Особливості клінічного перебігу та лікування виразкової хвороби у поєднанні з цукровим діабетом - Автореферат

Діабетична гастропатія спостерігається у 50% хворих ЦД 1-го типу та у 30% хворих ЦД 2-го типу (Koch K.L., 1999; Koshiyama H. et al, 2000; Mc Callum, Cynshi O., 2007). Проте, залишається багато незясованих питань як у патогенезі порушень ШКТ при ЦД, так і лікуванні ВХ у поєднанні з ЦД. Залишаються не вивченими стан слизового барєра гастродуоденальної зони (ГДЗ), активність процесів вільно-радикального окислення (ВРО) і метаболічної інтоксикації, характер гістоморфологічних змін СОШ і СОДК у хворих на ВХ у поєднанні з ЦД із урахуванням асоціації з Helicobacter pylori (HP) та удосконалення на цій основі способів патогенетичного лікування. Дослідити стан функціональних та морфологічних змін у слизовій оболонці ГДЗ у хворих на ВХ у поєднанні з ЦД 2-го типу в залежності від асоціації з НР. Методи дослідження: експериментальне дослідження передбачало відтворення моделі ЕВШ у поєднанні з ЦД та проведення біохімічних методів вивчення стану СОШ; клінічне дослідження включало загальноклінічне обстеження хворих, біохімічні методи дослідження крові та сечі, імуноферментний аналіз визначення рівня цитокінів, верхню ендоскопію, гістоморфологічне дослідження біоптатів СОДК, визначення НР-інфікування з метою встановлення механізмів розвитку, оцінки ефективності лікування ВХ у поєднанні з ЦД.Щурам IV групи перорально через зонд вводили пантопразол в дозі 10 мг/кг/добу, а щурам V групи - пантопразол в дозі 10 мг/кг/добу і ребаміпід в дозі 30 мг/кг/добу з 13-й по 17-й дні експерименту. У структурі супутньої патології виявлено: ішемічну хворобу серця - у 64 (58,2%) хворих; артеріальну гіпертензію - у 68 (61,8%) хворих; неалкогольний стеатогепатит - у 48 (43,6% хворих); хронічний холецистит - у 4 (3,6%) хворих; хронічний панкреатит - у 39 (35,5%) хворих; синдром подразненого кишечника, асоційований з кишковим дисбіозом - у 6 (5,45%); сечокамяна хвороба - у 7 (4,5%) хворих; хронічне обструктивне захворювання легень - у 11 (7%) хворих. У тварин ІІІ групи збільшилась концентрація NANA у гомогенаті СОШ у 1,2 рази, в сироватці крові - у 1,3 рази відносно тварин ІІ групи, що підтверджує роль ЦД в активації процесів деполімеризації сіалопротеїдів, які забезпечують резистентність слизового барєра ГДЗ. Загальна протеолітична активність у щурів ІІ і ІІІ груп зросла в гомогенаті СОШ в 1,4 і 1,8 рази та сироватці крові - в 1,4 і 1,9 разів порівняно з І групою (р<0,05). У щурів V групи на фоні корекції пантопразолом та ребаміпідом концентрація NANA в гомогенаті СОШ зросла в 1,8 рази (р<0,001), а в сироватці крові - в 1,5 рази (р<0,001) порівняно з ІІІ групою.У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке виявляється у підвищенні ефективності лікування ВХ у поєднанні з ЦД на підставі клініко-експериментального вивчення патогенетичних механізмів формування синтропії. Поєднання ЕВШ та ЦД характеризується підвищенням катаболізму протективних білків шлункового слизу (зростанням у сироватці крові концентрації сіалопротеїдів у 2,1 рази на фоні зменшення вмісту гексуронових кислот в 1,7 рази), протеїназно-інгібіторним дисбалансом (підвищенням сумарної протеолітичної активності в 1,8 рази на фоні зниження вмісту ?1-ПІ в 2,1 рази у сироватці крові), підсиленням вираженості процесів пероксидації (збільшення вмісту ОМБ у гомогенаті СОШ в 3 рази) та тяжкості ендогенної інтоксикації (зростання в 3,5 рази концентрації МСМ у сироватці крові). Позитивний ефект експериментальної фармакотерапії із включенням пантопразолу та ребаміпіду у щурів з ЕВШ у поєднанні з ЦД зумовлений зменшенням концентрації NANA в сироватці крові і гомогенаті СОШ в 1,5 і 1,8 рази на фоні зростання вмісту гексуронових кислот у 2,3 та 1,6 рази відповідно на фоні пригнічення сумарної протеолітичної активності крові в 1,7 рази за одночасного підвищення вмісту ?1-ПІ у 1,8 рази, антиоксидантною та антитоксичною дією як на місцевому, так і системному рівнях. У хворих на ВХ, асоційовану з НР, за умов поєднання з ЦД 2-го типу встановлений максимальний ступінь вираженості катаболічних процесів у слизовому барєрі ГДЗ, який характеризується зростанням у 1,7 рази концентрації NANA у сироватці крові і рівня її екскреції із сечею в 1,5 рази поряд із зменшенням вмісту фукози, звязаної з білком, у сироватці крові в 2,9 рази на фоні зниження рівня екскреції фукози із сечею в 2,2 рази, а також підвищенням концентрації вільного оксипроліну у сироватці крові в 1,7 рази порівняно з практично здоровими (р<0,05). Під впливом ЦД 2-го типу у хворих на ВХ, асоційовану з НР, спостерігається максимальна вираженість процесів ВРО та метаболічної інтоксикації, що проявляється зростанням концентрації у сироватці крові ОМБ і нітритів в 1,7 рази та МСМ - в 2,6 рази, а також встановлені максимальні концентрації рівня цитокінів (зростання вмісту IL-4 і IL-8 в 2,7 рази, ?-IFN - в 2 рази, TNF-? - в 4,8 рази порівняно із нормою; р<0,05).

