Частота епігенетичних порушень гена ESR. Ефективність гормонотерапії хворих з гіперплазією ендометрія. Зв"язок між даними ультразвукового дослідження, особливостями фенотипу, пухлинного процесу та метилуванням генів GST і ESR у хворих на рак ендометрія.
Аннотация к работе
Серед причин зростання захворюваності провідне місце посідають зміни вікової структури населення, накопичення у популяції генетичних порушень, несприятливі екологічні обставини, зростання частоти нейроендокринно-обмінних захворювань (Вакуленко Г.О., 2008; Міхановський О.А., 2008). Можна припустити вплив цих генів на виникнення РЕ та їх використання для оцінки ефективності лікування й прогнозу цього захворювання (Navari J.R. et al., 2008; Qing X. et al., 2009). Вивчити наявність метилування генів GST та ESR у хворих на гіперплазію ендометрія з атипією та без неї. Оцінити вплив метилування генів GST та ESR на ефективність лікування хворих на гіперплазію ендометрія. Виявлені додаткові молекулярно-біологічні та ультразвукові фактори предиспозиції до розвитку РЕ незалежно від наявності фенотипічних особливостей жінок: - наявність епігенетичних порушень генів ESR та GST вірогідно знижує ефективність гормонотерапії хворих на гіперплазію ендомерія незалежно від морфологічних особливостей та підвищує ризик поглиблення патології в ендометрії (рецидиву гіперплазії без атипії, розвиток атипової гіперплазії та РЕ), що потребує більш радикального підходу до вибору методу лікування - вапоризації або абляції ендометрія (в репродуктивному віці); абляції ендометрія або гістеректомії - у клімактеричному; гістеректомії або абляції ендометрія - в менопаузі.Основна група включала 32 пацієнтки з гіперплазією ендометрія з атипією та без атипії та 117 хворих на РЕ, у яких було епігенетичне порушення (метилування) функції генів GST або ESR. Дослідження наявності епігенетичних порушень (метилування) генів GST та ESR (а саме GSTP1 ESR1)було проведено в сироватці крові 159 хворих з РЕ та у 94 пацієнток із гіперплазією ендометрія (68 хворих - гіперплазія без атипії та 26 хворих - гіперплазія з атипією). Встановлено, що усього у хворих з гіперплазією (гіперплазія без атипії рецидив гіперплазії без атипії) метилування гена GST виявлене у кожної десятої хворої (11,8±3,9%), а порушення функції гена ESR - у кожної четвертої (23,5±5,1%). Висока частота метилування гена ESR при рецидиві гіперплазії без атипії (35,5%, р<0,05) і достовірна відмінність від аналогічного показника у хворих з гіперплазією без атипії (13,5%), виявленої вперше, вказують на патогенетичну роль цього гена в розвитку фонових захворювань ендометрія, що співпадає з даними літератури. Таким чином, частота епігенетичних порушень гена ESR достовірно зростає у міру посилення патології в ендометрії, що вказує на патогенетичну роль цього гена в розвитку РЕ, а частота метилування гена GST має чітку тенденцію до ії зростання при виникненні рецидиву простої гіперплазії ендометрія або переході в АГЕ.Частота епігенетичних порушень гена ESR вірогідно зростає у міру посилення патології в ендометрії (35,5% при рецидиві гіперплазії без атипії та 42,6% при атиповій гіперплазії порівняно з 13,5% у хворих з гіперплазією без атипії), що вказує на патогенетичну роль даного гена в розвитку фонових захворювань і передраку ендометрія. Частота метилування гена GST має чітку тенденцію до зростання при виникненні рецидиву простої гіперплазії ендометрія (19,4% порівняно з 6,1% у хворих з гіперплазією без атипії) або при переході її в атипову гіперплазію (23,1%). У хворих з метилуванням гена ESR вірогідно частіше відмічались захворювання, характерні для I-го патогенетичного варіанту РЕ, частота порушень гена на початковому етапі канцерогенезу та поширення процесу (під час переходу I стадії раку тіла матки в II стадію); екзофітне зростання пухлини і менша інвазія карциноми в міометрій. Частота метилування гена GST була вищою у пацієнток із неендометріоїдними формами раку (51,4±8,2%) порівняно з ендометріоїдними карциномами (31,1±4,2%), а також частіше зустрічалась у хворих з НД карциномою - 41,2±8,4 % (при ВД - 26,8±6,9%, а при ПД - 28,3±6,6%). Ефективність застосування гормонотерапії у хворих з гіперплазією ендометрія виявилася вищою при нормально функціонуючому гені ESR і не корелювала з геном GST.
