Организация генетического материала в человеческих хромосомах. Виды и механизмы мутаций генотипа человека. Анализ роли наследственности в возникновении эмоционально-личностных нарушений, девиантных форм поведения и детских психических расстройств.
Аннотация к работе
Методические указания к освоению курса «Основы генетики».
Современная коррекционная педагогика и специальная психология, объектом изучения которых являются различные виды аномального развития, характеризуются широким применением генетических знаний. Это связано, в первую очередь, с большим значением наследственных факторов в этиологии отклонений в появлении у детей умственной отсталости, стойких нарушений зрения и слуха, расстройств речи, эмоционально-волевой сферы и поведения, нарушений опорно-двигательного аппарата, разных форм психического дизонтогенеза и энцефалопатии, приводящих к социальной дезадаптации.
Изучение генетики является необходимой естественно-научной базой для успешного овладения материалом других медико-биологических дисциплин, а также многих дисциплин психолого-педагогического цикла: специальной психологии и коррекционной педагогики, логопедии, олигофренопедагогики и др.
Данное учебно-методическое пособие разработано для студентов, обучающихся по специальности Логопедия с дополнительной специальностью. В результате ознакомления с учебно-методическими материалами студент должен знать: · основные этапы развития генетики, · имена отечественных и зарубежных ученых, внесших большой вклад в развитие генетики (в том числе работавших в области дефектологии);
· терминологию основных понятий генетики;
· классификацию наследственных болезней;
· наиболее важные для дефектологии формы менделирующей патологии, сопровождающейся нарушениями психического, интеллектуального, эмоционально-личностного, сенсорного, речевого и моторного развития;
· хромосомные синдромы и болезни с наследственной предрасположенностью;
· структуру познавательной деятельности при наследственных синдромах.
Студент должен иметь представление о: · методах пренатальной диагностики;
· структуре хромосом;
· взаимодействии генов.
Студент должен уметь: · собирать и анализировать клинико-генетические данные, составлять и «читать» родословную;
· делать заключение о соответствии наблюдающегося расщепления по тому или иному менделевскому типу наследования;
· устанавливать генотип родителей, если известен генотип ребенка;
· выделять признаки хромосомной и мультифакторной патологий;
· оказывать психологическую поддержку семьям, имеющим ребенка с наследственной болезнью.
Студент должен владеть: · методикой составления родословной семьи;
Генетика (от греч. genesis - происхождение) - это наука о наследственности и изменчивости живых организмов и методах управления ими. В ее основу легли закономерности наследственности, обнаруженные Г. Менделем при скрещивании различных сортов гороха (1865г.), а также мутационная теория X. Де Фриза (1901-1903гг.). Рождение генетики принято относить к 1900г., когда X. Де Фриз, К. Корренс и Э. Чермак вторично открыли законы Г. Менделя. Термин «генетика» предложил в 1906г. У. Бэтсон.
Еще в 1883-1884 годах В. Ру, О. Гертвиг, Э. Страсбургер, а также А. Вейсман (с 1885г.) сформулировали ядерную гипотезу наследственности, которая в начале XX в. переросла в хромосомную теорию наследственности (У. Сеттон, 1902-1903; Т. Бовери, 1902-1907; Т. Морган и его школа). Т. Морганом были заложены и основы теории гена, получившей развитие в трудах советских ученых школы А. С. Серебровского, сформулировавших в 1929-1931годах представления о сложной структуре гена. Эти представления были развиты и конкретизированы в исследованиях по биохимической и молекулярной генетике, приведших, после создания Дж. Уотсоном и Ф. Криком (1953г.) модели ДНК, к расшифровке генетического кода, определяющего синтез белка.
