкості СН мав тенденцію до зниження, що відносно контролю при СН І стадії становило в середньому на -2,1% (р>0,05), а при СН ІІ А стадії на -18,6% (р0,05). Водночас знижувався і вміст амілази та ліпази в сироватці крові (1-а група: амілаза на - 5,7%, (р>0,05), ліпаза на - 8,3%, (р>0,05); 2-а група на - 24,5%, (р<0,001) і на - 20,2%, (р<0,02)).
Таким чином, розвиток ХСН супроводжується як збільшенням ультразвукових параметрів тіла, голівки та хвоста підшлункової залози, так і зниженням її зовнішньосекреторної функції, що може бути обумовлено застійними процесами в підшлунковій залозі та її набряком.
Таблиця 1 Структурно-функціональний стан підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю
Показники Контроль (n=30) СН І ст. (1-а група; n=81) СН ІІА ст. (2-а група; n=85)
Показники ультразвукового дослідження підшлункової залози
Ехогенність
Контур рівн. рівн. нерівн.
Розмір (мм): - голівка - тіло - хвіст 22,1±1,3 10,3±0,7 17,4±1,9 28,1±0,9* 15,8±1,0* 23,0±0,7* 33,2±1,3*,** 16,5±1,1* 25,1±1,2*
Вірсунгова протока без змін розширена рівномірно нерівномірно розширена; спалася; невидима
Біль при ехоскопічно контрольованій пальпації в зоні проекції залози відсутня відсутня Присутня або відсутня
Показники зовнішньосекреторної функції підшлункової залози
Амілаза (г/л) 9,7±0,6 9,5± 0,5 7,9± 0,6*,**
Трипсин (мкмоль/л) 3,31±0,05 3,24±0,03 3,16±0,07
Вміст ферментів підшлункової залози в сироватці крові
Амілаза (г/л) 24,5±0,9 23,1±0,7 18,5±0,6*,**
Ліпаза (од/л) 97,3±5,8 89,2±7,1 77,6±5,3*,**
Примітка: * - розбіжності достовірні (р<0,05-р<0,001) відносно групи здорових; ** - розбіжності достовірні (р<0,05-р<0,001) відносно групи хворих з ХСН І стадії.
Як видно з представлених в табл.2 даних, у хворих з ХСН відмічалось достовірне збільшення об?єму жовчного міхура і товщини його стінки (СН І ст. - на 14,5% (р<0,001) і на 44,4% (р<0,001); СН ІІА ст. - на 38,0% (р<0,001) і на 94,4% (р<0,001)). При цьому відмічався прямий корелятивний зв?язок між товщиною стінки жовчного міхура та питомим об?ємом крові (рідини) в черевній порожнині (RCHI ст. = 0,403 (р<0,05); RCHIIA ст. = 0, 448 (р<0,02)). Водночас ступінь зростання його об?єму при проведенні проби з дегідрохолевою кислотою свідчила про достовірне і прогресивне зменшення даного показника з наростанням важкості серцевої недостатності. Дані дослідження також показали наявність осадку в жовчному міхурі у хворих першої групи і більш істотну при СН ІІА стадії.
Фракційне дуоденальне зондування у хворих з ХСН І і ІІА стадії показало, що з наростанням важкості декомпенсації відмічалась прогресуюча тенденція до збільшення часу жовчовиділення у всіх фазах та зменшення кількості жовчі, що в більшості випадків відносно здорових носило достовірний характер. При цьому найбільш істотні зміни спостерігались в четверту та п?яту фази.
Як видно з представлених в табл.2 даних, перебіг ХСН накладав певні риси на зміни біохімічних показників жовчі в порції "В". Так з наростанням важкості СН в більшості випадків відмічалось достовірне і прогресуюче збільшення щільності жовчі, зменшення її РН та в?язкості. Водночас було відмічене і прогресуюче зростання кількості лейкоцитів, кристалів холестерину і білірубінату кальцію, найбільш істотно виражене при СН ІІА стадії, а вміст жовчних кислот, фофоліпідів та холато-холестериновий коефіцієнт достовірно знижувались.
Таблиця 2 Структурно-функціональний стан жовчного міхура у хворих з хронічною серцевою недостатністю
Показники Контроль (n=30) СН І ст. (1-а група; n=81) СН ІІА ст. (2-а група; n=86)
Показники ультразвукового дослідження жовчного міхура
Індекс секреторного тиску печінки (%) 60,0±1,3 49,6±2,2 43,7±1,7 *,**
Примітка: * - розбіжності достовірні (р<0,05-р<0,001) відносно групи здорових; ** - розбіжності достовірні (р<0,05-р<0,001) відносно групи хворих з ХСН І стадії.