Основний зміст роботи

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке виявляється у підвищенні ефективності лікування ВХ у поєднанні з ЦД на підставі клініко-експериментального вивчення патогенетичних механізмів формування синтропії.

1. Поєднання ЕВШ та ЦД характеризується підвищенням катаболізму протективних білків шлункового слизу (зростанням у сироватці крові концентрації сіалопротеїдів у 2,1 рази на фоні зменшення вмісту гексуронових кислот в 1,7 рази), протеїназно-інгібіторним дисбалансом (підвищенням сумарної протеолітичної активності в 1,8 рази на фоні зниження вмісту ?1-ПІ в 2,1 рази у сироватці крові), підсиленням вираженості процесів пероксидації (збільшення вмісту ОМБ у гомогенаті СОШ в 3 рази) та тяжкості ендогенної інтоксикації (зростання в 3,5 рази концентрації МСМ у сироватці крові).

2. Позитивний ефект експериментальної фармакотерапії із включенням пантопразолу та ребаміпіду у щурів з ЕВШ у поєднанні з ЦД зумовлений зменшенням концентрації NANA в сироватці крові і гомогенаті СОШ в 1,5 і 1,8 рази на фоні зростання вмісту гексуронових кислот у 2,3 та 1,6 рази відповідно на фоні пригнічення сумарної протеолітичної активності крові в 1,7 рази за одночасного підвищення вмісту ?1-ПІ у 1,8 рази, антиоксидантною та антитоксичною дією як на місцевому, так і системному рівнях.

3. Поєднання ВХ і ЦД зустрічається частіше у чоловіків, ніж у жінок - 82 (57,3%) проти 61 (42,7%). ВХ виявляється частіше на фоні ЦД 2-го типу, ніж ЦД 1-го типу - 83 (58,1%) проти 60 (42%). Наявність ЦД 1-го типу призводить до більш тяжкого перебігу ВХ із подовженням строків загоєння виразкових дефектів. На фоні важких форм ЦД 2-го типу ВХ перебігає атипово з переважанням у клінічній картині вираженого диспепсичного синдрому, що значно ускладнює діагностичний пошук і призводить до збільшення відсотку ускладнень, в тому числі і ШКК.

4. У хворих на ВХ, асоційовану з НР, за умов поєднання з ЦД 2-го типу встановлений максимальний ступінь вираженості катаболічних процесів у слизовому барєрі ГДЗ, який характеризується зростанням у 1,7 рази концентрації NANA у сироватці крові і рівня її екскреції із сечею в 1,5 рази поряд із зменшенням вмісту фукози, звязаної з білком, у сироватці крові в 2,9 рази на фоні зниження рівня екскреції фукози із сечею в 2,2 рази, а також підвищенням концентрації вільного оксипроліну у сироватці крові в 1,7 рази порівняно з практично здоровими (р<0,05). Морфологічним субстратом вищезазначених змін є наявність дистрофічних змін мукоїдних та головних клітин, мікроангіопатій з деструктивними змінами у стінках судин середнього калібру, вираженим повнокрівям у капілярах з розширенням міжендотеліальних просторів. За асоціації ВХ з НР бактерії визначаються у периульцерозній зоні та відсутні безпосередньо в ділянці дна та країв виразок.

