Особливості порушення гормонального гомеостазу і ліпідного обміну у хворих з різними формами дифузного фіброаденоматозу і раку молочної залози І-ІІ стадії - Автореферат

За даними Всесвітньої організації охорони здоровя, щорічно у країнах світу вперше виявляється близько 750 тис. жінок, хворих на РМЗ, а вмирає - більше 500 тис. жінок (Дрижак В. І., 2004). Згідно даних літератури, одним з факторів ризику розвитку РМЗ є фіброаденоматоз (ФАМ) молочної залози, що за клінічними і морфологічними характеристиками являє собою неоднорідну групу захворювань (Сидоренко Л. Н., 1991; Левшин В. Ф., 1998; Балтиня Д. и соавт., 1999; Gertig D. M. et al., 1999). Тільки наявність чітких відомостей про гормональні особливості у хворих з різними формами ФАМ може сприяти розумінню ролі змін, що відбуваються у тканині молочної залози при формуванні патологічного процесу. Визначити вміст рецепторів естрадіолу і прогестерону в тканині молочної залози у хворих на осередкову форму ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії. Встановити характер кореляційної залежності між вмістом рецепторів естрадіолу і прогестерону в тканині молочної залози і рівнем гормонів у сироватці крові у жінок з непроліферативною і проліферативною осередковою формами ФАМ молочної залози і у хворих на РМЗ I-II стадії.Основним предметом дослідження були результати клініко-лабораторного обстеження 147 жінок з різною патологією молочної залози (44 - хворі на РМЗ I-II стадії, 103 - хворі на ФАМ молочної залози, у 72 з них - дифузна форма ФАМ молочної залози, у 31 - осередкова форма ФАМ молочної залози) і 52 практично здорових жінок. У 44 обстежених хворих на основі клінічних даних, результатів пункційної біопсії, інструментальних методів дослідження нами діагностовано РМЗ I-II стадій, 32 з них були із збереженою менструальною функцією віком від 26 до 46 років, із середньою вагою - 67,4±8,3 кг (індекс маси тіла (ІМТ) - 23,7 кг/м2); 12 хворих на РМЗ I-II стадії віком від 51 до 68 років були в постменопаузальному періоді з відсутністю менструації не менше 3 років, середня вага пацієнток складала 71,51±4,6 кг (ІМТ - 25,2 кг/м2). Цих хворих за клініко-рентгенологічною формою захворювання розділено на 3 групи: 1 група - 20 хворих на ФАМ молочної залози з перевагою аденозу віком від 24 до 42 років, із середньою вагою 62,4±8,3 кг; 2 група - 30 хворих на ФАМ молочної залози з перевагою фіброзу віком від 23 до 68 років, із середньою вагою 76,1±9,8 кг; 3 група - 22 хворі на ФАМ молочної залози з перевагою кістозних змін віком від 23 до 45 років, із середньою вагою 70,9±8,3 кг. У хворих на РМЗ зразки для дослідження були взяті з пухлини, у хворих на осередкову форму ФАМ молочної залози - з вогнища ущільнення і з залозистої тканини, розташованої на відстані 1,5-2 см від візуально визначеної межі осередкового ущільнення. Аналіз результатів дослідження вмісту гормонів у сироватці крові хворих на дифузну ФАМ молочної залози виявив у пацієнток репродуктивного віку із збереженою менструальною функцією порівняно із здоровими жінками зниження вмісту ПГ (6,14±0,39 нмоль/л), збільшення вмісту ПРЛ (334,32±26,23 ММО/л) і підвищення коефіцієнту Е2/ПГ (0,08±0,01) у лютеїнову фазу менструального циклу, що підтверджує стан відносної гіперестрогенії у цих хворих (р <0,05)У всіх хворих на дифузний ФАМ молочної залози репродуктивного віку виявлено достовірне зниження вмісту ПГ, підвищення рівня ПРЛ у сироватці крові, зростання коефіцієнта Е2/ПГ порівняно з показниками в контрольній групі (р <0,05), що підтверджує стан відносної гіперестрогенії у цих осіб. Результати зіставлення вмісту гормонів і ліпідів в сироватці крові пацієнток репродуктивного віку, хворих на дифузний ФАМ з перевагою залозистого компоненту, показали, що найбільш вираженими у цих осіб є зміни гормонального статусу: високий рівень вмісту в сироватці крові ПРЛ і К на тлі зниження показників ліпідного обміну, зокрема: ЗХ, ЛПВЩ і ЛПНЩ (р <0,05). Для хворих на ФАМ з кістозною і фіброзною формами характерний перерозподіл спектру гормонів у сироватці крові: у пацієнток з кістозною формою відзначено зниження вмісту ПРЛ і підвищення вмісту ФСГ порівняно з контрольною групою (р <0,05), а у хворих на ФАМ з перевагою фіброзного компоненту на тлі підвищеного вмісту ПРЛ виявлено низький рівень статевих стероїдів - ПГ і Е2. У жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ I-II стадії, як і у пацієнток із дифузним ФАМ, виявлено зниження вмісту ПГ і підвищення вмісту ПРЛ, поряд з цим відзначено порушення циклічності зміни вмісту ФСГ у різні фази менструального циклу, підвищення ФСГ у сироватці крові в лютеїнову фазу, зростання коефіцієнту Е2/ПГ, що підтверджує стан відносної гіперестрогенії. За результатами кореляційного аналізу у хворих на РМЗ I-II стадії виявлено негативний звязок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом ЛПВЩ у сироватці крові (r =-0,500, р <0,05), що разом із підвищеним вмістом ЗХ, ТГ, ЛПНЩ і ЛПДНЩ у сироватці крові, може свідчити про превалювання надходження ліпідів у тканину молочної залози на тлі порушення виведення метаболітів ліпідної природи з тканини.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Дисертацію присвячено вивченню звязку між показниками гормонального статусу і характеристиками ліпідного обміну у хворих з різними формами ФАМ і РМЗ I-II стадії та оцінці ролі метаболічних змін у розвитку цих захворювань.