Проведене поглиблене дослідження структурних змін жовчного міхура при ХСН дозволило виявити у більшості обстежених (110) наявність його дискінезії. При цьому у 46 хворих була діагностована гіпермоторна дискінезія жовчного міхура, у 64 - гіпомоторна, а у 56 - симптомів дискінезії не спостерігалось. Особливості змін об?єму жовчного міхура у хворих з гіпермоторною дискінезією характеризувались достовірним зменшенням його об?єму відносно здорових у хворих з СН І стадії (на 18,7% (р<0,001)), а при СН ІІА стадії ці зміни були менш істотними і складали 6,8%. В групах хворих з гіпомоторною дискінезією спостерігалась протилежна тенденція, тобто об?єм жовчного міхура був достовірно збільшений (відповідно на 53,3% (р<0,001) і на 85,7% (р<0,001)). При цьому у останніх його показники достовірно перевищували і дані хворих з СН І стадії (на 21,1% (р<0,001)). У пацієнтів з СН, яка перебігала без дискінезії жовчного міхура, також відмічалось прогресуюче збільшення об?єму жовчного міхура відносно контролю (СН І ст. - на 9,8% (р<0,01); СНІІА ст. - на 34,8% (р<0,001)). Аналізуючи дані зміни, було встановлено, що збільшення об?єму жовчного міхура у всіх групах супроводжувалось і прогресуючим зростанням товщини його стінки, що, напевно, було обумовлено як циркуляторними розладами, так і латентним набряком стінки жовчного міхура і підтверджувалось збільшенням питомого об?єму крові (рідини) в судинному басейні черевної порожнини, а також застосуванням периферичних вазодилататорів. Найбільш істотно дана залежність проявлялась у хворих без дискінезії, а найбільш суттєвий ступінь зростання товщини стінки жовчного міхура відмічався при гіпермоторній дискінезії (відповідно - на 55,6% (р<0,001) і на 122,2% (р<0,001)).
Враховуючи те, що розвиток ХСН (Афанасьев С.В., 2003; Визир В.А., Березин А.Е., 2000, 2003; Кошля В.І. та співавт., 2003) супроводжується активацією гуморальних та ендотеліальних систем регуляції нами було проведено вивченя вмісту реніну, альдостерону та активності фактора Віллебранда, які водночас можуть істотно впливати і на функціональний стан підшлункової залози. Дослідження стану ренін-ангіотензин-альдостеронової систем та активності фактора Віллебранда (табл.3) показало наявність їх підвищеної активації уже у хворих з СН І стадії. Так вміст реніну в сироватці крові у обстежених хворих з хронічною СН І та ІІА стадії істотно перевищував показники здорових (відповідно - на 17,9% (р<0,001) і на 30,4% (р<0,001)). Водночас відмічалось і прогресуюче з наростанням важкості СН підвищення вмісту альдостерону та активності фактора Віллебранда, яке у пацієнтів 1-ї групи, відповідно, становило 9,1% (р<0,001) і 12,0% (р<0,02), а в другій групі - 33,3% (р<0,001) і 24,4% (р<0,001). Проведені дослідження також дозволили встановити, що вміст реніну та альдостерону в сироватці крові тісно корелював з розмірами тіла підшлункової залози (ренін: r СНІ ст. = 0,374 (p<0,05), r СНІІА ст. = 0,419 (p<0,02); альдостерон: r СНІ ст = 0,396 (p<0,05), r СНІІА ст. = 0,432 (p<0,01)) та питомим об?ємом крові (рідини) в черевній порожнині (r СНІ ст. = 0,442 (p<0,01), r СНІІА ст. = 0,507 (p<0,001)), що свідчило про участь даних механізмів в розвитку набрякового синдрому, в тому числі і в підшлунковій залозі. Разом з тим, була виявлена достовірна зворотня кореляційна залежність між активністю фактора Віллебранда та вмістом амілази і ліпази в сироватці крові (амілаза: r СНІ ст. = - 0,405 (p<0,01), r СНІІА ст. = - 0,412 (p<0,01); ліпаза: r СНІ ст. = 0, 349 (р<0,05); r СНІІА ст. = 0,372 (р<0,05)), що свідчить про роль ендотеліальних механізмів і в тому числі фактора Віллебранда в генезі функціональних розладів в підшлунковій залозі та її зовнішньосекреторної недостатності. Як відомо (Амосова Е.Н. 1999; Бобров В.А., Жаринов О.И., Салам Саид, 2000), активація даних систем є однією з найважливіших ланок патогенезу СН, маркером її важкості і прогресування захворювання.
