Особливості холінергічної регуляції серця тварин різної статі при адреналіновому пошкодженні міокарда за застосування модуляторів опіатних рецепторів - Автореферат

Після того, як в тканині серця були виявлені ендогенні опіоїдні пептиди (енкефаліни, динорфіни) і опіатні рецептори, локалізовані на сарколеммі кардіоміоцитів, значно зріс інтерес дослідників до прямого впливу модуляторів опіатних рецепторів на іно-і хронотропну функцію міокарда, зокрема зявилися наукові праці, які присвячені вивченню ролі опіатних рецепторів у розвитку аритмій (Ю.Б. Лишманов и др., 2000), можна припустити існування статевих відмінностей реакції серця тварин на пошкодження адреналіном при зміненій активності опіатних рецепторів. Встановити закономірності розвитку некротичного процесу в міокарді та холінергічної регуляції серцевої діяльності у тварин різної статі при зміненій активності опіатних рецепторів. Встановити особливості регуляції діяльності серця самців і самок щурів автономною нервовою системою при розвитку некротичного процесу в міокарді на тлі зміненої активності опіатних рецепторів. Уперше зясовано, що розвиток некротичного процесу в міокарді на тлі активації опіатних рецепторів супроводжується зниженням тонусу парасимпатичної ланки автономної регуляції діяльності серця, чутливості холінорецепторів та вмісту ацетилхоліну в передсердях, на відміну від контрольних тварин, яким уводили тільки даларгін.У досліди було взято 240 тварин, із них 123 самці (>) і 117 самок ( ) щурів віком 5-6 місяців. Спостереження та всі дослідження проводили на 1-шу та 24-ту год із моменту уведення адреналіну (1 год АПМ та 24 год АПМ), що відповідає початку та піку некротизування міокарда (В.И. При моделюванні АПМ на тлі модулятора ОР визначення всіх досліджуваних показників проводили у два етапи - на 1-шу годину (1 год АПМДАЛ, 1 год АПМНАЛ) та 24-ту годину після уведення адреналіну (24 год АПМДАЛ, 24 год АПМНАЛ). Але в самців достовірно меншим, ніж у інтактних тварин, виявився інтегральний показник, яким є ІН (1 год АПМДАЛ - на 25,1 % (р<0,05), на 24 год АПМДАЛ - на 23,0 % (р<0,05)), що відображало посилення ролі холінергічної ланки АНС у формуванні ритму серця. Подібна динаміка показників у самців і самок може бути проявом адаптації міокарда до можливої гіперполяризації, враховуючи той факт, що тривалість брадикардії, яку реєстрували при уведенні АХ на 1 год АПМДАЛ збільшувалася в самців у 6,6 раза (р<0,001), у самок - у 4,3 раза (р<0,002).У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у вивченні ролі опіатних рецепторів у формуванні холінергічних механізмів захисту серця в умовах пошкодження його адреналіном та встановленні статевих відмінностей ефективності реалізації кардіотоксичного ефекту адреналіну за попереднього застосування активатора та блокатора опіатних рецепторів. Активація опіатних рецепторів даларгіном посилює участь холінергічної ланки автономної нервової системи в регуляції серцевого ритму, збільшує чутливість міокардіальних холінорецепторів, вміст ацетилхоліну в передсердях (за рахунок медіаторної фракції) та активність його гідролізу. Ефекти препарату інтенсивніше проявляються в самців, за винятком показників активності метаболізму ацетилхоліну (вміст медіатора в передсердях самців збільшився в 1,6 раза, р<0,001, самок - у 2,5 раза, р<0,001), не нівелюючи статевої відмінності, яка відображає переважання холінергічних механізмів у діяльності серця самок. Дана закономірність інтенсивніше проявляється в самок, чутливість міокарда яких до екзогенного ацетилхоліну залишається більшою, ніж у самців у 4,3 раза (р<0,001) та 1,7 раза (р<0,001) відповідно на 1-шу та 24-ту год некротизування міокарда, та тварин, яким попередньо не вводили даларгін у 2,0 раза (р<0,01) на 1-шу год розвитку некротичного процесу. Активатор опіатних рецепторів даларгін виявляє протекторні властивості, що підтверджується меншим відсотком загиблих самців та відсутністю загибелі самок при реалізації кардіонекрозогенного ефекту адреналіну, меншим відсотком некрозів у міокарді, а також менш інтенсивним нагромадженням продуктів ліпопероксидації та потужнішою активацією системи антиоксидантів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що полягає у вивченні ролі опіатних рецепторів у формуванні холінергічних механізмів захисту серця в умовах пошкодження його адреналіном та встановленні статевих відмінностей ефективності реалізації кардіотоксичного ефекту адреналіну за попереднього застосування активатора та блокатора опіатних рецепторів.

