Проявление недифференцированной дисплазии соединительной ткани как гинекологической патологии. Совершенствование методов диагностики и лечения гинекологических больных с дисплазией соединительной ткани (с учетом особенностей метаболизма коллагена).
Аннотация к работе
С позиции современной клинической пропедевтики и морфологии под дисплазией соединительной ткани (ДСТ) понимают любое наследственно обусловленное снижение прочности соединительной ткани вследствие аномалии ее строения (Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., 2005; Смольнова Т.Ю., Буянова С.Н., Савельев С.В., 2001; Нечаева Г.И., Викторова И.А.; 2007, Яковлев В.М., Глотов А.В., 2005). Одним из проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани является пролапс гениталий, высокая частота встречаемости которого объясняет актуальность проблемы (Краснопольский В.И., Буянова С.Н., Щукина Н.А., 2006; Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., 2005; Радзинский В.Е., 2006). Несмотря на современные методы обследования и лечения, не найдено оптимального алгоритма ведения больных с пролапсом гениталий в сочетании с дисплазией соединительной ткани или без нее с учетом особенностей гормонального фона, иммунологического статуса, нарушенного метаболизма коллагена с целью профилактики прогрессирования и рецидивов в послеоперационном периоде. В первую очередь необходимо выделить наиболее значимые биохимические маркеры распада коллагена у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с целью постановки диагноза, разработки оптимальных схем лечения и прогнозирования дальнейшего течения заболевания. Установить наиболее прогностически значимые клинические маркеры по развитию дисплазии соединительной ткани и биохимические показатели распада коллагена, указывающие на нарушение его метаболизма у пациенток с недифференцированной формой дисплазии соединительной ткани в разные возрастные периоды.
Список литературы
По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ в отечественной печати, в том числе 22 в журналах, рекомендованных ВАК, 4 патента на изобретение.
Объем и структура диссертации
Диссертация представлена на 272 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендаций. В работе представлены 36 рисунков и 47 таблиц с результатами исследований. Список литературы состоит из 363 источника, из них 194 отечественные, 169 - зарубежные издания.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
Исследования были выполнены в акушерско-гинекологической клинике Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова на базе городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы за период с 2000г. по 2011г. а также на базе медицинского центра «Медина» М.О. г.Раменское за период с 2004г. по 2010г.
Для реализации поставленных нами задач было проведено обследование и лечение 688 пациенток репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов. В соответствии с целью и задачами исследования в настоящую работу были включены четыре группы больных, в каждой из которых выделяли группу с дисплазией соединительной ткани и без нее (таблица 1).
Важная роль в регуляции метаболизма коллагена принадлежит половым стероидам, которые оказывают прямое воздействие на соединительную ткань, тестостерон вызывает пролиферацию фибробластов, эстрогены повышают внутриклеточное содержание воды, а его дефицит ведет к снижению образования коллагена в соединительной ткани (Доброхотова Ю.Э. 2005, Зайдиева Я.З., 1997). Учитывая вышеперечисленный данные группы были разделены следующим образом.
Первую группу составили 212 пациенток репродуктивного периода. Возраст обследуемых пациенток составил от 21 до 44 лет (32,4±0,5).
Критерии включения: репродуктивный возраст, клинические проявления гиперандрогении, бесплодие. Из исследования исключались пациентки с эндокринными заболевания в стадии декомпенсации, диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественные новообразования различной локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза; тяжелая соматическая патология пациенток.
Таблица 1
Распределение обследуемых больных по группам
Группы подгруппа А (с ДСТ) подгруппа В (без ДСТ)
I n -212 84 (39,6%) 128 (60,4%) без ГА 47 (55,95%) с ГА 37 (44,05%) без ГА 73 (57%) с ГА 55 (43%)
В ІА группу были включены 84 (39,6%) пациентки с признаками дисплазии соединительной ткани, у 47 из них (55,95%) нарушения со стороны гормонального статуса выявлены не были, у 37 (44,05%) - была выявлена гиперандрогения различного генеза. ІВ группу составили 128 женщин (60,4%) без признаков дисплазии соединительной ткани, гормональных нарушений не было у 73 (57%) больных, а у 55 (43%) пациенток была выявлена гиперандрогения различного генеза.
Во II группу вошли 136 пациентки. Возраст обследуемых больных составил от 46 до 56 лет (53,7±2,1).