Виявлені структурно-функціональні зміни підшлункової залози та жовчного міхура в співставленні з станом центральної і регіонарної гемодинаміки та активністю гуморальних факторів (ренін-ангіотензинової системи, рівня альдостерону і активності фактора Віллебранда) послугували базисом для розробки диференційованого підходу до лікування даних зрушень з включенням в комплекс терапії антагоністів кальцію, нітратів, блокаторів ангіотензинперетворюючого ферменту і серцевих глікозидів.
Таблиця 3 Показники вмісту реніну, альдостерону та активності фактора Віллебранда у хворих з хронічною серцевою недостатністю
Показники Контроль (n=30) СН І ст.(1-а група, n=81 ) СН ІІА ст. (2-а група, n=85)
Ренін (в одиницях ангіотензину 1мкг /л/год) 5,6±0,1 6,6±0,2* 7,3±0,1*,**
Примітка: * - розбіжності достовірні (p<0,05-0,001) відносно здорових; ** - розбіжності достовірні (p<0,05-0,001) відносно хворих на СН І ст.
В багатоцентровому дослідженні (PROGRESS, 1998 р. ) була показана спроможність даних засобів досягати не тільки клінічного ефекту, а і покращення та якості життя хворих та прогнозу. Разом з тим, вплив даних препаратів на функціональний стан підшлункової залози, моторну функцію жовчного міхура, біохімічні показники жовчі по даних літератури вивчений недостатньо. В зв?язку з цим до початку лікування хворих у 81 пацієнта з ХСН І стадії та у 85 пацієнтів з ХСН ІІА стадії нами були проведені фармакологічні тести. Проведення фармакологічних тестів заключалось в дослідженні структурно-функціонального стану жовчного міхура та підшлункової залози до та через 3 години (з врахуванням максимуму дії препаратів) після прийому разової терапевтичної дози корінфару 30 мг, нітросорбіду 30 мг, периндоприлу 4 мг і дігоксину 0,5 мг.
Проведені дослідження показали, що під впливом корінфару у хворих з СН І та ІІА стадій відмічалось збільшення розмірів голівки (відповідно на 7,1% (р<0,05) і на 2,8%), тіла (СН І стадії - на 2,5%; СН ІІА стадії - на 11,6% (р<0,05)) та хвоста (відповідно: на 3,5% і на 4,8%) підшлункової залози. На тлі проведення фармакологічних тестів з нітросорбідом відмічалась аналогічна тенденція в змінах даних показників, однак вона була виражена більш істотно, як в 1-й, так і 2-й групах. При цьому розмір головки підшлункової залози під впливом нітросорбіду в 1-й групі зростав на 8,2%, в 2-й - на 7,0%; розмір тіла, відповідно, на 2,5% і на 11,7% (р<0,05); розмір хвоста - на 8,4%(р<0,05) і на 10,8% (р<0,05).
Аналіз змін ультразвукових показників підшлункової залози в фармакологічних тестах з периндоприлом та дігоксином свідчив, що через 3 години після прийому 4 мг периндоприлу та 0,5 мг дігоксину відмічалась тенденція до зменшення розмірів підшлункової залози. Так розмір головки підшлункової залози при СН І стадії зменшувався на -10,0% (р<0,02), а на фоні дігоксину - на -12,1% (р<0,001); при СН ІІА стадії - на -14,5% (р<0,001) і на -15,1% (р<0,001); розмір тіла, відповідно, на -8,1% (р<0,02) і на -16,3% (р<0,001) та на -9,7% (р<0,001) і на -10,4% (р<0,02); розмір хвоста - на -10,5% (р<0,001) і на -20,2% (р<0,001) та на -14,2% (р<0,001) і на -15,1% (р<0,001).
