Особливості нейротропних ефектів анальгетиків та клонідину в умовах експериментального "психотичного еквівалент" - Автореферат

Сучасні стандарти вважають біль однією з найбільш значущих проблем, що мають не лише медичне значення, але й надто несприятливі соціально-економічні наслідки (Гнездилов А.В., 1998, 2003; Решетняк В.К., Кукушкин М.Л., 2001; Насонов Е.Л., 2003). Проте запорукою успішної терапії болю є не лише досконале знання спектру фармакологічних ефектів знеболюючих засобів, але й врахування тих патофізіологічних змін, на фоні яких будуть застосовуватися ці препарати. Враховуючи, що больовий синдром різного ступеню інтенсивності та тривалості зустрічається практично у кожної другої людини на планеті (Goldsein D.I., 1991; Овечкин А.М., Гнездилов А.В., 1998; Гнездилов А.В., 2003), вірогідність застосування знеболюючих засобів у хворих психоневрологічного профілю є досить високою. Проте нейрофізіологічні механізми розвитку цих процесів вивчені недостатньо, а відомості щодо змін анальгетичного потенціалу наркотичних знеболюючих засобів в умовах “психотичних” розладів надто обмежені і стосуються переважно класичного опіатного болетамуючого препарату - морфіну (Алликметс Л.Х., 1981; Пошивалов В.П., 1986; Swerdlow N.R.et al., 1991), тому порівняльний аналіз змін антиноцицептивної активності інших наркотичних анальгетиків та вивчення їх нейрофармакологічного спектру за умов модельованих психопатологічних станів не проводився. Метою даної роботи було зясування особливостей центрального нейротропного компоненту знеболюючої дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину шляхом нейрофізіологічного дослідження функціонування утворень гіпокампо-ретикуло-неокортикальної системи головного мозку в умовах експериментального “психотичного еквіваленту”.Дослідження нейротропних властивостей анальгетиків та клонідину проводилися на моделі експериментального “психотичного еквіваленту” (Аллікметс Л.Х., Васар Е.Е., 1981), яка характеризується гіперреактивностю дофамінергічних систем мозку і проявляється розвитком комплексу рухових стереотипій та агресивних форм поведінки та в певній мірі відтворює ситуацію психотичних проявів, які спостерігаються в клініці (Рабинович М.Я., 1986; Пошивалов В.П., 1986). В умовах нормального функціонування ЦНС пік антиноцицептивної активності наркотичних анальгетиків спостерігався через 30 хв, ненаркотичних знеболюючих засобів і клонідину - через 60 хв після введення, що проявлялося зростанням ступеню аналгезії у промедолу (10 мг/кг) на 235,8% (р <0,05), морадолу (0,5 мг/кг) на 268% (р <0,05), трамалу (20 мг/кг) на 127,5% (р <0,05), кеторолаку (10 мг/кг) на 81% (р <0,05), кеторолаку (5 мг/кг) на 50,9% (р <0,05), парацетамолу (300 мг/кг) на 53,3% (р <0,05), клонідину (0,2 мг/кг) на 59,2% (р <0,05) відносно показників вихідного стану. Так, наркотичні анальгетики (морадол, трамал, але не промедол) та клонідин викликали виражене гальмування процесу відтворення сліду памяті у щурів із збереженою УРПУ: згасання виробленого пасивно-оборонного рефлексу в результаті застосування цих препаратів спостерігалося в 68,4% (р <0,05), 68,8% (р <0,05) і 63,2% (р <0,05) відповідно, в той час як у тварин контрольної групи амнезія виробленого навику реєструвалася в межах його природного згасання - 13,6%. Так, наркотичні анальгетики (промедол, морадол, трамал), клонідин та кеторолак викликали пригнічення рівня збудливості фронтальної ділянки кори великих півкуль (ФК) та ретикулярної формації середнього мозку (РФ) (за виключенням кеторолаку, який посилював активність РФ); при цьому застосування наркотичних анальгетиків викликало послаблення активуючого впливу мезенцефалічної РФ на фронтальний неокортекс та сприяло зниженню її депримуючого контролю по відношенню до утворень гіпокампо-мигдаликового комплексу (ДММ) та хвостатого ядра (ХЯ). Субхронічне (протягом 14 днів) введення тваринам апоморфіну в наших умовах постановки дослідів переслідувало мету формування моделі психопатології мозку, а саме - моделі експериментального “психотичного еквіваленту”, яка характеризується гіперреактивностю дофамінергічних систем мозку і проявляється розвитком комплексу рухових стереотипій та агресивних форм поведінки та в певній мірі відтворює ситуацію психотичних проявів, які спостерігаються в клініці (Рабинович М.Я., 1986; Пошивалов В.П., 1986).У дисертації наведене теоретичне узагальнення особливостей фармакологічного спектру дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину за умов модельованої “психотичної” патології, яке може служити передумовою обґрунтування раціональних підходів до медикаментозної терапії больових синдромів та забезпечення адекватного медикаментозного антиноцицептивного захисту організму у хворих психоневрологічного профілю. Антиноцицептивний ефект наркотичних анальгетиків (промедол, морадол, трамал), ненаркотичних знеболюючих засобів (кеторолак, парацетамол) та ?2-адреноміметика клонідину за умов нормально функціонуючої ЦНС реалізується із залученням як сегментарного, так і супрасегментарного рівнів замикання аверсивних сигналів. Субхронічне (двотижневе) введення апоморфіну викликає ф