Критериями включения в исследование явилось наличие генитального пролапса у пациенток пре- и постменопаузального периодов, которым по тем или иным причинам хирургическое лечение не проводилось (отказ пациентки от оперативного лечения, наличие тяжелой сопутствующей экстрагенитальной патологии, высокий анестезиолого-оперативный риск).
Критериями исключения из исследования явилось наличие диффузных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественные новообразования различной локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза.
ІІА подгруппу составили 51 (37,5%) больных с дисплазией соединительной ткани. ІІВ подгруппу составили 85 пациенток (62,5%) без признаков дисплазии соединительной ткани.
III группу составили 168 пациентки. Возраст обследуемых больных составил от 46 до 66 лет (54,2±1,5).
Критериями включения в исследование явилось наличие генитального пролапса у пациенток пре- и постменопаузального периодов, которым проводилось оперативное лечение, направленное на коррекцию генитального пролапса.
Из исследования исключались пациентки с наличием диффузных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественных новообразований различной локализации, острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза.
ІІІА подгруппу составили 49 (29,2%) пациентки, у которых отмечались признаки дисплазии соединительной ткани, в ІІІВ подгруппу вошли 119 больных (70,8%) без патологии соединительной ткани.
IV группу составили 172 больные. Возраст обследуемых пациенток составил от 48 до 59 лет (52,8±1,4).
Критериями включения в исследование явились: пре- и постменопаузальный период, отсутствие генитального пролапса, наличие показаний для проведения гистерэктомии (миома матки, аденомиоз). Критериями исключения из исследования явилось наличие диффузных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и др.) злокачественные новообразования различной локализации, острые воспалительные заболевания органов малого таза.
В IVA группу вошли 41 (23,8%) пациентки с дисплазией соединительной ткани, в IVB группе оказались 131 (76,2%) пациентки без признаков дисплазии соединительной ткани. Среди обследуемых больных IV группы 51 пациентке (29,7%) была проведена гистерэктомия влагалищным доступом, 48 женщинам (27,9%) была проведена лапароскопическая гистерэктомия, и 73 (42,4%) больным была проведена гистерэктомия лапаротомическим доступом.
Методы обследования
1) Клиническое обследование больных включало в себя выяснение анамнестических и катамнестических данных, клинический анализ крови и мочи, изучение биохимических параметров крови, коагулограмма, электрокардиограмма, по показаниям рентгеноскопия органов грудной клетки, ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей. Микроскопическое исследование мазка содержимого влагалища, цервикального канала и мочеиспускательного канала, цитологическое исследование соскобов с поверхности шейки матки и цервикального канала по Папаниколау. При наличии показаний осуществляли консультации больных необходимыми специалистами.
2) Методика оценки степени выраженности дисплазии соединительной ткани. Данная методика применялась у всех обследуемых больных. При оценке степени тяжести дисплазии соединительной ткани мы пользовались данными Т.Ю. Смольновой, представленными в своих работах, а также диагностическими таблицами с целью подсчета коэффициента, подтверждающего наличие дисплазии соединительной ткани у пациенток среднего и пожилого возраста (Нечаева Г.И., Викторова И.А., 2007).
3) Методика определения гинекологического статуса. При проведении гинекологического осмотра у всех обследуемых пациенток помимо стандартного осмотра наружных половых органов, осмотра при помощи зеркал, двуручного абдоминально-влагалищного исследования проводилось обязательное тщательное обследование мышц тазового дна и их тонуса. При гинекологическом осмотре использовалась методика оценки промежности, предложенная д.м.н., проф., В.Е. Радзинским (2006г). При гинекологическом осмотре степень выраженности генитального пролапса оценивали согласно классификации POP-Q (Кулаков В.И., 2007).
4) Методика оценки гормонального статуса. При исследовании гормонального статуса определяли уровни следующих гормонов в I фазу менструального цикла у пациенток репродуктивного периода и в пре- и постменопаузальном периодах: лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ), пролактин, эстрадиол, 17ОНПРОГЕСТЕРОН, свободный тестостерон, ДГЭА-S, ТТГ, Т3 свободный, Т4 свободный. Данная методика использовалась у 348 больных. Анализы проводили в ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, директор д.м.н., проф. В.И. Покровский.