Значительную роль в развитии генетики сыграло открытие факторов мутагенеза - ионизирующих излучений (Г. А. Надсон и Г. С. Филиппов, 1925г.; Г. Меллер, 1927г.) и химических мутагенов (В. В. Сахаров и М. Е. Лобашов, 1933-1934гг.). Использование индуцированного мутагенеза способствовало увеличению разрешающей способности генетического анализа и представило селекционерам метод расширения наследственной изменчивости исходного материала. Важное значение для разработки генетических основ селекции имели работы Н. И. Вавилова. Сформулированный им в 1920 г. закон гомологичных рядов в наследственной изменчивости позволил ему в дальнейшем установить центры происхождения культурных растений, в которых сосредоточено наибольшее разнообразие наследственных форм. Работами С. Райта, Дж.Б. С. Холдейна и Р. Фишера (20-30-е гг.) были заложены основы генетико-математических методов изучения процессов, происходящих в популяциях. Фундаментальный вклад в генетику популяций внес С.С. Четвериков (1926 г.), объединивший в единой концепции закономерности менделизма и дарвинизма.
В зависимости от объекта исследования выделяют генетику растений, генетику животных, генетику микроорганизмов, генетику человека и т. п.
Введение
Методические указания к освоению курса «Основы генетики».
Современная коррекционная педагогика и специальная психология, объектом изучения которых являются различные виды аномального развития, характеризуются широким применением генетических знаний. Это связано, в первую очередь, с большим значением наследственных факторов в этиологии отклонений в появлении у детей умственной отсталости, стойких нарушений зрения и слуха, расстройств речи, эмоционально-волевой сферы и поведения, нарушений опорно-двигательного аппарата, разных форм психического дизонтогенеза и энцефалопатии, приводящих к социальной дезадаптации.
Изучение генетики является необходимой естественно-научной базой для успешного овладения материалом других медико-биологических дисциплин, а также многих дисциплин психолого-педагогического цикла: специальной психологии и коррекционной педагогики, логопедии, олигофренопедагогики и др.
Данное учебно-методическое пособие разработано для студентов, обучающихся по специальности Логопедия с дополнительной специальностью. В результате ознакомления с учебно-методическими материалами студент должен знать: · основные этапы развития генетики, · имена отечественных и зарубежных ученых, внесших большой вклад в развитие генетики (в том числе работавших в области дефектологии);
· терминологию основных понятий генетики;
· классификацию наследственных болезней;
· наиболее важные для дефектологии формы менделирующей патологии, сопровождающейся нарушениями психического, интеллектуального, эмоционально-личностного, сенсорного, речевого и моторного развития;
· хромосомные синдромы и болезни с наследственной предрасположенностью;
· структуру познавательной деятельности при наследственных синдромах.
Студент должен иметь представление о: · методах пренатальной диагностики;
· структуре хромосом;
· взаимодействии генов.
Студент должен уметь: · собирать и анализировать клинико-генетические данные, составлять и «читать» родословную;
· делать заключение о соответствии наблюдающегося расщепления по тому или иному менделевскому типу наследования;
· устанавливать генотип родителей, если известен генотип ребенка;
· выделять признаки хромосомной и мультифакторной патологий;
· оказывать психологическую поддержку семьям, имеющим ребенка с наследственной болезнью.
Студент должен владеть: · методикой составления родословной семьи;
Генетика (от греч. genesis - происхождение) - это наука о наследственности и изменчивости живых организмов и методах управления ими. В ее основу легли закономерности наследственности, обнаруженные Г. Менделем при скрещивании различных сортов гороха (1865г.), а также мутационная теория X. Де Фриза (1901-1903гг.). Рождение генетики принято относить к 1900г., когда X. Де Фриз, К. Корренс и Э. Чермак вторично открыли законы Г. Менделя. Термин «генетика» предложил в 1906г. У. Бэтсон.
Еще в 1883-1884 годах В. Ру, О. Гертвиг, Э. Страсбургер, а также А. Вейсман (с 1885г.) сформулировали ядерную гипотезу наследственности, которая в начале XX в. переросла в хромосомную теорию наследственности (У. Сеттон, 1902-1903; Т. Бовери, 1902-1907; Т. Морган и его школа). Т. Морганом были заложены и основы теории гена, получившей развитие в трудах советских ученых школы А. С. Серебровского, сформулировавших в 1929-1931годах представления о сложной структуре гена. Эти представления были развиты и конкретизированы в исследованиях по биохимической и молекулярной генетике, приведших, после создания Дж. Уотсоном и Ф. Криком (1953г.) модели ДНК, к расшифровке генетического кода, определяющего синтез белка.