5. Під впливом ЦД 2-го типу у хворих на ВХ, асоційовану з НР, спостерігається максимальна вираженість процесів ВРО та метаболічної інтоксикації, що проявляється зростанням концентрації у сироватці крові ОМБ і нітритів в 1,7 рази та МСМ - в 2,6 рази, а також встановлені максимальні концентрації рівня цитокінів (зростання вмісту IL-4 і IL-8 в 2,7 рази, ?-IFN - в 2 рази, TNF-? - в 4,8 рази порівняно із нормою; р<0,05).

6. Застосування АГБТ у хворих на ВХ, поєднану з ЦД 2-го типу, дозволяє досягти клініко-ендоскопічної ремісії ВХ у 84,6% пацієнтів та ерадикації НР-інфекції у 80,8% хворих, а її комбінація з ребаміпідом підвищує відсоток клініко-ендоскопічної ремісії до 93,7% та ступінь ерадикації НР до 90,6%. Призначення кислотосупресивної терапії із застосуванням пантопразолу у НР-негативних хворих на ВХ, поєднану з ЦД 2-го типу, сприяє досягненню клініко-ендоскопічної ремісії у 88,8%, а її комбінація з актовегіном - у 96% пацієнтів.

7. За поєднання ВХ та ЦД 2-го типу комбіноване застосування АГБТ з ребаміпідом у НР-позитивних хворих, а у НР-негативних - пантопразолу з актовегіном дозволяє найбільш ефективно підвищити захисні властивості слизового барєра ГДЗ, зменшити активацію процесів ВРО та ступінь вираженості метаболічної інтоксикації, морфофункціональних змін у СОДК, тканинної гіпоксії за рахунок покращення мікроциркуляції.

Практичні рекомендації

1. З метою відтворення ЕВШ у поєднанні з ЦД пропонується розроблена нами природна модель, яка включає вплив хронічних психоемоційних подразнень у поєднанні з гіпокінезією, детергентну і цитолітичну дії жовчних кислот, депривацію харчової мотивації за одночасного введення аллоксану, що за патогенетичними механізмами та основними проявами найбільш адекватна захворюванню у людини.

2. Враховуючи малосимптомність і атиповість симптоматики ВХ на фоні ЦД 2-го типу, необхідно всім хворим на ЦД 2-го типу за наявності диспепсичних скарг проводити діагностичну верхню ендоскопію з метою своєчасного виявлення ВХ та запобігання розвитку ускладнень.

3. З метою лікування ВХДК, асоційованої з НР, хворим із супутнім ЦД 2-го типу доцільно проводити АГБТ згідно консенсусу Маастрихт ІІІ (2005) протягом 10 діб у комбінації з ребаміпідом по 100 мг 3 рази на добу за 30 хв. до вживання їжі (1-28 день) з продовженням прийому пантопразолу 40 мг за 50-60 хв. до їжі вранці (11-28 день).

4. НР-негативним хворим на ВХДК, поєднану з ЦД 2-го типу, доцільно призначати кислотосупресивну терапію - ІПП (пантопразол) у дозі 40 мг 2 рази на добу перорально 10 днів, потім 40 мг вранці за 50-60 хв. (11-28 день) у комбінації з актовегіном 200 мг 3 рази на добу (1-28 день).

1. Вахненко А.В. Аналіз клінічного перебігу захворювань гастродуоденальної зони у хворих з цукровим діабетом / А.В. Вахненко // Одеський медичний журнал. - 2009. - №4. - С. 66-68.

2. Вахненко А.В. Особливості патогенезу та клінічного перебігу виразкової хвороби у поєднанні з цукровим діабетом / А.В. Вахненко // Світ медицини та біології. - 2009. - №2. - С. 111-113.

3. Вахненко А.В. Патогенетичні механізми ушкодження слизового барєра шлунка за експериментальної виразки у поєднанні з цукровим діабетом / А.В. Вахненко // Одеський медичний журнал. - 2009. - №6. - С. 4-7.