5) Методика определения уровня биохимических маркеров распада коллагена. В ходе исследования с целью уточнения степени выраженности дисплазии соединительной ткани мы определяли следующие биохимические маркеры распада коллагена: С-концевые телопептиды, фибронектин, оксипролин в сыворотке крови, оксипролин в суточной моче, гликозаминогликаны, пирилинкс -Д - ДПИД) в утренней порции мочи.
Исследование всех биохимических маркеров распада коллагена проводилось в клинико-диагностической лаборатории «ФИМЕДЛАБ» (лицензия №77-01-000892), руководитель Денисова О.В.
Определение уровня С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена 1-го типа, проводили на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2100. Данный показатель определяли у всех обследуемых больных (688 пациенток).
Количество фибронектина в крови определяли у 340 больных. Определение данного показателя основано на методе твердофазного иммуноферментного анализа.
Уровень оксипролина (пироглутаминовая кислота) в крови и моче исследовали у 340 пациенток. Данный показатель определяется в комплексе органических кислот (ГХ/МС).
Гликозаминогликаны (мукополисахариды) определяются спектрофотометрически. В нашем исследовании данный показатель определяли у 340 больных.
Количественное определение дезоксипиридинолина (ДПИД) в моче производилось на анализаторах IMMULITE 2000. В основе теста IMMULITE 2000 Pyrilincs-D (Дезоксипиридинолин) лежит твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ. Данный показатель также определяли у 340 больных.
6) Методика определения показателей иммунного статуса.
У пациентов с патологией соединительной ткани наблюдается склонность к аутоиммунным заболеваниям, поэтому нашей задачей было изучение гуморального иммунитета в соответствии с целью и задачами нашего исследования для возможного выявления группы риска по развитию заболеваний, связанных с изменениями в иммунном статусе. При исследовании иммунного статуса у пациенток определяли следующие показатели: оценка гуморального иммунитета - иммуноглобулины (Ig) A, G, M, Е, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), С3- и С4-компоненты комплемента (С3С, С4С). Анализы проводили в ФГУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, директор д.м.н., проф. В.И. Покровский. Данную методику применяли у 348 больных.
7) Методика определения генетической патологии магниевых каналов TRPM6 (англ. «transient receptor potential cation channel 6») и TRPM7, которые являются наиболее важными в развитии магниевой недостаточности (Громова О.А., Гоголева И.В. 2007, Groenestege W. M., Hoenderop J. G., 2006, Schligmann K. P., Gudermann T. A. 2005). Патология магниевых каналов определялась методом минисеквенирования с детекцией полученных фрагментов ДНК при помощи масс-спектрометрии МАЛДИ-ТОФ на приборе Аутофлекс-III (Брукер, Германия) в фирме "ПИННИ" ("Постгеномные и нанотехнологические инновации"), генеральный директор, к.б.н. Третьяков В. Е. Данная методика использовалась у 172 пациенток.
8) Методика проведения ультрасонографического исследования органов малого таза, тазового дна. Данная методика проводилась с использованием трансвагинального (7 МГЦ) и абдоминального датчиков (3,5 МГЦ). Использовали аппараты «MYLAB 15», «Picus», «Siemens», применяли промежностное и трансвагинальное сканирование с различной степенью наполнения мочевого пузыря. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили всем больным (688 пациентов). Ультразвуковое исследование тазового дна применяли у пациенток с генитальным пролапсом (304 женщины).
9) Комплексное уродинамическое исследование (КУДИ). Данное обследование проводилось с помощью уродинамической системы “ANDROMEDA” (Германия). Полученные данные сравнивали со стандартными показателями уродинамики здорового контингента, учитывая рекомендации ICS (International Continence Society - Международное Общество по Удержанию Мочи). КУДИ осуществлялось на базе кафедры урологии лечебного факультета РНИМУ им.Н.И. Пирогова в ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (зав.кафедрой д.м.н., профессор С.П.Даренков). Проводилась методика по показаниям, при наличии у больных жалоб со стороны мочеиспускания. Всего данному обследованию подверглись 120 больных.
Данные проведенных исследований обрабатывали с использованием статистических пакетов CSS версии 3.0 и SPSS версии 6.0, программы «Биостат» с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Хранение информации проводилась с помощью электронных таблиц Microsoft Exel 7,0 для MS- Windows- ХР с использованием стандартных пакетов программ.