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Вывод
На підставі комплексної оцінки клінічних, морфологічних, молекулярно-біологічних і ультразвукових параметрів показана роль епігенетичних порушень генів GST та ESR у розвитку гіперплазій та РЕ, а також встановлений їх вплив на особливості перебігу та прогноз захворювань.
1. Частота епігенетичних порушень гена ESR вірогідно зростає у міру посилення патології в ендометрії (35,5% при рецидиві гіперплазії без атипії та 42,6% при атиповій гіперплазії порівняно з 13,5% у хворих з гіперплазією без атипії), що вказує на патогенетичну роль даного гена в розвитку фонових захворювань і передраку ендометрія.
Частота метилування гена GST має чітку тенденцію до зростання при виникненні рецидиву простої гіперплазії ендометрія (19,4% порівняно з 6,1% у хворих з гіперплазією без атипії) або при переході її в атипову гіперплазію (23,1%).
2. Встановлено звязок між фенотипічними ознаками хворих на РЕ, особливостями поширення пухлинного процесу і метилуванням генів GST та ESR. У хворих з метилуванням гена ESR вірогідно частіше відмічались захворювання, характерні для I-го патогенетичного варіанту РЕ, частота порушень гена на початковому етапі канцерогенезу та поширення процесу (під час переходу I стадії раку тіла матки в II стадію); екзофітне зростання пухлини і менша інвазія карциноми в міометрій. Метилування гена GST рідше зустрічається на початковому етапі канцерогенезу, але його частота вірогідно зростає при генералізації РЕ (метастазування в додатки матки, піхву, лімфатичні вузли).
3. Частота метилування гена GST була вищою у пацієнток із неендометріоїдними формами раку (51,4±8,2%) порівняно з ендометріоїдними карциномами (31,1±4,2%), а також частіше зустрічалась у хворих з НД карциномою - 41,2±8,4 % (при ВД - 26,8±6,9%, а при ПД - 28,3±6,6%). Епігенетичні порушення гена ESR частіше зустрічаються у хворих з ендометріальними формами раку (58,2±4,5%) в порівнянні з неендометріальними формами (32,4±7,7%, р<0,01). Причому зміни даного гена були найбільшими серед пацієнток з ВД та ПД аденокарциномами - 68,3±7,3% і 65,2±7,0% відповідно, а при НД аденокарциномах склали 38,2 ±8,3%, р<0,01.
4. Ефективність застосування гормонотерапії у хворих з гіперплазією ендометрія виявилася вищою при нормально функціонуючому гені ESR і не корелювала з геном GST. Частота обєктивного ефекту від гормонотерапії достовірно знижується при метилуванні гена ESR з 83,3% до 60,7% (р<0,05).
5. Визначення метилування генів GST та ESR можна використовувати як чинники прогнозу у хворих на РЕ. При метилуванні гена ESR, що має чіткий звязок з гормональним канцерогенезом РЕ, спостерігається сприятливий перебіг (частота виникнення рецидивів склала 3,6% порівняно з 7,1% у групі порівняння, р=0,221). Метилування гена GST у хворих на РЕ супроводжується частішими рецидивами (14,0%, р=0,043 і р=0,006 відповідно з групою при метилуванні гена ESR і групою порівняння).
