Виявлення основних закономірностей формування розладів нейроендокринної, цитокінової відповіді та гіперметаболізму при глюкокортикоїдному остеопорозі. Дослідження рентгенологічного способу оцінки виразності остеопорозу та його корекції теріпаратідом.
Аннотация к работе
Розробити експериментальну модель глюкокортикоїдного остеопорозу і рентгенологічні критерії його тяжкості у щурів. Предмет дослідження - рентгенологічні, біохімічні, бактеріологічні, імунологічні зміни показників, які характеризують стан ремоделювання кісткової системи, нейроендокринна, цитокінова відповідь організму, сепсис і гіперметаболізм при глюкокортикоїдному остеопорозі. У серії 3 і 4 вивчали показники, що характеризують гіперметаболізм у тварин з остеопорозом 1-3 ступеня тяжкості (n=30). Враховуючи, що в експериментальних серіях досліду (у яких моделювали остеопороз), величина показника «К» змінювалася від 0 до 3, нами, за величиною цього показника, була запропонована триступенева класифікація остеопорозу. Концентрація ЧНП-? у сироватці крові при остеопорозі I ступеня підвищувалася в 2,2 рази (p<0,05), при остеопорозі II ступеня - в 4,7 рази (p<0,05) і при остеопорозі III ступеня - в 18 разів (p<0,05).У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і розвязання актуальної наукової задачі - на підставі вивчення показників нейроендокринних (гормонів щитовидної і паращитовидної залоз, а також тиреотропного гормону і паратиреоїдного гормону), обмінних порушень (вуглеводів, білків і ліпідів), мікробіологічних показників і цитокінів інтерлейкіна-6 і чинника некрозу пухлин-? у тварин з глюкокортикоїдним остеопорозом встановлені нові механізми розладів нейроендокринної, цитокінової відповіді, гіперметаболізму і структури бактерійного сепсису, які уточнюють діагностику, прогноз і оцінку тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу. Біохімічні показники концентрації кальцію, кальцитоніну, паратиреоїдного гормону, тиреотропного гормону, тироксину і трийодтироніну в плазмі крові, активності лужної фосфатази в сироватці крові, а також імунологічні показники - концентрація інтерлейкіна-6 і чинника некрозу пухлин-? відображають порушення кісткового ремоделювання в динаміці стероїдного остеопорозу. Підвищення концентрації гормонів при остеопорозі носить компенсаторний характер, направлений на підтримку гомеостазу і, зокрема, рівня іонізованого кальцію. При глюкокортикоїдному остеопорозі тривалість життя експериментальних тварин залежить від концентрації прозапальних цитокінів (інтерлейкіна-6 і чинника некрозу пухлин-?) (r=0,81, p<0,05), рівня іонізованого кальцію, кальцитоніну і паратиреоїдного гормону (r=0,79, p<0,05), від виразності середнього показника гіперметаболізму (r=0,69, p<0,05) і остеопоретичного показника «К» (r=0,65, p<0,05). Тривалість життя щурів, взята за обєкт прогнозу до складу регресійних рівнянь, що описують форму залежності з перерахованими показниками, може бути використана як критерій в прогнозуванні результату і оцінки тяжкості стану експериментальних тварин при остеопорозі.
Вывод
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і розвязання актуальної наукової задачі - на підставі вивчення показників нейроендокринних (гормонів щитовидної і паращитовидної залоз, а також тиреотропного гормону і паратиреоїдного гормону), обмінних порушень (вуглеводів, білків і ліпідів), мікробіологічних показників і цитокінів інтерлейкіна-6 і чинника некрозу пухлин-? у тварин з глюкокортикоїдним остеопорозом встановлені нові механізми розладів нейроендокринної, цитокінової відповіді, гіперметаболізму і структури бактерійного сепсису, які уточнюють діагностику, прогноз і оцінку тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу. Отримані дані також дозволяють обґрунтувати вживання при цьому виді остеопорозу фармакологічного аналога паратиреоїдного гормону теріпаратіду.