Значительную роль в развитии генетики сыграло открытие факторов мутагенеза - ионизирующих излучений (Г. А. Надсон и Г. С. Филиппов, 1925г.; Г. Меллер, 1927г.) и химических мутагенов (В. В. Сахаров и М. Е. Лобашов, 1933-1934гг.). Использование индуцированного мутагенеза способствовало увеличению разрешающей способности генетического анализа и представило селекционерам метод расширения наследственной изменчивости исходного материала. Важное значение для разработки генетических основ селекции имели работы Н. И. Вавилова. Сформулированный им в 1920 г. закон гомологичных рядов в наследственной изменчивости позволил ему в дальнейшем установить центры происхождения культурных растений, в которых сосредоточено наибольшее разнообразие наследственных форм. Работами С. Райта, Дж.Б. С. Холдейна и Р. Фишера (20-30-е гг.) были заложены основы генетико-математических методов изучения процессов, происходящих в популяциях. Фундаментальный вклад в генетику популяций внес С.С. Четвериков (1926 г.), объединивший в единой концепции закономерности менделизма и дарвинизма.
В зависимости от объекта исследования выделяют генетику растений, генетику животных, генетику микроорганизмов, генетику человека и т. п., а в зависимости от используемых методов других дисциплин - биохимическую генетику, молекулярную генетику, экологическую генетику и др. Генетика вносит огромный вклад в развитие теории эволюции (эволюционная генетика, генетика популяций). Идеи и методы генетики находят применение во всех областях человеческой деятельности, связанной с живыми организмами. Они имеют важное значение для решения проблем медицины, сельского хозяйства, микробиологической промышленности. Новейшие достижения генетики связаны с развитием генетической инженерии.
Успехи генетики человека, ее история, тесно связаны с развитием всех разделов генетики. Задолго до открытия Г. Менделя различными авторами были описаны патологические наследственные признаки у человека и основные типы наследования. Первые сведения о передаче наследственной патологии у человека содержатся в Талмуде (4 в. до н.э.), в котором указано на опасность обрезания крайней плоти у новорожденных мальчиков, старшие братья которых или дяди по материнской линии страдают кровотечением.
К XVIII в. относятся первые описания доминантного (полидактилии) и рецессивного (альбинизма) признаков, сделанных французским ученым П. Мопертюи. В начале XIX в. несколькими авторами одновременно было описано наследование гемофилии, в результате изучения родословных семей, в которых встречались лица, страдающие этой болезнью.
В 1814 г. вышла книга лондонского врача Д. Адамса «Трактат о предполагаемых наследственных свойствах болезней, основанный на клиническом наблюдении». Позже она была переиздана под названием «Философский трактат о наследственных свойствах человеческой расы». Этот труд стал первым справочником для генетического консультирования. В нем Адамс сформулировал многие важные принципы медицинской генетики: «Браки среди родственников повышают частоту семейных (т.е. рецессивных) болезней», «Наследственные (доминантные) болезни не всегда проявляются сразу после рождения, но могут развиваться в любом возрасте», «Не все врожденные болезни являются наследственными, часть из них связана с внутриутробным поражением плода».
В середине XIX века в России над проблемами наследственных болезней и наследственной природы человека работал В.М. Флоринский. В 1866г. вышла его книга «Усовершенствование и вырождение человеческого рода». Наряду с противоречивыми или неверными положениями, в ней был поднят и правильно освещен ряд вопросов медицинской генетики. Среди них: значение среды для формирования наследственных признаков, вред близкородственных браков, наследственный характер многих патологий (глухонемоты, альбинизма, заячьей губы, пороков развития нервной трубки). Однако этот труд В.М. Флоринского не был оценен в полной мере его современниками в силу неподготовленности к восприятию этих идей.