6. Результати використання комплексного лікування з ХТ у хворих на РЕ II-III стадій залежать від гістоструктури пухлини, патогенетичного варіанту захворювання та наявності епігенетичних порушень гена GST та ESR. Частота виникнення рецидивів у хворих з неендометріоїдними формами РЕ нижча за наявності у пацієнтів метилування гена ESR (8,3%) порівняно з групами хворих із метилуванням гена GST (30,8%, р=0,003) і відсутністю порушення функції досліджуваних генів (28,6%, р=0,058).
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
На підставі результатів проведеного дослідження ми пропонуємо наступні практичні рекомендації
1. Встановлювати наявність епігенетичних порушень функції гена ESR у крові хворих з гіперплазією (без атипії та з атипією) та РЕ з метою визначення ефективності гормонотерапії.
2. При наявності у жінок гіперплазії ендометрія, що має фенотипічні ознаки схильності до РЕ, визначати наявність метилування гена ESR з метою уточнення ризику розвитку карциноми.
3. Визначати наявність епігенетичних порушень генів GST та ESR у хворих на РЕ з метою уточнення ефективності лікування і прогнозування перебігу захворювання: метилування гена GST корелює з несприятливим, а гена ESR із сприятливим прогнозом.
Список литературы
1. Калаева А.Г. Метилирование генов GST и ESR и клинические особенности заболевания у больных раком тела матки / А.Г. Калаева // Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2009. Т.9, № 4 (28). - С. 41-43.
2. Калаева А.Г. Гиперпластические процессы эндометрия и метилирование генов GST и ESR как факторы риска развития рака тела матки / А.Г. Калаева Харківська хірургічна школа. - 2010. - № 1 (39). - С. 49-52.
3. Карташов С.М. Рак эндометрия и эпигенетические нарушения генов GST и ESR / С.М. Карташов, Е.А. Акулина, А.Г. Калаева // Проблеми сучасної медичної науки та освіти. - 2009. - № 3. - С. 48-50.
4. Морфологические особенности эндометриоидных форм рака эндометрия с учетом метилирования генов GST и ESR / Т.П. Якимова, С.М. Карташов, А.Г. Калаева, Е.М. Олешко, Е.М. Остапенко // Проблеми сучасної медичної науки та освіти. - 2010. - № 3. - С. 62 - 66.
5. Сравнительная морфологическая характеристика рака эндометрия до и после использования препарата GA-40 / Т.П. Якимова, С.М. Карташов, Т.В. Скрицкая, А.Г. Калаева // Харківська хірургічна школа. - 2009. - № 1. - С. 59 - 61.
6. Эпигенетические нарушения генов GST и ESR у больных раком эндометрия различной гистологической структуры / Т.П. Якимова, С.М. Карташов, А.Г. Калаева, Л.П. Водолажская // Харківська хірургічна школа. - 2010. - № 5 (43). - С. 63-65.
7. Пат. на корисну модель 55887 Україна, МПК G 01 N 33/48. Спосіб діагностики ризику прогресії гіперплазії ендометрія в предрак та рак ендометрія / Карташов С.М., Якімова Т.П., Калаєва А.Г., Карташова М.О. ; заявник на власник патенту Харківська медична академія післядипломної освіти. - № u201008128 ; заявл. 29. 06.10 ; опубл. 27. 12. 10. - Бюл. № 24.
8. Калаєва А.Г. Гіперплазія ендометрія та метилування генів GST та ESR / А.Г. Калаева, М.О. Карташова // Медицина ХХІ століття. - 2009. - С. 48.
9. Калаєва А.Г. Епігенетичні порушення генів GST та ESR у хворих на рак ендометрія. / А. Г. Калаєва // Медицина ХХІ століття. - 2009. - С. 48 - 49.
10. Role of ultrasonic examination and gst and esr genes methylation in diagnostics of endometrial hyperplastic processes / S.M. Kartashov, A.G. Kalayeva, M.N. Gagua, Yu.B. Volos, V.M. Mazur // Experiment oncol. - 2010. - P. 62-63.