Для математической обработки полученных данных использовали методы описательной статистики, корреляционный анализ, при проверке гипотез для сравнения выборок применяли t - критерий Стьюдента для парных независимых выборок. Доверительные интервалы для средних значений параметров внутри групп обследуемых вычислялись с достоверностью 95%. Доверительность различия средних величин между группами также составила 95%. При анализе различий по качественным признакам использовался непараметрический критерий кси-квадрат.
Методы лечения больных
Согласно цели и задачам работы, обследуемым больным проводилось следующее лечение.
При гиперандрогении различного генеза пациенткам репродуктивного возраста, не планирующим беременность, назначали комбинированный оральный контрацептив, обладающий антиандрогенным эффектом (этинилэстрадиол 0,03 мг/диеногест 2,0 мг), по контрацептивной схеме в течение двух лет. Пациенткам, планирующим беременность, назначали дидрогестерон 10 мг 2 раза в день с 16 по 25 день менструального цикла в течение двух лет.
Пациентки с пролапсом гениталий при наличии дефицита эстрогенов получали гормональную терапию с учетом отсутствия противопоказаний для данного метода лечения: в пременопаузальном периоде - эстрадиол 2 мг/дидрогестерон 10 мг, больные в постменопаузальном периоде принимали тиболон, трансдермально эстрадиол рекомендовали больным, у которых в анамнезе была произведена операция в объеме гистерэктомии по поводу миомы матки.
Пациенткам с дисплазией соединительной ткани назначали метаболическую терапию: магниевая соль оротовой кислоты в качестве регулятора синтеза коллагена - магнерот по 1 таблетке 3 раза в день 2 месяца; аскорбиновая кислота по 0,05 г 3 раза в день 2 месяца; рибоксин по 0,2 г 3 раза в день 2 месяца. Назначали 3 - 4 курса в год с перерывами по 3-4 недели. Венотонические препараты при необходимости (при варикозном расширении вен нижних конечностей и малого таза) - детралекс по 1 таблетке 2 раза в день 3 недели; в течение года проводилось 3-4 курса. Всего лечение было назначено на 2 года.
Пациенткам репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов в качестве системной энзимотерапии был назначен вобэнзим по 5 драже 3 раза в сутки в течение одного месяца, далее по 3 драже 3 раза в день еще 2 месяца (Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В. и др., 2007). Всего 3 курса за один год.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведя обследование женщин репродуктивного, пре- и постменопаузального периодов с генитальным пролапсом и без него были выявлены особенности анамнеза и течения некоторых гинекологических заболеваний, течения послеоперационного периода после хирургического лечения, направленного на коррекцию пролапса гениталий, и после гистерэктомии.
Так, изучая анамнез у пациенток с генитальным пролапсом, было отмечено, что данное заболевание у больных с дисплазией соединительной ткани развивается в более молодом возрасте и на момент обращения к гинекологу имеет более длительное течение, чем у пациенток без патологии соединительной ткани.
С другой стороны, степень выраженности ДСТ у обследуемых больных с патологией соединительной ткани увеличивается с возрастом. Наиболее значимые изменения наблюдаются у пациенток пре- и постменопаузального периодов с пролапсом гениталий, когда могут присоединяться и инволютивные изменения, связанные с возрастом.
У больных при отсутствии патологии соединительной ткани развитие пролапса гениталий связано с большим количеством родов, чем у пациенток с ДСТ.
При проведении сравнительного анализа частоты развития осложнений, связанных с беременностью и родами (невынашивание беременности, истмико-цервикальная недостаточность, стремительные, затяжные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, разрывы промежности), было отмечено, что у пациенток с дисплазией соединительной ткани развитие осложнений достоверно чаще, чем при отсутствии ДСТ. Так, в группах пациенток с генитальным пролапсом и с дисплазией соединительной ткани развитие вышеуказанных осложнений в анамнезе чаще в 1,5-2,5 раза по сравнению с больными без ДСТ. Кроме того, сроки развития пролапса гениталий у больных с ДСТ после родов намного меньше и составляют около 2 лет, в отличие от пациенток без патологии соединительной ткани, у которых опущение и выпадение матки развивается чаще всего в пре- и постменопаузальном периодах.
Отягощенная наследственность в отношении пролапса гениталий у ближайших родственников встречается от 3,5 до 5 раз чаще у пациенток с дисплазией соединительной ткани в различных группах. Данное наблюдение указывает на то, что ДСТ является генетически обусловленным заболеванием. Отсутствие пролапса гениталий у обследуемых больных с отягощенной наследственностью на момент исследования можно объяснить тем, что генитальный пролапс является только одним из проявлений ДСТ, и не обязательно будет наблюдаться у данных женщин.