1. У всіх хворих на дифузний ФАМ молочної залози репродуктивного віку виявлено достовірне зниження вмісту ПГ, підвищення рівня ПРЛ у сироватці крові, зростання коефіцієнта Е2/ПГ порівняно з показниками в контрольній групі (р < 0,05), що підтверджує стан відносної гіперестрогенії у цих осіб. Порушення гормонального статусу асоційовані із зниженням рівня ЛПНЩ у сироватці крові при відсутності змін інших ліпідних фракцій.

2. Результати зіставлення вмісту гормонів і ліпідів в сироватці крові пацієнток репродуктивного віку, хворих на дифузний ФАМ з перевагою залозистого компоненту, показали, що найбільш вираженими у цих осіб є зміни гормонального статусу: високий рівень вмісту в сироватці крові ПРЛ і К на тлі зниження показників ліпідного обміну, зокрема: ЗХ, ЛПВЩ і ЛПНЩ (р < 0,05). Відмінною рисою жінок цієї групи є молодий вік, нормальна маса тіла, наявність в анамнезі нерегулярного менструального циклу, патології щитовидної залози, хронічних запальних захворювань яєчника, наявність раку молочної залози у кровних родичів.

3. Для хворих на ФАМ з кістозною і фіброзною формами характерний перерозподіл спектру гормонів у сироватці крові: у пацієнток з кістозною формою відзначено зниження вмісту ПРЛ і підвищення вмісту ФСГ порівняно з контрольною групою (р < 0,05), а у хворих на ФАМ з перевагою фіброзного компоненту на тлі підвищеного вмісту ПРЛ виявлено низький рівень статевих стероїдів - ПГ і Е2. Для хворих на ці форми ФАМ характерна відсутність статистично значимих звязків між показниками гормонального і ліпідного обміну у групі в цілому і наявність їх при індивідуалізованих зіставленнях з урахуванням антропометричних характеристик. Найбільш часто у хворих цих груп зустрічаються захворювання печінки, жовчних шляхів і ЦНС.