Дослідження структурно-функціональних змін жовчного міхура в фармакологічних тестах проводилось з врахуванням варіанту дискінезії: гіпермоторна, гіпомоторна та без наявності дискінезії. За даними фармакологічних тестів було встановлено, що корінфар і нітросорбід в усіх групах (незалежно від варіанту дискінезії) призводили до збільшення об?єму жовчного міхура, товщини його стінки та зменшення швидкості виділення жовчі. Разом з тим ступінь змін даних показників залежала як від стадії СН, так і від варіанту дискінезії. Так на тлі фармакологічних тестів з корінфаром у пацієнтів з СН І стадії при гіпермоторній дискінезії об?єм жовчного міхура збільшувався на 15,7% (р<0,01), при гіпомоторній - на 12,9% (р<0,01) і у пацієнтів без дискінезії - на 13,3% (р<0,01). У хворих з СН ІІА стадії динаміка змін даних показників була аналогічною. Вказані зміни супроводжувались збільшенням товщини стінки жовчного міхура та зменшенням швидкості виділення жовчі.
В фармакологічних тестах з периндоприлом та дігоксином відмічалась наявність протилежних (відносно корінфару та нітросорбіду) структурно-функціональних змін жовчного міхура. Так в фармакологічних тестах з периндоприлом при всіх варіантах дисфункції жовчного міхура відмічалось зменшення об?єму та товщини його стінки (1- група: гіпермоторна дискінезія - на -0,8% і на -3,8%, гіпомоторна дискінезія - на -3,6% і на -4,0%; у пацієнтів без дискінезії - на -2,2% і на -7,7%; 2-а група, відповідно: на -4,7% і на -5,0%; на -4,5% і на -6,1%; на -4,6% і на -5,9%), а швидкість виділення жовчі в усіх групах (за виключенням пацієнтів з СН І стадії при гіпермотоній дискінезії жовчного міхура) зростала. Під впливом дігоксину відмічалось більш істотне, порівняно з периндоприлом, зменшення об?єму жовчного міхура та товщини його стінки, що в 1-й групі пацієнтів при гіпермоторній дискінезії складало 1,0% і 10,7%, в 2-й - 5,1% і 8,9%; при гіпомоторній - 16,6% (р<0,001) і 11,1% та 17,0% (р<0,001) і 20,0% і у пацієнтів без дискінезії - 8,8% (р<0,05) і 15,4% та 14,3% (р<0,001) і 8,6%. Вказані зміни супроводжувались збільшенням швидкості виділення жовчі.
Таким чином, проведені фармакологічні тести з корінфаром, нітросорбідом, периндоприлом та дігоксином свідчать про необхідність проведення диференційованого призначення даних препаратів при комплексному лікуванні ХСН з урахуванням їх впливу на структурно-функціональний стан підшлункової залози та жовчного міхура.
Враховуючи дані проведених досліджень, корінфар та нітросорбід призначались у хворих з ХСН з переважаючою діастолічною недостатністю ЛШ, наявність якої підтверджувалась даними ехокардіографії. При цьому корінфар призначався пацієнтам з СН І стадії в добовій дозі 30 - 60 мг, а нітросорбід - пацієнтам з ХСН ІІА стадії по 60 - 90 мг на добу. Особливості впливу даних засобів на структурно-функціональний стан жовчного міхура свідчили, що найбільш доцільним було їх призначення при гіпермоторній дискінезії жовчного міхура. Однак наявність побічного ефекту даних препаратів, який був виявлений в фармакологічних тестах (виникнення набряку стінки жовчного міхура та підшлункової залози) свідчило про необхідність сполучення корінфару і нітросорбіду з сечогонними засобами, в зв?язку з чим в комплекс лікування пацієнтів додатково включався і тріампур (тріамтерен 25мг та дігідрохлортіазид 12,5 мг) в дозі 3 табл. один раз на тиждень при лікуванні корінфаром і два рази - при лікуванні нітросорбідом.