Основний зміст роботи

У дисертації наведене теоретичне узагальнення особливостей фармакологічного спектру дії наркотичних і ненаркотичних анальгетиків та клонідину за умов модельованої “психотичної” патології, яке може служити передумовою обґрунтування раціональних підходів до медикаментозної терапії больових синдромів та забезпечення адекватного медикаментозного антиноцицептивного захисту організму у хворих психоневрологічного профілю.

1. Антиноцицептивний ефект наркотичних анальгетиків (промедол, морадол, трамал), ненаркотичних знеболюючих засобів (кеторолак, парацетамол) та ?2-адреноміметика клонідину за умов нормально функціонуючої ЦНС реалізується із залученням як сегментарного, так і супрасегментарного рівнів замикання аверсивних сигналів.

2. Субхронічне (двотижневе) введення апоморфіну викликає формування стану експериментального “психотичного еквіваленту”, який проявляється розвитком комплексу рухових стереотипій та агресивних форм поведінки, а також змінами інтегративних функцій ЦНС - гіпоалгезією та погіршенням здатності до навчання умовній реакції пасивного уникнення, що супроводжується активацією безумовно-рефлекторної діяльності експериментальних тварин.

3. Нейрофізіологічною основою ослаблення ноцицептивної чутливості за умов експериментальної “психотичної” патології є підвищення рівня збудливості дорзо-медіальної ділянки мигдаликового комплексу ДММ, головки хвостатого ядра ХЯ та, в меншій мірі, - ретикулярної формації середнього мозку РФ, що супроводжується ослабленням гальмівного контролю мезенцефалічної РФ по відношенню до ДММ та ХЯ.

4. Перехід утворень лімбіко-ретикуло-неокортикальної системи мозку на фоні субхронічного введення апоморфіну на новий рівень функціональної організації є передумовою змін антиноцицептивної активності анальгетиків та клонідину. Зокрема, наркотичні анальгетики в умовах сформованого “психотичного еквіваленту” в 1,1 - 1,4 рази ослаблюють свій знеболюючий потенціал, тоді як ненаркотичний анальгетик кеторолак в 1,3 рази посилює свою антиноцицептивну активність; при цьому анальгезуюча дія клонідину підвищується в 1,1 рази, а парацетамолу - не зазнає суттєвих змін.

5. В умовах модельованої “психотичної” патології наркотичні анальгетики та кеторолак виявляють виражений “антипсихотичний” ефект, в залежності від інтенсивності якого вказані фармакологічні засоби можна розташувати в наступному порядку: морадол (0,5 мг/кг) ? промедол (10 мг/кг) > кеторолак (10 мг/кг) > трамал (20 мг/кг). При цьому клонідин (0,2 мг/кг) потенціює, а парацетамол (300 мг/кг) не змінює проявів афективної симптоматики модельованої “психотичної” патології мозку.