Обследуя пациенток с дисплазией соединительной ткани, было обнаружено, что у данной категории женщин частота встречаемости экстрагенитальной патологии намного выше, чем у больных без патологии соединительной ткани. Так, например, намного чаще у пациенток с ДСТ встречаются заболевания, связанные с опорно-двигательной системой; почти в 2 раза чаще наблюдается варикозное расширение вен малого таза и нижних конечностей. Также в литературе имеются данные (Буянова С.Н., Смольнова Т.Ю., 2001, Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009, Николаева О.В., Ермолаев М.Н. 2008) о том, что у больных с патологией соединительной ткани высокая частота встречаемости заболеваний желудочно-кишечного тракта (хр.гастрит, хр.колит, язвенная болезнь ДПК, желудка), что подтверждается нашими результатами (в среднем в 1,2 раза чаще).
В ходе нашей работы было обнаружено, что частота встречаемости заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы у пациенток с дисплазией соединительной ткани в 3,1 раза выше, чем в общей популяции, что является достоверно значимым; патология органов дыхания у пациенток с ДСТ встречалась в 1,5 раза чаще у больных без патологии со стороны соединительной ткани.
Интересно отметить, что частота встречаемости таких гинекологических заболеваний как миома матки, эндометриоз, наблюдается у пациенток с патологией соединительной ткани достоверно чаще, чем у больных без ДСТ (таблица 2).
Наиболее частым проявлением ДСТ в гинекологии является генитальный пролапс, который у женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани имеет ряд специфических черт: ранняя манифестация, быстрое формирование после 1-Злет после родов, увеличение тяжелых, манифестных форм (Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В., 2005). Однако при отсутствии провоцирующих факторов и при наличии метаболической коррекции патологии синтеза коллагена генитальный пролапс дальше может не прогрессировать. У пациенток при отсутствии патологии соединительной ткани пролапс гениталий развивается при длительном воздействии повреждающих факторов, которые могут способствовать развитию различной степени выраженности данного заболевания.
В ходе обследования пациенток обратила на себя внимание высокая частота встречаемости пролапса гениталий первой стадии у больных с дисплазией соединительной ткани в молодом возрасте. По мере прогрессирования диспластического процесса с возрастом процент генитального пролапса растет быстрее, чем у пациенток без ДСТ.
Таблица 2
Частота и характер гинекологических заболеваний у пациенток репродуктивного возраста и у больных пре-и постменопаузального периодов с пролапсом гениталий
*р< 0,05 при сравнении с группой без ДСТ
IA - пациентки репродуктивного возраста с ДСТ; IB - пациентки репродуктивного возраста без ДСТ
IIA - пациентки с пролапсом гениталий и ДСТ, которым не проводилось оперативное лечение
IIB - пациентки с пролапсом гениталий без ДСТ; не проводилось оперативное лечение
При дальнейшем обследовании пациенток и при проведении ультразвукового исследования органов малого таза можно оценить, что встречаемость диастаза и асимметрия мышц, поднимающей задний проход, у женщин с дисплазией соединительной ткани и без нее принципиально не отличается, а зависит только от степени выраженности генитального пролапса. Исключение составляет атрофия m. levator ani у женщин с дисплазией соединительной ткани, которая встречается у женщин с ДСТ в среднем в 2,5 раз чаще.
Кроме того, у лиц с дисплазией соединительной ткани отмечается достоверно более частое расширение вен малого таза - в 1,97 раз.
Таким образом, к малым проявлениям дисплазии соединительной ткани можно относить - наследственность, более частые заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, а также осложненное течение беременности и родов (до 2,5 раз чаще) и более частая встречаемость миомы матки и эндометриоза (в 2,3 раза). Эти клинико-анамнестические факторы позволяют выделить группу риска по формированию дисплазии соединительной ткани.
Существенное влияние на образование и распад коллагена оказывает уровень андрогенов. По данным наших исследований более выраженное воздействие на образование коллагена оказывает тестостерон; отмечено неблагоприятное влияние 17ОНПРОГЕСТЕРОНА на метаболизм коллагена.