Комплексне лікування хворих з ХСН, що перебігала з гіпермоторною дискінезією жовчного міхура, із застосуванням корінфару (при СН І ст.) та нітросорбіду (при СН ІІА ст.) характеризувалось збільшенням об?єму жовчного міхура (відповідно, на 12,3% (р<0,001) та на 7,5% (р<0,05)), товщини його стінки та зменшенням швидкості виділення жовчі. При цьому розміри підшлункової залози мали тенденцію до нормалізації. Водночас відмічалось і покращення фізико-хімічних властивостей жовчі, зовнішньосекреторної функції підшлункової залози та вмісту її ферментів в сироватці крові. Так в обох групах спостерігалась тенденція до зростання щільності жовчі в порції "В" (відповідно - на 4,6% і на 5,0%), достовірне збільшення її РН (1-а група - на 25,5% (р<0,001); 2-а група - на 38,3% (р<0,001)), зменшення вмісту білірубіну (відповідно - на -0,7% і на -11,3% (р<0,01)), холестерину (на -2,9% і на -18,2% (р<0,05)) та жовчних кислот (на -1,4% і на -13,3% (р<0,001)). В обох групах спостерігалось і збільшення вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті. Так вміст амілази під впливом корінфару в дуоденальному секреті зростав на 4,3%, триспсину - на 2,1%, а під впливом нітросорбіду - на 15,2% (р<0,05) і на 4,4%, а вміст амілази та ліпази в сироватці крові збільшувався в 1-й групі (відповідно) на 4,7% і на 8,2%; в 2-й - на 19,0% (р<0,001) і на 19,1% (р<0,05). Вказані зміни проходили на тлі позитивної динаміки системного кровообігу: збільшення УІ і СІ та УО і ХО кровообігу в черевній порожнині. Відмічалось і зниження питомого об?єму крові (рідини) в черевній порожнині, яке в 2-ій групі носило достовірний характер та достовірно зменшувались рівень реніну, альдостерону та активність фактора Віллебранда.
Лікування периндоприлом було проведено у хворих з ХСН І та ІІА стадії, що перебігала з більш істотною активацією ренін-ангіотензинової системи. При цьому периндоприл був рекомендований хворим, у яких не відмічалось дискінезії жовчного міхура і згідно до рекомендацій призначався один раз на добу в дозі 4 мг. Вплив периндоприлу на ультразвукову динаміку об?єму жовчного міхура проявлявся достовірним зменшенням його об?єму (при СН ІІА стадії - на -5,5%) та достовірним зменшенням товщини стінки (відповідно: 1-а група - на -20,8% (р<0,05); 2-а - на -30,3% (р<0,001)). При цьому швидкість виділення жовчі з жовчного міхура змінювалась різнонаправлено. У хворих з СН І стадії відмічалась тенденція до її зниження (на -7,4%), а у хворих з СН ІІА стадії - до збільшення (на 8,7%). Водночас на тлі лікування периндоприлом відмічалось і зменшення щільності жовчі в порції "В" (1-а група - на -0,2%; 2-а група - на -0,5%), збільшення РН жовчі (відповідно - на 11,5% (р<0,01) і на 12,1%) та достовірне зниження вмісту білірубіну (на -8,6% (р<0,02) і на -13,7% (р<0,01)). Позитивні зміни відмічались і збоку рівня холестерину та жовчних кислот. Так рівень холестерину в 1-й групі знижувався на -11,1%; в 2-й - на -17,2%, (р<0,001), а рівень жовчних кислот мав тенденцію до збільшення (відповідно - на 0,6% і на 29,4%, р<0,001). Вплив комплексного лікування хворих з застосуванням периндоприлу на структурно-функціональний стан підшлункової залози у хворих з ХСН характеризувався достовірним зменшенням розмірів голівки та тіла підшлункової залози в обох групах (СН І стадії - на -18,3% (р<0,001) і на -29,1% (р<0,001); СН ІІА стадії - на -25,1% (р<0,001) і на -20,9% (р<0,001)), збільшенням вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті (СН І ст.- на 1,0% і на 1,9% (р<0,01); СН ІІ А ст. - на 20,5% (р<0,01) і на 39,0% (р<0,05)) та амілази і ліпази - в сироватці крові (СН І ст.- на 7,4% і на 9,4% (р<0,02); СН ІІ А ст. - на 21,0% (р<0,05) і на 17,8% (р<0,05)).
Зміни показників системної гемодинаміки на тлі лікування периндоприлом характеризувались достовірним в обох групах збільшенням УІ ЛШ (1-а група - на 10,8% (р<0,02); 2-а група - на 14,7% (р<0,01)), УО периферичного кровообігу в черевній порожнині (відповідно - на 4,6% (р<0,05) і на 14,8% (р<0,05)) та тенденцією до зростання СІ (1-а група - на 7,1%; 2-а група - на 7,4%) і ХО кровообігу в черевній порожнині (в 2-й групі) на тлі зниження питомого об?єму крові (рідини): 1-а група - на 3,2% і 2-а група - на 15,8% (р<0,01).