4. У жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ I-II стадії, як і у пацієнток із дифузним ФАМ, виявлено зниження вмісту ПГ і підвищення вмісту ПРЛ, поряд з цим відзначено порушення циклічності зміни вмісту ФСГ у різні фази менструального циклу, підвищення ФСГ у сироватці крові в лютеїнову фазу, зростання коефіцієнту Е2/ПГ, що підтверджує стан відносної гіперестрогенії. Зміни гормонального статусу у цих хворих поєднані з вірогідним підвищенням рівня ЗХ, ТГ, ЛПДНЩ і ЛПНЩ (р < 0,05) при незміненому рівні ЛПВЩ у сироватці крові. Передуючі та супутні захворювання у жінок, хворих на РМЗ, були аналогічними таким у пацієнток із дифузним ФАМ.

5. У групах хворих, прооперованих із приводу осередкової непроліферативної і проліферативної форм ФАМ, спрямованість відхилень вмісту гормонів від норми однотипна і аналогічна такій у групі хворих на дифузний ФАМ, однак ступінь їх виразності вірогідно вищий у хворих із проліферативною формою патології (р < 0,05). Показано достовірне збільшення вмісту РЕ і РПГ у тканині молочної залози по мірі наростання проліферативних змін у досліджених новоутвореннях: непроліферативна форма ФАМ, ФАМ із ознаками проліферативної активності епітелію, РМЗ I-II стадії (р < 0,05).

6. За результатами кореляційного аналізу у хворих на РМЗ I-II стадії виявлено негативний звязок між рівнем РЕ в пухлинній тканині молочної залози і вмістом ЛПВЩ у сироватці крові (r = -0,500, р < 0,05), що разом із підвищеним вмістом ЗХ, ТГ, ЛПНЩ і ЛПДНЩ у сироватці крові, може свідчити про превалювання надходження ліпідів у тканину молочної залози на тлі порушення виведення метаболітів ліпідної природи з тканини. У комплексі ці зміни сприяють персистенції дії гормонів на тканину молочної залози.

7. Зміна вмісту РЕ в тканині молочної залози хворих на РМЗ I-II стадії не супроводжується зміною рівня естрадіолу в сироватці крові, а залежить від рівня інших гормонів: у хворих репродуктивного віку виявлено кореляційний звязок між РЕ і рівнем ПРЛ і ФСГ (r = 0,280 і r = 0,593 відповідно, р < 0,05), у пацієнток постменопаузального періоду відзначено кореляційний звязок між РЕ і рівнем К і ФСГ (r = 0,491 і r = 0,542 відповідно, р < 0,05).

8. Включення до схеми лікування хворих на дифузний ФАМ мастодинону, парлоделу, тамоксифену, фарестону чинить неоднотипний вплив на показники гормонального і ліпідного обміну у цих жінок: відсутність змін вмісту ліпідів і ліпопротеїдів при застосуванні мастодинону, зниження вмісту ЛПВЩ-фракції і підвищення рівня ЛПНЩ-фракції при використанні парлоделу і тамоксифену; збільшення вмісту ЛПВЩ-фракції при застосуванні фарестону, що поліпшує процеси елімінації і екскреції метаболітів ліпідної природи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Лікування хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози повинно бути індивідуалізованим з урахуванням віку, конституційних показників, клініко-рентгенологічної форми захворювання, особливостей порушень гормонального і ліпідного обміну, характеру супутньої патології і сімейної обтяженості онкологічними захворюваннями.

2. Схожість виявлених кореляційних звязків між показниками гормонального і ліпідного статусу у хворих на дифузну форму ФАМ молочної залози і РМЗ I-II стадії диктує необхідність використання в схемах лікування цих пацієнток, разом із гормональними препаратами, засобів, що спрямовані на нормалізацію ліпідного обміну.