В последней четверти XIX в. весомый вклад в развитие генетики человека внес английский биолог Ф. Гальтон, названный К.А. Тимирязевым «одним из оригинальнейших ученых, исследователей и мыслителей». Гальтон впервые поставил вопрос о наследственности человека как предмете для изучения наследственных признаков. Анализируя наследственность ряда семей, Гальтон пришел к выводу, что психические особенности человека обусловлены не только условиями среды, но и наследственными факторами. Кроме того, он предложил и применил близнецовый метод для изучения соотносительной роли среды и наследственности в развитии признаков. Им же разработан ряд статистических методов, среди которых наиболее ценен метод вычисления коэффициента корреляции. Эти работы заложили основу для будущего развития генетики человека. Помимо этого Гальтон стал родоначальником евгеники - науки о наследственном здоровье человека и путях его улучшения. Однако принципиальная ошибка Гальтона состояла в том, что в практических мероприятиях евгеники он рекомендовал не столько избавляться от патологических генов, сколько увеличивать количество «хороших» генов в человеческих популяциях путем создания условий для преимущественного размножения одаренных людей.
Особого внимания заслуживают искания известного английского клинициста А. Гэррода (1857-1936 гг.), внесшего существенный вклад в изучение проблемы генетики человека. Его работа «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенностей» несла ряд новых идей. Гэррод первым обнаружит взаимосвязь между генами и ферментами, открыл врожденные нарушения обмена веществ и положил начало биохимической генетике.
Труды Гэррода, Адамса и других врачей - исследователей не были оценены при их жизни. Биологи обращали мало внимания на работы медиков. Изучение наследственности проводилось главным образом на растениях. К сожалению, Г. Менделю, как и другим ученым, работавшим с растительными объектами, не были известны данные по генетике человека. В противном случае открытие законов генетики могло бы произойти значительно раньше.
В 1865 г. увидела свет знаменитая работа чешского ученого Г. Менделя "Опыты над растительными гибридами". Законы, открытые им, оставались незамеченными в течение 35 лет и только в 1900 г. были переоткрыты К. Корренсом (Германия), Э. Чермаком (Австрия) и Г. де Фризом (Голландия). С тех пор закономерности наследования, открытые Менделем, определяют развитие современной генетики, включая и генетику человека.
Изучая наследования признаков у гороха, Г. Мендель установил три закона: 1. Закон единообразия гибридов первого поколения.
2. Закон расщепления во втором поколении по фенотипу 3:1 (при моногибридном скрещивании).
3. Закон независимого наследования признаков.
Успех чешского ученого был связан с разработкой принципиально нового методического подхода. Он: · ввел в науку новый гибридологический метод, выбрав для изучения контрастные пары признаков;
· проводил строгий количественный учет изучаемых признаков, что позволило обнаружить статистические закономерности наследования;
· анализируя эти закономерности, пришел к выводу, что зародышевые клетки несут набор признаков, которые могут быть определены с помощью скрещиваний.
Опыты Г. Менделя и сделанные из них выводы стали предпосылкой для создания теории гена - основы современной генетики, а 1900 г. - год вторичного открытия законов Менделя - считается годом рождения генетики. Название новой науке было дано в 1906 г. английским ученым В. Бэтсоном (от латинского слова geneo - порождаю), а в 1909 г. датский генетик В. Иоганнсен предложил такие важные генетические термины, как ген, генотип и фенотип.
В 1903 г. американский антрополог Фараби, изучая родословные в нескольких поколениях, впервые установил, что брахидактилия (короткопалость) у человека наследуется по аутосомно-доминантному типу. Из этой работы следовал вывод о справедливости менделевских законов и для человека.
В 1900 г. К. Ландштейнер описал систему групп крови АВ0.
В 1924 г. Ф. Бернштейн установил, что АВ0-система групп крови контролируется серией множественных аллелей одного локуса. Спустя 25-30 лет был обнаружен резус-фактор (Rh) и показано, что гемолитическая желтуха новорожденных возникает изза иммунологической несовместимости матери и плода. Эти открытия также указывали на применимость законов Менделя к наследованию признаков у человека.