У пациенток с гиперандрогенией надпочечникового генеза наблюдается повышенный распад коллагена в среднем в 1,3 раза больше по сравнению с пациентками с гиперандрогенией яичникового генеза.
У пациенток репродуктивного периода на фоне гиперандрогении надпочечникового генеза выраженность прогрессирования генитального пролапса более значимая как у пациенток с дисплазией соединительной ткани, так и без нее по сравнению с больными без гормональных нарушений (таблица 3).
Таблица 3
Частота встречаемости пролапса гениталий у пациенток репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани и гиперандрогенией
Стадия (Классификация POP-Q) IA с ДСТ без ГА (n = 47) IA с ДСТ с ГА (n = 37) IB без ДСТ без ГА (n=73) IB без ДСТ с ГА (n = 55)
I стадия 2 (4,26%) 8 (21,6%)* 4(5,5%) 7 (12,7%)
II стадия 2 (4,26%) 4 (10,8%) - -
*р< - 0,05 при сравнении с группой без ГА
ДСТ - дисплазия соединительной ткани
ГА - гиперандрогения надпочечникового генеза
Также значительное влияние на метаболизм коллагена оказывает эстрадиол, который, как известно, снижен у пациенток пре- и постменопаузального периодов. При сравнительной характеристике уровня эстрадиола у пациенток с дисплазией соединительной ткани и без нее было выявлено, что у обследуемых больных в возрасте от 51 до 56 лет уровень эстрадиола практически одинаковый независимо от патологии соединительной ткани. У пациенток в возрасте от 46 до 50 лет имеются колебания уровня эстрадиола, что может влиять на течеие дисплазии соединительной ткани.
Известно, что в формировании нормальной структуры соединительной ткани большую роль играет магний. Нарушение гомеостаза магния является одним из этиологических факторов формирования дисплазии соединительной ткани. При определении роли генетической патологии магниевых каналов в развитии недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани было выявлено, что данный показатель не является специфичным и не может быть рекомендован в качестве скринингового обследования у пациенток с малыми формами дисплазии соединительной ткани.
Известно, что у пациентов с патологией соединительной ткани наблюдается различные изменения в иммунном статусе, имеется склонность к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому при проведении данного исследования мы изучали гуморальный иммунитет с целью возможного выявления группы риска по развитию заболеваний, связанных с изменениями в иммунном статусе.
При сравнительном анализе показателей иммунного статуса у пациенток с дисплазией соединительной ткани и без нее, можно сделать выводы, что результаты IGG и IGA в обеих группах практически не отличаются. Уровни IGM незначительно выше у женщин с дисплазией соединительной ткани. Наиболее значимые отличия имеются при сравнении результатов IGE, ЦИК, С3- и С4-компоненты комплемента. Так, количество IGE у пациенток репродуктивного периода с патологией соединительной ткани почти в 1,5 раза больше, чем у пациенток без дисплазии соединительной ткани. У женщин пре- и постменопаузального периодов с ДСТ помимо достоверного повышения уровня IGE отмечается повышение количества ЦИК в 1,8 раза, снижение С3- С4-компонентов комплемента соответственно в 1,8 и 1,5 раз.
Многие авторы считают, что при незначительных изменениях в показателях иммунного статуса нет необходимости в назначении иммуномодулирующей терапии. И только при значительных изменениях и в случае ухудшения показателей иммунного статуса в ходе динамического наблюдения необходимо решать вопрос о назначении иммунных препаратов. Считается, что улучшения иммунных показателей можно достичь при назначении энзимотерапии [Мазуров В.И., Лила А.М. 2007г].
Таким образом, дополнительными клиническими признаками дисплазии соединительной ткани могут служить: гиперандрогения надпочечникового генеза, более ранее развитие эстрогендефицитного состояния и изменения показателей иммунитета (иммунодефицитное состояние, нарушение процессов опсонизации и, как результат, дефекты системы фагоцитоза).
Для уточнения степени выраженности дисплазии соединительной ткани мы определяли следующие биохимические маркеры распада коллагена: С-концевые телопептиды, фибронектин, оксипролин в сыворотке крови, оксипролин в суточной моче, гликозаминогликаны, пирилинкс - Д ДПИД) в утренней порции мочи.