1. Активація опіатних рецепторів даларгіном посилює участь холінергічної ланки автономної нервової системи в регуляції серцевого ритму, збільшує чутливість міокардіальних холінорецепторів, вміст ацетилхоліну в передсердях (за рахунок медіаторної фракції) та активність його гідролізу. Ефекти препарату інтенсивніше проявляються в самців, за винятком показників активності метаболізму ацетилхоліну (вміст медіатора в передсердях самців збільшився в 1,6 раза, р<0,001, самок - у 2,5 раза, р<0,001), не нівелюючи статевої відмінності, яка відображає переважання холінергічних механізмів у діяльності серця самок.

2. Розвиток некротичного процесу в міокарді на тлі активованих опіатних рецепторів характеризується поступовим зниженням тонусу парасимпатичної ланки автономної регуляції серцевого ритму, чутливості холінорецепторів та вмісту ацетилхоліну в передсердях. Дана закономірність інтенсивніше проявляється в самок, чутливість міокарда яких до екзогенного ацетилхоліну залишається більшою, ніж у самців у 4,3 раза (р<0,001) та 1,7 раза (р<0,001) відповідно на 1-шу та 24-ту год некротизування міокарда, та тварин, яким попередньо не вводили даларгін у 2,0 раза (р<0,01) на 1-шу год розвитку некротичного процесу. Збереження вмісту ацетилхоліну в шлуночках відбувається завдяки зниженню активності його гідролізу, що в самок проявляється в більшій мірі.

3. Активатор опіатних рецепторів даларгін виявляє протекторні властивості, що підтверджується меншим відсотком загиблих самців та відсутністю загибелі самок при реалізації кардіонекрозогенного ефекту адреналіну, меншим відсотком некрозів у міокарді, а також менш інтенсивним нагромадженням продуктів ліпопероксидації та потужнішою активацією системи антиоксидантів. Кардіопротекторний вплив даларгіну більш виражений у самок, що свідчить про залежність ефектів препарату від статі.

4. Неселективна блокада опіатних рецепторів налоксоном змінює вплив автономної нервової системи на серцевий ритм, що в самців проявляється обмеженням холінергічних, а в самок - посиленням адренергічних впливів. Чутливість холінорецепторів до подразнення блукаючого нерва та уведення ацетилхоліну знижується в самців у 2,2 раза (р<0,001) та 2,0 раза (р<0,001), а в самок - у 3,0 раза (р<0,001) та в 5,4 раза (р<0,001) відповідно. Інтенсивніші зміни в самок нівелюють статеву відмінність. Блокування опіатних рецепторів спричиняє зростання вмісту та активності ферментативного гідролізу ацетилхоліну в міокарді передсердь, зниження активності його гідролізу в міокарді шлуночків, що також активніше проявляється в самок.