4. Скрипник І.М. Експериментальна модель відтворення виразки шлунка та цукрового діабету І типу у щурів / І.М. Скрипник, К.С. Непорада, О.Ф. Гопко, С.В. Давиденко, А.В. Вахненко // Вісник Укр. мед. стомат. академії: Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2009. - Т.9, вип. 2. - С. 122-123 (Особисто здобувачем виконані біохімічні методики, підготовлена стаття до друку).

5. Скрипник І.М. Порівняльний аналіз ефективності і безпечності режимів першої лінії антигелікобактерної терапії у хворих на виразкову хворобу, асоційовану з Helicobacter pylori, із супутнім цукровим діабетом / І.М. Скрипник, А.В. Вахненко // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - №3. - С. 77-86 (Особисто здобувачем проведений огляд літературних джерел, набір клінічного матеріалу, аналіз і узагальнення результатів).

6. Скрыпник И.Н. Роль гипоксии в развитии заболеваний органов пищеварения и обоснование применения антигипоксантов в гастроэнтерологии / Скрыпник И.Н., Вахненко А.В. // Сучасна гастроентерологія. - 2010. - №4. - С. 90-100 (Особисто здобувачем обстежені хворі, проведені біохімічні дослідження, проаналізовані результати дослідження, підготовлена стаття до друку).

7. Скрипник І.М. Можливості цитопротекторної терапії в підвищенні ефективності лікування хворих на пептичну виразку / І.М. Скрипник , О.Ф. Гопко, А.В. Вахненко // Гастроентерологія: Міжвід. зб. - 2010. - Вип.. 44. - С. 592-597 (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих, проаналізовані результати дослідження, підготовлена стаття до друку).

8. Патент на корисну модель № 337739 Україна, МПК (2006) А61 В 10/00. Спосіб моделювання пептичної виразки шлунка у поєднанні з цукровим діабетом / І.М. Скрипник, К.С. Непорада, О.Ф. Гопко, А.В. Вахненко, С.В. Давиденко, О.О. Давиденко; заявники і патентовласники І.М. Скрипник, К.С. Непорада, О.Ф. Гопко, А.В. Вахненко, С.В. Давиденко, О.О. Давиденко. - № u 2008 07638; заявл. 04.06.2008; опубл. 10.12.2008, Бюл. №23 (Особисто здобувачем проведений аналіз прототипів, написання патенту).

9. Гопко О.Ф. Порівняльний аналіз показників виразкоутворення при застосуванні різних способів моделювання пептичної виразки у щурів / О.Ф. Гопко, А.В. Вахненко, С.О. Давиденко, О.О. Давиденко // Актуальні питання клінічної медицини, Полтава, 12 червня 2008р. - Полтава, 2008. - С. 18 (Особисто здобувачем проведене експериментальне відтворення виразки, підготовка тез до друку).

10. Вахненко А.В. Розробка способу моделювання виразки шлунка у поєднанні з цукровим діабетом./ А.В. Вахненко // XIII Міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених, Тернопіль, 27-29 травня 2009 р. - Тернопіль, 2009. - С. 10.

11. Вахненко А.В. Оцінка ефективності й безпеки ребаміпіду в комплексному лікуванні пацієнтів із виразковою хворобою // А.В. Вахненко, І.М. Скрипник, В.М. Бобирьов // Безопасность лекарств: от разработки до медицинского применения: Матер. ІІ науч.-практ. конф., Київ, 3-4.12.09. - К, 2009. - С. 34-35 (Особисто здобувачем проведене обстеження хворих і підготовка тез до друку).

12. Скрыпник И.Н. Антигипоксантная терапия в комплексном лечении больных язвенной болезнью в сочетании с сахарным диабетом / И.Н. Скрыпник, А.В. Вахненко // Матер. 10-го юбил. съезда НОГР (Москва, 2-5.03.10). - М.: Анахарсис, 2010.- С. 146-147 403 (Особисто здобувачем проведене клінічне обстеження хворих, аналіз результатів і написання тез).

13. Skrypnyk I. Role of rebamipide in the therapy of peptic ulcer associated with H. pylori / I. Skrypnyk, A. Gopko, A.Vakhnenko // Helicobacter. - 2009 - Vol. 14, N 4. - P. 403 (Особисто здобувачем виконано клінічне обстеження хворих, узагальнення отриманих результатів і написання тез).