1. Вдосконалена модель глюкокортикоїдного остеопорозу, що полягає у внутрішньомязовому введенні 3 мг/кг метілпреднізолону на добу впродовж 4-5 тижнів під безпосереднім щотижневим рентгенологічним контролем довжини попереково-грудного фрагмента хребта щура і обчислення за рентгенологічними даними відносного показника «К», що враховує зміну середньої довжини одного хребця цього фрагмента. При К К > 1,5 (К=1,78± 0,11) визначають остеопороз середнього ступеня тяжкості; при К > 2,5 (К=2,84±0,16) визначають тяжкий остеопороз.
2. Біохімічні показники концентрації кальцію, кальцитоніну, паратиреоїдного гормону, тиреотропного гормону, тироксину і трийодтироніну в плазмі крові, активності лужної фосфатази в сироватці крові, а також імунологічні показники - концентрація інтерлейкіна-6 і чинника некрозу пухлин-? відображають порушення кісткового ремоделювання в динаміці стероїдного остеопорозу. Підвищення концентрації гормонів при остеопорозі носить компенсаторний характер, направлений на підтримку гомеостазу і, зокрема, рівня іонізованого кальцію. При остеопорозі середньої тяжкості і тяжкому остеопорозі його патогенез обтяжується системною запальною відповіддю. При тяжкому остеопорозі відбувається зрив компенсаторних реакцій нейроендокринної системи.
3. Мікробний склад і виразність бактеріємії при глюкокортикоїдному остеопорозі визначаються бактерійною і кандидозною транслокацією умовно-патогенної мікрофлори, яка колонізує відкриті біоценози. При тяжкому остеопорозі розвивається мікробний сепсис. У його етіології беруть участь як грампозитивні, так і грамнегативні коки і палички. Основну етіологічну роль при сепсисі відіграють грамнегативні палички E. coli і E. faecalis.
4. Показники концентрації в сироватці крові креатиніну, сечовини, сечової кислоти, глюкози, загального білка, молекули середньої молекулярної маси, холестерину, тригліцеридів, малонового діальдегіду, дієнових конюгатів, білірубіну відображають стан гіперметаболізму. Для оцінки виразності гіперметаболізму за цими параметрами доцільно використовувати відносний показник «Ті». Він показує середні відхилення вказаних параметрів при остеопорозі в порівнянні з їх вихідними значеннями в %. При Ті = 21,9±2,0% реєструється остеопороз легкого ступеня, при Ті = 46,4±3,9% - остеопороз середнього ступеня, при Ті = 54,4±4,7% - тяжкий остеопороз.
5. При глюкокортикоїдному остеопорозі тривалість життя експериментальних тварин залежить від концентрації прозапальних цитокінів (інтерлейкіна-6 і чинника некрозу пухлин-?) (r=0,81, p<0,05), рівня іонізованого кальцію, кальцитоніну і паратиреоїдного гормону (r=0,79, p<0,05), від виразності середнього показника гіперметаболізму (r=0,69, p<0,05) і остеопоретичного показника «К» (r=0,65, p<0,05). Тривалість життя щурів, взята за обєкт прогнозу до складу регресійних рівнянь, що описують форму залежності з перерахованими показниками, може бути використана як критерій в прогнозуванні результату і оцінки тяжкості стану експериментальних тварин при остеопорозі.
6. Лікувальне вживання паратиреоїдного гормону при глюкокортикоїдному остеопорозі обґрунтовується гіпокальціємією. Теріпаратід (лікарська форма паратиреоїдного гормону) в лікувальних дозах збільшує тривалість життя щурів з тяжким остеопорозом в 3,2 рази, з остеопорозом середньої тяжкості - в 2,1 рази, при легкому остеопорозі - в 1,8 рази. При глюкокортикоїдному остеопорозі теріпаратід зменшує також виразність середнього показника гіперметаболізму в 1,6 рази при тяжкому остеопорозі, в 1,1 рази - при остеопорозі середньої тяжкості і повністю його нівелює при легкому остеопорозі.
ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Патогенетичне значення інфекційного чинника в розвитку глюкокортикоїдного остеопорозу в експерименті / С. Є. Золотухін, Г. С. Ауссі, В. Т. Шевченко, М. М. Шпаченко. - Науковий вісник Ужгородського університету, серія «Медицина». - 2007. - Вип. 32. - С. 86-88. (Особисто здобувачем отримані експериментальні результати моделювання остеопорозу, проведено їх аналіз і узагальнення).
2. С. Е. Золотухин Гиперметаболизм при различных типах течения тяжелой механической травмы в эксперименте / С. Е. Золотухин, А. Ю. Крюк, Г. С. Аусси. - Літопис травматології та ортопедії. - 2008. - № 1-2. - С. 102-105. (Особисто здобувачем проведений аналіз результатів дослідження гіперметаболізму у розвитку травми, обґрунтовано запропонований метод оцінки гіперметаболізму).
3. Роль гормонов щитовидной и паращитовидной желез в патогенезе глюкокортикоидного остеопороза и заболеваний пародонта (экспериментальное исследование) / С. Е. Золотухин, Г. С. Аусси, Н. Н. Шпаченко, В. П. Коробов, Е. С. Буфистова. - Український морфологічний альманах. - 2008. - Т.6, № 2. - С. 110-113. (Особисто здобувачем отримані експерименти, проведено їх аналіз, виконано написання статі).
4. Оценка эффективности терипаратида при глюкокортикоидном остеопорозе в эксперименте / С. Е. Золотухин, Ю. Я. Крюк, Г. С. Аусси, Н. Н. Шпаченко. - Український медичний альманах. - 2008. - Т.11, № 3. - С. 76-79. (Особисто здобувачем отримані експерименти, проведено їх аналіз, виконано написання статі).
5. Влияние паратиреоидного гормона на метаболические процессы при тяжелом глюкокортикоидном остеопорозе / С. Е. Золотухин, Г. С. Аусси, Н. Н. Шпаченко, Ю. Я. Крюк, Д. В. Пырко - Ортопедия, травматология и протезирование. - 2009. - № 1. - С. 45-48. (Особисто здобувачем отримані експерименти, виконано написання статті).
6. Способ экспериментального моделирования глюкокортикоидного остеопороза / Д. В. Пырко, Г. С. Аусси, А. С. Корнейчук, С. В. Попов. - Патологія (матеріали V національного Конгресу патофізіологів України). - 2008. - Т. 5, № 2. - С. 64. (Особисто здобувачем надані дані про зміни рентгенологічних показників при остеопорозі, проведено статистичній аналіз і узагальнення даних, написані тези).
7. Буфистова А. В. Способ моделирования и оценка тяжести глюкокортикоидного остеопороза в эксперименте / А. В. Буфистова, Н. Н. Шпаченко, Г. С. Аусси // Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів: науково-практична конференція з міжнародною участю, 13-14 вересня 2007 р. : тези доповідей. - Хмельницький, 2007. - С. 26-28. (Особисто здобувачем надані дані про зміни рентгенологічних показників при остеопорозі, проведено статистичній аналіз і узагальнення даних, написані тези).
8. Особливості патогенезу і критерії тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу в експерименті / С. Є. Золотухін, Г. С. Ауссі, М. М. Шпаченко, Д. В. Пирко // ХІІ конгрес світової федерації лікарських товариств, 25-28 вересня 2008 р. : тези доповідей. - Івано-Франківськ - Київ - Чикаго, 2008. - С. 376. (Особисто здобувачем отримані експерименти, розроблені критерії тяжкості глюкокортикоїдного остеопорозу).
9. Особенности нарушения гормональной регуляции кальциевого обмена при глюкокортикоидном остеопорозе разной степени тяжести и его прогнозирование в эксперименте / Н. Н. Шпаченко, Г. С. Аусси, А. С. Корнейчук, А. А. Баешко // Ортопедія і травматологія: проблеми якості : науково-практична конференція, присвячена 75-річчю з дня народження, 50-річчю науково-практичної діяльності заслуженого діяча науки і техніки України, професора М. І. Хвисюка, 22-23 січня 2009 року : тези доповідей. - Харків, 2009. - С. 230-232. (Особисто здобувачем отримані експерименти, проведено їх аналіз, виконано написання тез).