5. Блокування опіатних рецепторів не змінює закономірність динаміки та зменшує інтенсивність негативних хронотропних ефектів серця самців при розвитку некротичного процесу, в самок - суттєво зменшує холінореактивність міокарда і модифікує закономірність змін реакції серця на холінергічні стимули при некротизуванні міокарда. Вміст та активність гідролізу ацетилхоліну за таких умов зменшується в міокарді передсердь та шлуночків, що в самців проявляється на 1-шу год, а в самок - на 24-ту год розвитку некротичного процесу. Більша інтенсивність цього процесу в самок нівелює вихідну відмінність між тваринами різної статі.

6. Введення кардіотоксичної дози адреналіну на тлі блокування опіатних рецепторів налоксоном викликає меншу, ніж за відсутності такого впливу, загибель тварин, менший ступінь пошкодження міокарда, що проявляється лише на 24-ту год розвитку некротичного процесу. Це демонструє протекторні властивості налоксону, які краще проявляються в самок, про що свідчить суттєвіше, ніж у самців, зменшення відсотка загиблих тварин, менший приріст кількості некротизованих кардіоміоцитів у динаміці некротичного процесу, менше накопичення метаболітів ліпопероксидації та напруження антиоксидантної системи.

7. Зміни метаболізму ацетилхоліну, чутливості серця до подразнення блукаючого нерва та екзогенного ацетилхоліну, зумовлені активацією та блокуванням опіатних рецепторів, свідчать про здатність опіоїдної системи впливати на активність холінергічних процесів у серці при пошкодженні адреналіном.

1. Сатурська Г. С. Вплив блокатора опіатних рецепторів налоксону на інтенсивність процесу ліпопероксидації та стан антиоксидантної системи в пошкодженому адреналіном серці залежно від статі / Г. С. Сатурська // Мед. хімія. - 2008. - Т. 10, № 3. - С. 68-72.

2. Сатурська Г. С. Вплив активатора опіатних рецепторів даларгіну на інтенсивність процесу ліпопероксидації в пошкодженому адреналіном серці залежно від статі / Г. С. Сатурська, М. Р. Хара // Здобутки клін. та експер. мед. - 2008. - Т. 8, № 1. - С. 60-63. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала та проаналізувала отримані результати, підготувала статтю до друку).

3. Сатурська Г. С. Чутливість серця щурів різної статі до екзо- та ендогенного ацетилхоліну при моделюванні адреналінового пошкодження міокарда на тлі даларгіну / Г. С. Сатурська, М. Р. Хара // Клін. та експер. патологія. - 2008. - Т. 7, № 3 - С. 104-107. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала та проаналізувала отримані результати, підготувала статтю до друку).

4. Сатурська Г. С. Варіабельність серцевого ритму у щурів різної статі при адреналіновому пошкодженні міокарда в умовах зміненого функціонування опіоїдної системи / Г. С. Сатурська, М. Р. Хара // Вісн. наук. досл. - 2008. - Т. 52, № 3. - С. 52-54. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала та проаналізувала результати, підготувала статтю до друку).

5. Сатурська Г. С. Вплив модуляторів опіатних рецепторів на холінергічну регуляцію серця тварин різної статі при адреналіновому пошкодженні міокарда / Г. С. Сатурська, М. Р. Хара // Здобутки клін. та експер. мед. / Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм : наук.-практ. конф., Тернопіль, 7-8 листопада 2008 р. : матеріали конф. - 2008. - Т. 9, № 2. - С. 143. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, підготувала матеріал до друку).

6. Сатурська Г. С. Морфологічні прояви кардіопротекторного ефекту даларгіну при адреналіновому пошкодженні серця щурів залежно від статі / Г. С. Сатурська, М. Р. Хара // Здобутки клінічної та експериментальної медицини: підсумкова наук.-практ. конф., Тернопіль, 13 червня 2008 р. : матеріали конф. - Здобутки клін. та експер. мед. - 2008. - С. 130. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, підготувала матеріал до друку).