6. В умовах експериментальної “психотичної” патології вищої нервової діяльності клонідин викликає поглиблення відхилень функціонування мозкових утворень, викликаних двотижневою апоморфінізацією, що корелює з “пропсихотичним” характером його впливу на феноменологію апоморфінового “психотичного еквіваленту”. При цьому наркотичні анальгетики (промедол, морадол та трамал) проявляють себе антагоністами патологічних змін збудливості утворень мозку, гальмуючи функціональну активність його “агресивної” структури - ДММ, що сприяє розвитку вираженого “антипсихотичного” ефекту. Посилення анальгетичної ефективності та “антипсихотичний” ефект кеторолаку в умовах модельованої “психотичної” патології корелюють з нормалізацією функціональної активності мезенцефалічної РФ, порушеної апоморфінізацією, та відновленням гальмівного контролю сітчастого утворення середнього мозку відносно рівня збудливості ДММ та ДГ.

7. Виявлені в експерименті особливості нейрофізіологічних механізмів антиноцицептивної активності анальгетиків та клонідину в умовах “психотичних” розладів можуть служити передумовою для подальшої розробки раціональних підходів до медикаментозної терапії больових синдромів у хворих психоневрологічного профілю. Зокрема, першочергово вказаній категорії пацієнтів можна рекомендувати призначення фармакологічних знеболюючих засобів, які сприяють розвитку не тільки анальгетичного ефекту, але й усувають прояви афективної психотичної симптоматики. Крім того, варто вказати на можливість зниження дози кеторолаку у хворих психоневрологічного профілю, так як вказаний препарат посилює свій антиноцицептивний потенціал в умовах психопатологічних розладів.

1. Дронов С.М., Жилюк В.І. Нейрофізіологічна оцінка феноменологічних показників модельованої психо-невротичної патології та особливостей больового реагування в цих умовах // Експериментальна фізіологія та біохімія. - 2003. - Т. 23, №3. - С. 55-61. (Дронов С.М. - проведення експериментальних досліджень, аналіз та інтерпретація результатів, оформлення статті).

2. Дронов С.М. Нейрофармакологічне обґрунтування змін анальгетичного ефекту кеторолаку при психотичній патології // Медичні перспективи. - 2004. - Т. 9, № 1. - С. 7-10.

3. Дронов С.М. Порівняльний нейрофармакологічний аналіз особливостей дії промедолу та клонідину в умовах експериментального “психотичного еквіваленту” // Одеський медичний журнал. - 2004. - № 2 . - С. 11-14.

4. The study of the tramal effect in pathological condition of the brain / Mamchur V., Oprishko V., Kuschinsky M., Dronov S.//Abstr. of CINP regional conference “Neuroscience and Neuropsychopharmacology East and West at the beginning of the European decade of brain research”. Vienna - Prague, 1995. - P. 90. (Дронов С.М.- проведення експериментальних досліджень, розрахунок показників, аналіз результатів, написання роботи).

5. Нейрофізіологічний аналіз зміни рівня больового реагування у тварин при експериментальному невротичному стані та підвищеній судомній готовності мозку /Мамчур В.Й., Опришко В.І., Жилюк В.І., Дронов С.М. // Фізіологічний журнал (Матеріали XV зїзду Українського Фізіологічного Товариства). - 1998. - Т. 44, №3. - С. 41. (Дронов С.М. - проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів, написання роботи).

6. Мамчур В.Й., Дронов С.М., Крауз В.О. Вплив наркотичних анальгетиків та клофеліну на феноменологічні прояви апоморфінового “психотичного еквіваленту” // Тези доповідей ІІ Національного зїзду фармакологів України. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 162. (Дронов С.М. - проведення експериментальних досліджень, розрахунок показників, аналіз та інтерпретація результатів, написання роботи).

7. Роль анальгетиков и антиоксидантов в коррекции экстремальных состояний /Мамчур В.И., Зленко Е.Т., Подплетняя Е.А., Опрышко В.И., Скочко-Волкова Т.А., Коваленко Е.Ю., Дронов С.Н., Жилюк В.И. - Тезисы докл. Х Российского Национального конгресса “Человек и лекарство”. - Москва, 2003. - С. 630. (Дронов С.М. - проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз результатів).

8. Медикаментозная анальгезия при экстремальных состояниях / Мамчур В.И., Зленко Е.Т., Опрышко В.И., Подплетняя Е.А., Коваленко Е.Ю., Жилюк В.И., Дронов С.Н., Слесарчук В.Ю., Демченко Е.М. - Тезисы 2-го съезда Российского Научного Общества фармакологов “Фундаментальные проблемы фармакологии”. - Москва, 2003.- С. 8. (Дронов С.М. - проведення експериментальних досліджень, статистична обробка та аналіз одержаних результатів).