Таблица 4
Биохимические показатели распада коллагена у пациенток с пролапсом гениталий с дисплазией соединительной ткани и без нее
Показатели Референсные значения с ДСТ (n = 49) без ДСТ (n = 119)
* - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без ДСТ)
В ходе исследования было обнаружено, что уровень распада коллагена значительно выше у больных с дисплазией соединительной ткани, что связано с повышенным коллагеноразрушением у данной категории больных, причем с возрастом показатели ухудшаются. Данная тенденция прослеживается и у пациенток без патологии соединительной ткани. В таблице 4 представлены данные больных с пролапсом гениталий.
В нашем исследовании было выявлено, что частота рецидива опущения стенок влагалища в послеоперационном периоде намного чаще наблюдается у женщин с патологией соединительной ткани (в 2,4 раза чаще), что связано со структурными изменениями тканей, и нарушенными процессами колагенообразования.
Таблица 5
Частота повышения уровней биохимических показателей распада коллагена при развитии рецидива пролапса гениталий в послеоперационном периоде
Показатели группа с ДСТ Рецидивы 63,3% (N= 31) группа без ДСТ Рецидивы 26,9% (N = 32)
* - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без ДСТ)
** - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без рецидива пролапса гениталий в послеоперационном периоде)
Сравнивая частоту встречаемости повышенного уровня биохимических маркеров распада коллагена у пациенток с рецидивами генитального пролапса в послеоперационном периоде были получены результаты, представленные в таблице 5.
Анализируя полученные данные было выявлено, что достоверно чаще у больных с дисплазией соединительной ткани при развитии рецидива отмечается повышение уровней С-концевых телопептидов, оксипролина в крови и моче и уровня ДПИД в моче (таблица 5).
Однако иногда бывает достаточно трудно правильно поставить диагноз дисплазии соединительной ткани и провести необходимые мероприятия, направленные на профилактику осложнений. В этой связи интересно отметить, что уровень ДПИД в моче достоверно повышается не только у больных с патологией соединительной ткани, но и у пациенток при отсутствии ДСТ; и при развитии рецидива отмечается повышение ДПИД в моче в 65,6% случаев, что может явиться прогностическим признаком в отношении развития рецидива пролапса гениталий.
Таким образом, у пациенток с пролапсом гениталий даже при отсутствии признаков недифференцированной дисплазии соединительной ткани необходимо определять уровень ДПИД в моче. Полученные результаты помогут в оценке вероятности развития рецидива генитального пролапса в послеоперационном периоде, что позволит провести профилактические мероприятия, направленные на улучшение метаболизма коллагена и тем самым позволят уменьшить риск развития рецидива генитального пролапса.
У группы пациенток, которым проводилась гистерэктомия при отсутствии генитального пролапса, анализировали частоту развития пролапса стенок влагалища в послеоперационном периоде. Наиболее часто опущение стенок влагалища развивается после гистерэктомии, произведенной лапаротомическим (21,9%) доступом. В меньшей степени риск развития опущения стенок влагалища при лапароскопическом (14,6%) доступе. Влагалищная экстирпация матки характеризовалась наименьшим риском развития пролапса (9,8%).
В ходе исследования нами были получены результаты, указывающие на то, что у пациенток с дисплазией соединительной ткани, у которых развился пролапс стенок влагалища после гистерэктомии, имеется достоверное повышение уровня биохимических маркеров распада коллагена по сравнению с пациентками без патологии соединительной ткани. Исключение составили такие показатели, как С-концевые телопептиды и ДПИД: было выявлено достоверное повышение их уровня, независимо от наличия клинических признаков патологии соединительной ткани (рисунок 1).
* - р<0,05 (в сравнении с показателями у пациенток без ДСТ)
Рис.1 Частота повышения уровня биохимических показателей распада коллагена у пациенток после гистерэктомии с развившимся пролапсом стенок влагалища в послеоперационном периоде
При выявлении повышенного уровня таких показателей, как С-концевые телопептиды и ДПИД в моче у больных с дисплазией соединительной ткани и без нее, мы можем ожидать развитие генитального пролапса в послеоперационном периоде.
Следовательно, всем пациенткам, которым планируется проведение гистерэктомии, даже при отсутствии клинических признаков дисплазии соединительной ткани, мы, основываясь на данных нашего исследования, рекомендуем определять уровень С-концевых телопептидов в крови и ДПИД в моче.