7. Хара М. Р. Вплив даларгіну на чутливість міокарда щурів різної статі до екзо- та ендогенного ацетилхоліну в умовах адреналінового пошкодження / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська // Патологія / Сучасні проблеми патофізіології: від молекулярно-генетичних до інтегративних аспектів : V національний Конгрес патофізіологів України, Запоріжжя, 17-19 вересня 2008 р. : матеріали конгресу. - 2008. - Т. 5, № 2. - С. 106. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, підготувала матеріал до друку).

8. Хара М. Р. Гендерні та вікові особливості метаболізму міокарда за умов дії адреналіну та даларгіну / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська, А. А. Лепявко // Наукові дослідження - теорія і експеримент 2008 : IV наук.-практ. конф., 19-21 травня 2008 р. : матеріали конф. - Полтава : „Інтерграфіка”, 2008. - Т. 5. - С. 76-78. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати).

9. Хара М. Р. Вплив даларгіну на показники негативних хронотропних ефектів серця тварин різної статі при адреналіновому пошкодженні міокарда / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська // Бюлетень VII читань ім. В. В. Підвисоцького : наукова конференція, 22-23 травня 2008 р. : матеріали конф. - Одеса : Одеський державний медичний університет, 2008. - С. 95-96. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, підготувала матеріал до друку).

10. Хара М. Р. Вплив активатора опіатних рецепторів даларгіну на інтенсивність процесу ліпоперокидації в пошкодженому адреналіном серці залежно від статі / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська // Мед. хімія / Роль месенджерних систем : наук.-практ. конф., Тернопіль, 12-13 листопада 2007 р. : матеріали конф. - 2007. - Т. 9, № 4 - С. 87. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, підготувала матеріал до друку).

11. Хара М. Р. Ґендерні та вікові відмінності реагування пейсмекерів синусового вузла на введення природних та синтетичних середників в умовах кардіонекрозу / М. Р. Хара, Г. С. Сатурська, А. А. Лепявко // Безпечна фармакотерапія в Україні : наук.-практ. конф., 29-30 жовтня 2008 р. : матеріали конф. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. - С. 65-66. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати).

12. Лепявко А. Статеві відмінності варіаційних пульсограм старих щурів за адреналіноваго пошкодження міокарда / Андрій Лепявко, Ганна Сатурська // ХІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 31 березня - 2 квітня 2008 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. - С. 179. (Здобувач виконала дослідження контрольних груп самців і самок, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати).

13. Сметюх Л. Вивчення впливу даларгіну на частоту серцевих скорочень статевозрілих щурів з метою вибору дози препарату як модулятора серцевої діяльності в патології / Лариса Сметюх, Ганна Сатурська // ХІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, присвячений 50-річчю заснування ТДМУ, 10-12 травня 2007 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2007. - С. 217. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, сформулювала висновки).

14. Сметюх Л. Вивчення впливу кардіотоксичної дози адреналіну на процеси ліпопероксидації та антиоксидантний захист міокарда тварин різної статі за застосування даларгіну / Лариса Сметюх, Ганна Сатурська, Андрій Лепявко // ХІІ Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених, 31 березня - 2 квітня 2008 р. : матеріали конгресу. - Тернопіль : Укрмедкнига, 2008. - С. 188. (Здобувач виконала дослідження, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати, сформулювала висновки).

15. Особливості метаболізму гонадектомованих щурів при моделюванні гіперадреналемії на тлі зміненої активності холінорецепторів / М. Р. Хара, А. М. Дорохіна, В. Є. Пелих, Г. О. Хара, Р. С. Усинський, А. А. Лепявко, Г. С. Сатурська, Н. Є. Зятковська // Ендокринологія. / VII зїзд ендокринологів України, 15-18 травня 2007 р. : матеріали зїзду. - 2007. - Т. 12, додаток. - С. 303. (Здобувач виконала дослідження контрольних груп самців і самок, статистично опрацювала, систематизувала та проаналізувала результати).