3. Терапія жінок репродуктивного віку, хворих на РМЗ, повинна бути спрямована на регуляцію циклічності секреції гормонів аденогіпофізом, оскільки встановлено, що у хворих репродуктивного віку на РМЗ I-II стадії рівень РЕ в пухлинній тканині молочної залози не супроводжується зміною вмісту естрадіолу в сироватці крові, а залежить від зміни вмісту ПРЛ і ФСГ.

4. Хворі з осередковою формою ФАМ молочної залози підлягають активному динамічному спостереженню і лікуванню, тому що при цій формі в тканині молочної залози визначаються ранні метаболічні порушення.

5. У схемах лікування хворих на ФАМ молочної залози більш доцільним є використання мастодинону і фарестону, оскільки їх застосування призводить до зменшення надходження ліпідів до периферичних тканин і підвищення ЛПВЩ у сироватці крові, що сприяє поліпшенню елімінації і екскреції метаболітів ліпідної природи.

Синявина Л. В. Особенности гормонального статуса при фиброзно-кистозной мастопатии и раке молочной железы // Український науковий молодіжний медичний журнал. - 2002. - № 1. - С. 11-16.

Синявина Л. В. Рецепторный статус у больных фиброзно-кистозной мастопатией // Український науковий молодіжний медичний журнал. - 2002. - № 2. - С. 36-40.

Дудниченко А. С., Синявина Л. В. Спектр липидов и липопротеидов сыворотки крови у пациенток с заболеваниями молочной железы // Онкология. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 191-193. (Автором проведений підбір хворих, проаналізовані отримані дані, сформульовані висновки).

Синявина Л. В. Новые подходы в патогенетическом лечении фиброзно-кистозной мастопатии // Матеріали ювілейної конференції молодих вчених. Актуальні питання медицини. Харків: ХІУЛ, 1998. - С. 101-102.

Синявина Л. В. Результаты изучения гормонального и рецепторного состояния у больных с фиброзно-кистозной мастопатией и раком молочной железы // Матеріали 10 зїзду онкологів України.- Крим, 2001. - С. 154-155.

Синявина Л. В. Особенности гормонального и рецепторного статуса при предопухолевой патологии молочной железы // Тези 4 Республіканської науково-практичної конференції молодих онкологів України. Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології. - Київ, 2001. - С. 15.

Синявина Л. В. Актуальные вопросы изучения фиброзно-кистозной мастопатии // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених харківської медичної академії післядипломної освіти. Нові технології в медицині. - Харків, 2001. - С. 70-71.

Синявина Л. В., Дудниченко А. С. Гормонально-рецепторные связи при фиброзно-кистозной мастопатии // Матеріали науково-практичної конференції “Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій. Злоякісні новоутворення.- Ужгород, 2002. - С. 62-63.

Дудниченко А. С., Коломацкая В. В., Краснопольский Ю. М., Синявина Л. В. Диагностика и профилактика кардиотоксичности при химиотерапии рака молочной железы // Тези доп. Міжнародної наукової конференції “Актуальные вопросы онкологии”. - Саратов, 1998. - С. 41.

Дудниченко А. С., Дышлевая Л. Н., Коломацкая В. В., Горбенко В. Н., Бутенко К. А., Краснопольский Ю. М., Синявина Л. В. Липосомальные формы противоопухолевых препаратов как новое направление в лечении рака // Актуальні проблеми медичної науки. Ювілейний збірник, присвячений 75-річчю заснування ХІУЛ. Харків: “Око”, 1998. - С. 301-304.

Дудниченко А. С., Дышлевая Л. Н., Синявина Л. В. Особенности гормонального состояния у больных с дисгормональными дисплазиями и раком молочной железы // Матер. Міжнарод. науков. форума. “Онкология на рубеже XXI века”. - Москва, 1999. - С. 115-117.

Дудниченко А. С., Дышлевая Л. Н., Синявина Л. В. Некоторые аспекты патогенеза ФКМ и рака молочной железы // Тези доп. 2 зїзду онкологів країн СНД. - Україна. Київ, 2000. - С. 943.