Вміст реніну на тлі лікування периндоприлом при ХСН І стадії знижався на -13,2%, при ХСНІІА стадії - на -17,3% (р<0,01); альдостерону (відповідно) - на -23,1% (р<0,001) і на -18,1% (р<0,01); активність фактора Віллебранда - на -9,8% (р<0,02) і на -10,8%.
Дослідження комплексного лікування з застосуванням дігоксину проводилось у пацієнтів на ХСН з переважанням систолічної недостатності при гіпомоторній дискінезії жовчного міхура. Дігоксин призначався хворим в дозі 0,5 мг всередину на добу (по 0,25 мг два рази на день). Вплив комплексного лікування хворих з хронічною СН з застосуванням дігоксину на структурно-функціональний стан підшлункової залози і жовчного міхура характеризувався достовірним зменшенням об?єму жовчного міхура (1-а група - на -30,2% (р<0,001); 2-а група - на -38,8% (р<0,001)), товщини його стінки (відповідно - на -24,0% (р<0,01) і на -33,3% (р<0,01)) та зростанням швидкості виділення жовчі з жовчного міхура (СН І ст. - на 25,5% (р<0,05) і на 53,3% (р<0,01)). Разом з тим, відмічалось зменшення щільності жовчі, вмісту білірубіну та холестерину і збільшення жовчних кислот. Під впливом лікування дігоксином спостерігалось достовірне зменшення розмірів підшлункової залози в обох групах, яке супроводжувалось збільшенням вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті та вмісту амілази і ліпази в сироватці крові (відповідно, 1-а група - на 7,0% і на 6,3%; 2-а група - на 24,9% (р<0,001) і на 20,2% (р<0,01)), яке перебігало на тлі істотного покращення системної гемодинаміки та зниження активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і активності фактора Віллебранда.
Таким чином, як свідчать проведені дослідження, розроблене нами диференційоване лікування хворих з ХСН в усіх групах супроводжувалось позитивними змінами як збоку структурно-функціональних змін жовчного міхура так і підшлункової залози, що напевно, було обумовлено як прямим впливом даних засобів на їх моторно-функціональну активність, так опосереднено, за рахунок покращення системного кровообігу, зменшення набрякового синдрому та активності гуморальних факторів.
Висновки
В дисертації на основі вивчення структурно-функціональних змін жовчного міхура і підшлункової залози, системної гемодинаміки і ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та фактора Віллебранда наведене наукове обґрунтування диференційної терапії і оцінка її ефективності в лікуванні вторинних змін в підшлунковій залозі і жовчному міхурі, які є факторами ризику хронічного панкреатиту та хронічного холециститу, що обумовлені безпосередньо хронічною серцевою недостатністю, так і застосуванням периферичних вазодилататорів.
Дослідження ультразвукових змін підшлункової залози і жовчного міхура показало, що у хворих з хронічною серцевою недостатністю відмічається прогресуюче з наростанням важкості серцевої недостатності, збільшення розмірів голівки, тіла та хвоста підшлункової залози, а також стінки жовчного міхура, показники яких тісно корелюють з рівнем питомого об?єму крові (рідини) в черевній порожнині (rп.з.СН І ст. = 0,379 (р<0,05); RПЗСН ІІА ст. = 0, 402 (р<0,05); rжм СН І ст. = 0,403 (р<0,05); rжм СН ІІА ст. = 0, 448 (р<0,02)), що є проявом латентного набрякового синдрому і формування "застійної" підшлункової залози та "застійного" жовчного міхура.
Формування та прогресування хронічної серцевої недостатності супроводжується порушенням функціональних властивостей підшлункової залози. Це підтверджується як зниженням вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті відповідно контрольної групи (при СН І стадії, відповідно, на -2,1% та на -2,4%; при СН ІІА стадії - на -18,6%, (р<0,05) та на -4,5%), так і зменшенням вмісту амілази та ліпази в сироватці крові при СН І стадії - на -5,7% (р<0,001) та на -8,3%; при СН ІІА стадії - на -24,5% (р<0,001) та на -20,2% (р<0,02)).
У хворих з серцевою недостатністю І і ІІА стадії визначено збільшення часу жовчовиділення у всіх фазах, зменшення кількості жовчі, швидкості її виділення з жовчного міхура на тлі збільшення щільності жовчі в порції "В", зменшення її РН та в?язкості.