При повышении показателей распада коллагена следует решать вопрос о способе оперативного лечения. Так, при наличии дисплазии соединительной ткани, оптимальным доступом для проведения гистерэктомии (оптимальным в отношении наименьшей вероятности развития опущения стенок влагалища в послеоперационном периоде) является влагалищная гистерэктомия с учетом показаний и противопоказаний. При проведении гистерэктомии лапаротомическим или лапароскопическим доступами у больных с ДСТ и несостоятельностью соединительной ткани, то есть при отсутствии клинических признаков дисплазии соединительной ткани и повышенных уровнях биохимических маркеров распада коллагена, следует дополнительно проводить фиксацию купола влагалища и связочного аппарата собственными тканями.
Пациенткам с дисплазией соединительной ткани, а также с так называемой несостоятельностью соединительной ткани, мы проводили предлагаемую нами схему оперативного лечения и профилактических консервативных мероприятий. Предлагаемую нами схему мы применили у 50 пациенток (у 18 больной была проведена влагалищная гистерэктомия, 21 пациенткам - лапароскопическая гистерэктомия, 11 - гистерэктомия лапаротомическим доступом). Развитие опущения стенок влагалища и/или выпадение культи влагалища наблюдалось у 5 пациенток (10%), что было в 1,6 раза меньше при сравнении с исследуемой группой после гистерэктомии. После влагалищного доступа пролапс стенок влагалища наблюдался у 1 больной (5,5%), после лапароскопического доступа у 2 больных (9,5%), после лапаротомического доступа - у 2 пациенток (18,2%). Период наблюдений составил до 3 лет.
ВЫВОДЫ
1. Пациентки с высоким инфекционным индексом, наличием сочетанной экстрагенитальной патологией (со стороны бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, варикозная болезнь), с высокой частотой пролиферативных гинекологических заболеваний (миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия), неблагоприятным течением беременности (угроза прерывания беременности, истмико-цервикальная недостаточность), наличием пролапса гениталий уже в молодом возрасте различной степени выраженности обладают так называемой несостоятельностью соединительной ткани и составляют группу риска по развитию ее дисплазии. К биохимическим маркерам несостоятельности соединительной ткани относят ДПИД (пирилинкс D).
2. В репродуктивном возрасте распад коллагена у пациенток с клиническими признаками дисплазии соединительной ткани наблюдается в 1,4 раза активнее по сравнению с пациентками в пре- и постменопаузальном периодах. Надпочечниковая гиперандрогения увеличивает распад коллагена в 1,3 раза, а при наличии и клинических признаков дисплазии соединительной ткани - в 2,2 раза.
3. При недифференцированной форме дисплазии соединительной ткани, а также ее несостоятельности у гинекологических больных генетической патологии магниевых каналов не обнаружено и, следовательно, данный анализ не может служить маркером «малых» форм дисплазии соединительной ткани.
4. При обследовании иммунного статуса у пациенток репродуктивного возраста с дисплазией соединительной ткани отмечается повышение уровня IGE в 1,5 раза чаще по сравнению с группой пациенток без патологии соединительной ткани, причем у больных с гиперандрогенией различного генеза данные изменения отмечаются в 1,9 раз чаще. У женщин пре- и постменопаузального периодов с ДСТ помимо достоверного повышения уровня IGE отмечается повышение количества ЦИК в 1,8 раза, снижение С3- С4-компонентов комплемента соответственно в 1,8 и 1,5 раз.
5. Частота развития рецидива пролапса гениталий у больных с дисплазией соединительной ткани в послеоперационном периоде развивается в 2,4 раза чаще, чем у больных без патологии соединительной ткани. Признаки несостоятельности соединительной ткани, как клинико-анамнестические, так и биохимические (повышение уровня ДПИД), наблюдаются в 65,6% случаев у пациенток с развившимся рецидивом генитального пролапса.
6. Влагалищная экстирпация матки обладает наименьшим риском развития пролапса стенок влагалища в послеоперационном периоде (9,8%). При проведении экстирпации матки лапаротомическим доступом риск развития опущения стенок влагалища достигает 21,9%, при лапароскопической гистерэктомии - 14,6%.
7. У пациенток с дисплазией соединительной ткани, получающих по показаниям гормональное лечение, метаболическую и энзимотерапии, а также при проведении в ходе оперативного вмешательства фиксации купола влагалища и связочного аппарата собственными тканями, отмечается в 1,4 раза реже развитие рецидива пролапса гениталий и в 1,6 раза реже развитие опущения стенок влагалища после гистерэктомии.