В 1908 г. Г. Харди и В. Вайнберг независимо друг от друга пришли к выводу, что менделевские законы дают возможность объяснить распределение частоты генов из поколения в поколение в популяциях и условиях генетической стабильности популяции. Этот закон был установлен путем анализа наследственности человека и лег в основу популяционной генетики.
В 1919 г. Ю.А. Филипченко организовал кафедру генетики в Петроградском университете. В это же время Н.И. Вавилов сформулировал важнейший генетический закон - закон гомологических рядов в наследственной изменчивости. Одновременно в Москве Н.К. Кольцов создает свою генетическую школу.
В 20 гг. XX века начала интенсивно развиваться советская генетика. Под влиянием идей евгеники, которая получила широкое распространение в ряде стран Европы (Англия, Франция, Германия) и Америке в 1921 г. в Москве Н.К. Кольцовым было организовано Русское евгеническое общество, в 1922 г. в Петрограде Ю. А. Филипченко создал Бюро по евгенике.
Эти евгенические организации ориентировались на сугубо научные задачи в отличие от евгенических обществ других стран. Н.К. Кольцов, Ю.А. Филипченко и другие ученые проводили работы по генетике одаренности, изучая родословные выдающихся личностей. Однако эти исследования грешили методическими ошибками, противоречиями, определенным примитивизмом. Вместе с тем были в евгенических работах и положительные моменты. Так, Н.К. Кольцов и Ю.А. Филипченко правильно ставили вопрос о значении социальных условий в реализации индивидуальных особенностей человека, полностью отвергали насильственный путь улучшения наследственности человека. Кроме того, силами советских евгеников были собраны родословные выдающихся личностей, например, А.С. Пушкина, Л.Н. Толстого, А.М. Горького, Ф.И. Шаляпина и др.
К концу 20-х годов евгенические исследования в нашей стране были прекращены. Падала ее популярность и в других странах (кроме Германии). Число евгеничеких обществ быстро уменьшалось, журналы закрывались или переименовывались.
Конец 20-х - начало 30-х гг. ознаменовались значительными успехами в развитии генетики. Родилась и стала общепризнанной хромосомная теория наследственности, было установлено, что наследственность связана с генами, локализованными в хромосомах клеточных ядер, что гены в хромосомах расположены линейно и образуют группы сцепления.
В этот же период создается популяционная генетика. Большой вклад в развитие этого раздела внесли С.С. Четвериков, Р. Фишер, Н.П. Дубинин и Д.Д. Ромашев, Дж. Е. Холдейн и др.
В ряде стран, в том числе в нашей, начинает развиваться медицинская генетика.
С 1932 по 37 гг. работал Московский медико-биологический институт им. Горького (позднее - Медико-генетический институт), возглавляемый С.Г. Левитом. При нем был организован Центр близнецовых исследований. Здесь изучались болезни с наследственным предрасположением - диабет, язвенная болезнь, аллергия, гипертоническая болезнь и др. Большой интерес имели цитогенетические работы по идентификации первых хромосом человека. Особого упоминания заслуживают труды талантливого генетика и клинициста-невропатолога С.Н. Давиденкова (1880-1961гг.). Он первым поставил вопрос о гетерогенности наследственных заболеваний и начал проводить медико-генетическое консультирование.
К концу 30-х гг. XX в. интерес к генетике человека начал снижаться. Сократилось и оставалось низким до начала 50-х гг. количество опубликованных работ.
В Советском Союзе с приходом к власти в биологической науке Т.Д. Лысенко все генетические исследования, включая и исследования по генетике человека, были запрещены. Генетика была объявлена «лженаукой». Августовская сессия ВАСХНИЛ (1948г.) нанесла огромный вред теоретическим и практическим достижениям генетики, утвердив антинаучные идеи Т.Д. Лысенко. Такое положение сохранялось до начала 60-х гг.
Возрождение советской генетической науки началось после разоблачения «учения» Лысенко и шло по пути развития медицинской генетики. В 1964 г. был издан учебник В.П. Эфроимсона по медицинской генетике, в 1969 г. открыт Институт медицинской генетики под руководством Н.П. Бочкова (в настоящее время - Научно-исследовательский центр медицинской генетики РАМН), где начались широкие исследования по многим направлениям медицинской генетики.