У хворих з хронічною серцевою недостатністю вміст реніну і альдостерону в сироватці крові прогресує з наростанням важкості серцевої недостатності і достовірно корелює з розмірами тіла підшлункової залози (ренін: RCH І ст. = 0,374 (p<0,05), RCH ІІА ст. = 0,419 (p<0,02); альдостерон: RCH І ст. = 0,396 (p<0,05), RCH ІІА ст. = 0,432 (p<0,01)), а активність фактора Віллебранда з вмістом амілази і ліпази в сироватці крові (амілаза: RCH І ст. = - 0,405 (p<0,01), RCH ІІА ст. = - 0,412 (p<0,01); ліпаза: RCH І ст. = 0, 349 (р<0,05); RCH ІІА ст. = 0,372 (р<0,05)). Проведення фармакологічних тестів з корінфаром і нітросорбідом показало, що, незважаючи на позитивний гемодинамічний ефект, дані препарати зменшують моторну активність жовчного міхура та підсилюють латентний набряк даних структур, що супроводжується тенденцією до збільшення розмірів підшлункової залози, товщини стінки жовчного міхура та його об?єму.
Вплив комплексного лікування з застосуванням периндоприлу на структурно-функціональний стан підшлункової залози у хворих з хронічною серцевою недостатністю призводить до нормалізації розмірів підшлункової залози, збільшення вмісту амілази та трипсину в дуоденальному секреті (СН І ст.- на 1,0% та на 1,9%; СН ІІ А ст. - на 20,5% (р<0,01) та на 2,8% (р<0,02)) та амілази та ліпази - в сироватці крові (СН І ст.- на 7,4% та на 9,4% (р<0,02); СН ІІ А ст. - на 21,0% (р<0,05) та на 17,8% (р<0,05)) на тлі зниження активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і активності фактора Віллебранда. Лікування дігоксином характеризувалось достовірним зменшенням об?єму жовчного міхура (СН І ст. - на -30,2% (р<0,001); СН ІІ А ст. - на -38,8% (р<0,05)), товщини його стінки (відповідно - на 24,0% (р<0,05) та на -33,3% (р<0,01)) та зростанням швидкості виділення жовчі з жовчного міхура на тлі зменшення її щільності, зростанням її РН, зменшення вмісту білірубіну та холестерину, концентрації і збільшення жовчних кислот в жовчі порції “В” (на 4,9% та на 11,8% (р<0,001)).
Практичні рекомендації
Для диференційованого лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю необхідно враховувати структурно-функціональні зміни в підшлунковій залозі і жовчному міхурі і при переважанні систолічного варіанту серцевої недостатності та гіпомоторної дисфункції жовчного міхура в комплексі терапії перевага надається дігоксину.
Корінфар (в добовій дозі 30 - 60 мг) і нітросорбід (в добовій дозі 60-90 мг) більш доцільно включати в комплексну терапію хворим з переважанням діастолічної дисфункції серцевої діяльності та при гіпермоторній дискінезії жовчного міхура, доповнюючи комплекс лікування тріампуром в дозі 3 таблетки один раз на тиждень при застосуванні корінфару і два рази - при застосуванні нітросорбіду.
Периндоприл рекомендується призначати переважно хворим з хронічною серцевою недостатністю І і ІІ А стадії з переважаючою активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та фактора Віллебранда в дозі 4 -8 мг на добу на тлі додаткової терапії антацидами.
Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації
1. Заіка А.В. Динамічний стан жовчного міхура та підшлункової залози в різні фази міжтравної моторики дванадцятипалої кишки // Лікарська справа. - 2000.- №1. - С.63-65.
2. Заіка А.В. Зміни активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи та фактора Віллебранда при хронічній серцевій недостатності, обтяженій структурно-функціональними змінами жовчного міхура та підшлункової залози // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Зб. наук. ст. - Запоріжжя. - Вид-во ЗДМУ, 2004. - Вип.XIII. - С.37-43.
3. Диагностика хронического холецистита и пакреатита / Кошля В.И., Зеленская Л.М.,Заика А.В. и др. // Лікарська справа. - 1998. -№6. - С.96-98. Здобувачем здійснений підбір літератури, проведено обстеження частини хворих, проаналізовано отриманий матеріал.
4. Інструментальні методи дослідження панкреатобіліарної системи / Кошля В.І. Зеленска Л.М., Заіка А.В. та ін. // Лікарська справа. - 1998. - №7. - С.95-97. Автор самостійно виконала клінічне і інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку даних, готувала статтю до друку.