В 50-х гг. получают широкое развитие исследования по радиационной генетике человека. Еще в 1927 г. американский исследователь Г. Меллер установил сильное мутагенное действие рентгеновских лучей. Это открытие показало опасность облучения половых клеток человека для последующих поколений, в силу чего человеку как объекту генетических исследований стало уделяться больше внимания.
С 1959 по 1962 гг. количество публикаций, симпозиумов, конференций по генетике человека быстро возрастало. Слияние генетики, цитологии, цитогенетики, биохимии способствовало формированию клинической генетики.
Усилиями ученых была подтверждена гетерогенность наследственных патологий, когда один и тот же фенотип болезни обусловлен изменением разных белков. Трудно переоценить важность этого открытия для диагностики, лечения и медико-генетического консультирования наследственных болезней.
В 1944 г. было достоверно установлено, что передача наследственной информации связана с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК). Это открытие явилось мощным фактором, стимулирующим изучение наследственности на молекулярном уровне. А благодаря созданию в 1953 г. Д. Уотсоном и Ф. Криком модели макромолекулярной структуры ДНК, началось углубленное изучение молекулярной, биохимической и иммуногенетики человека.
Убедительный пример значения фундаментальных исследований для практического здравоохранения дает история развития цитогенетики. В 1956 г. X. Тио и А. Леван установили, что в клетках человека содержится 46 хромосом, а спустя три года были открыты хромосомные болезни человека. В 1959 г. Дж. Лежен установил цитогенетическую картину возникновения синдрома Дауна (трисомия по 21-й хромосоме.). В это же время несколько ученых идентифицировали на хромосомном уровне синдром Тернера (ХО) и синдром Клайнфельтера (XXY). Одновременно была определена роль Y-хромосомы в определении пола человека.
В 1960 г. Р. Мурхед с коллегами разработали метод культивирования лимфоцитов периферической крови для получения метафазных хромосом человека, что позволило обнаруживать мутации хромосом, характерные для определенных наследственных болезней. Другим важным открытием для развития цитогенетики человека явилась разработка методов дифференциальной окраски хромосом. Благодаря ему стала возможна идентификация каждой хромосомы человека, а это резко повысило разрешающую способность цитогенетических методов.
Еще одним этапом развития современной генетики человека явилось картирование и локализация генов в хромосомах человека. Достижения цитогенетики, генетики соматических клеток, увеличение числа генетических маркеров способствовали успешному изучению групп сцепления. В настоящее время у человека установлено 23 группы сцепления. Эти данные нашли непосредственное применение в диагностике наследственных заболеваний и медико-генетическом консультировании.
Тесная связь современной генетики с химией, физикой, биохимией, физиологией, экологией, фармакологией и другими науками способствовала появлению новых разделов генетики: цитогенетики, радиационной генетики, иммуногенетики, фармакогенетики, экологической генетики.
Во второй половине XX в. начала интенсивно развиваться молекулярная генетика и генная инженерия, были разработаны методы искусственного и ферментативного синтеза генов. В 1969 г. индийский ученый Г. Карано впервые осуществил искусственный синтез гена. С помощью генной инженерии получены искусственные гены инсулина, интерферона, соматотропина и др. Эти достижения открывают большие перспективы в диагностике, профилактике и лечении наследственных болезней человека.
Возможности молекулярной генетики и развитие современных методов работы с ДНК нашли применение для решения практических задач медицинской генетики.
Конец XX в. ознаменован разработкой и началом осуществления грандиозной международной программы «Геном человека». Ее задача - изучение генома человека, включая картирование хромосом и секвенирование их ДНК, определение полной нуклеотидной последовательности генома, состоящего из трех миллиардов пар нуклотидов. В рамках этой программы разрабатываются методы диагностики и лечения наследственных болезней. В настоящее время уже возможна ДНК-диагностика более 100 наследственных дефектов. В недалеком будущем станет реальностью генотерапия наиболее распространенных болезней человека, патогенез которых уже известен.