5. Кошля В.І., Зеленська Л.М., Заіка А.В., Заіка І.В. Вплив периндоприлу на гемостаз та функціональний стан підшлункової залози у хворих на ішемічну хворобу серця // Лікарська справа. - 2004.- №7. - С.34-36. Автор особисто здійснювала дослідження впливу периндоприлу на гемостаз та функціональний стан підшлункової залози, проаналізувала отриманий матеріал, готувала статтю до друку.
6. Заика А.В. Диагностика и лечение больных с хроническим холециститом, хроническим панкреатитом с гипермоторной и гипомоторной дискинезией // Зб. наук. праць молодих вчених-медиків України "Актуальні проблеми сучасної медицини". - Запоріжжя. - 1997. - С.53.
7. Заика А.В. Методы исследования при заболеваниях панкреато-билиарной системы // Сб. научн. тр. Запорожского гос. ин-та усовершенствования врачей: (по материалам 59 итоговой науч.-практ. конф.). - Запорожье, 1998. - С.28.
8. Діагностичні критерії дослідження панкреатобіліарної системи / Кошля В.І., Зеленська Л.М., Заіка А.В.та ін. // Сб. науч. тр. Запорожского гос. ин-та усовершенствования врачей: (по материалам 58 итоговой науч.-практ. конф.). - Запорожье, 1998. - С.100-101. Здобувачем здійснений підбір літератури, проведено обстеження хворих, проаналізовано отриманий матеріал та підготовлено тези до друку.
9. Заика А.В. Влияние нитросорбида на функциональное состояние желчного пузыря и поджелудочной железы у больных со стенокардией напряжения // Зб. наук. праць Запорізького держ. ін-ту удосконалення лікарів по матеріалам 61-ї підсумкової наук.-практ. конф. - Запоріжжя, 2000. - С.35.
10. Заіка А.В. Діагностика та лікування функціональних порушень підшлункової залози у хворих із застійною серцевою недостатністю // IV Всеукр. наук.-практ. конф. "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов" м. Харків, 30-31 травня 2002 г. - Х., 2002. - С.27-28.
11. Заіка А.В. Особливості діагностики та лікування дискінезій жовчного міхура у хворих серцевою недостатністю // Интегративная медицина и здравоохранение. - Запорожье. - 2002. - С.119.
12. Заіка А.В. Особливості функціональних розладів жовчного міхура у хворих із застійною серцевою недостатністю // IV Всеукр. наук.-практ. конф. "Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов" м. Харків, 30-31травня 2002 г. - Х., 2002. - С.28.
13. Кошля В.І., Зеленская Л.М., Заіка А.В. Сучасна технологія діагностики та лікування "застійної" підшлункової залози // Реєстр галузевих нововведень. - 2002. - № 16-17. - С.129. Здобувачем здійснений підбір літератури, проведено обстеження хворих, проаналізовано отриманий матеріал та підготовлено матеріал до друку.
14. Заіка А.В. Особливості структурно-функціонального стану підшлункової залози та моторної активності жовчного міхура у хворих хронічною серцевою недостатністю під впливом лікування дигоксином // Матеріали VII нац. конгресу кардіологів України, м. Дніпропетровськ, 21-24 вересня 2004 р. - Дн-ськ, 2004. - С.213.
15. Кошля В.І., Заіка А.В. Динаміка активності фактора Віллебранда на тлі лікування периндоприлом хворих на хронічну серцеву недостатність, ускладнену дисфункцією підшлункової залози // Перша Укр. конф. "Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування", м. Київ, 27-28 травня, 2004 р. - К., 2004. - С.96-97. Автором здійснений підбір літератури, проведено обстеження хворих, проаналізовано отриманий матеріал, проведена статистична обробка та підготовлено тези до друку.
16. Кошля В.І., Заіка А.В. Динаміка моторної активності жовчного міхура, фізико-хімічних показників жовчі порції "В" та структурно-функціональних змін підшлункової залози на фоні курсового лікування корінфаром хворих хронічною серцевою недостатністю // Матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю "Использование природных и преформированых факторов в восстановительном лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями". - Запорожье, 2004. - С.51. Автором самостійно вивчений вплив корінфару, здійснений підбір літератури, проведено обстеження хворих, проаналізовано отриманий матеріал.
17. Кошля В.І., Заіка А.В. Динаміка структурно-функціональних змін жовчного міхура та підшлункової залози у хворих на хронічну серцеву недостатність на тлі лікування периндоприлом // Матеріали XLVII підсумкової наук.-практ. конф., присвяч. 150-річчю з дня народж