2. Методы изучения генетики человека
Генетические исследования и диагностика отклонений в развитии человека основываются на комплексном применении различных методов клинической генетики. Выделяют следующие методы: клинико-генеалогический, близнецовый, цитогенетический, иммуногенетический, биохимический, популяционно-генетический, молекулярно-генетический. При таком подходе объектами исследования являются: семьи, близнецы, хромосомы, факторы иммунитета, ферменты, молекула ДНК, популяция.
Клинико-генеалогический метод.
Метод предложен Ф. Гальтоном в 1865 г. Задачами метода являются: установление наследственного характера болезни, определение типа ее наследования, изучение сцепления болезни с различными генетическими маркерами, сравнение частоты заболевания среди родственников с аналогичным показателем в общей популяции.
В настоящее время картировано более 1500 генетических маркеров и сцепленных с ними генов. С помощью анализа сцепления генов диагностируются миодистрофия Дюшенна, гемофилия, миотопическая дистрофия.
Анализ сцепления может быть использован для пренатальной диагностики болезней, доклинической диагностики, т.е. до появления симптомов, и диагностики гетерозиготных состояний.
Генеалогический метод (метод родословных) заключается в прослеживании патологического признака или самой болезни в семье с указанием типа родственных связей между членами родословной. В клинической генетике метод чаще называют клинико-генеалогическим, поскольку речь идет об изучении патологического признака с помощью приемов клинического обследования.
Методика составления родословной.
Сбор и анализ родословной - важный этап в обследовании больного, дающий возможность установить наследственный характер заболевания и тип его наследования.
Сбор родословной начинается с пробанда - больного ребенка, попавшего на прием к врачу. Выясняются некоторые общие вопросы, касающиеся пробанда, его сибсов и других родственников: фамилия, имя, отчество, дата рождения, национальность, место рождения, наличие кровнородственных браков в родословной между любыми членами семьи.
Важно знать, какие заболевания встречаются в родословной, а не только выявлять больных с одинаковыми патологическими признаками. Необходимо уточнить наличие выкидышей, мертворождений и ранней гибели детей у родственников любой степени родства, т.к. эти состояния часто обусловлены действием патологических генов. Вопросы о состоянии здоровья всех членов семьи необходимо задавать по единой схеме, постоянно повторяя их, чтобы опрашиваемый мог вспомнить детали заболевания у родственников. Желательно при сборе генеалогических данных использовать семейный альбом фотографий.
Схематическое изображение родословной начинается также с пробанда - того человека, который был когда-то обследован первым по поводу проблем развития. Он помечается стрелкой. После пробанда собираются сведения о его детях, если это взрослый, а затем о сибсах пробанда с учетом последовательности беременностей у матери и их исходах. Если пробанд - ребенок, то после сведений о нем собираются сведения о его сибсах.
Следующий этап в сборе родословной - сбор сведений обо всех кровных родственниках по материнской линии. Сначала выясняется все о матери пробанда, ее сибсах и их детях. Затем записываются данные о бабке по линии матери, ее сибсах. Если возможно, собираются сведения о прабабке и прадеде пробанда.
Далее собираются сведения о деде пробанда по линии матери, его сибсах, их детях и внуках. Только после окончательного сбора сведений о родственниках по материнской линии можно переходить к отцу и его родственникам. Принцип сбора сведений аналогичен предыдущему. Родственники отца изображаются в левой половине родословной, и следует обратить внимание на правильное обозначение линий пересечения.
Если родословная очень обширная, то все поколения изображаются не горизонтальными рядами, как в большинстве случаев, а располагаются по окружности.
Если в родословной прослеживаются несколько признаков (симптомов), то для обозначения каждого из них используются нестандартные символы.
К родословной прилагается пояснительная записка - легенда, включающая список нестандартных обозначений.
Каждое поколение изображается на одной линии и обозначается римскими цифрами сверху вниз. Каждый член поколения, включая супругов, обозначается арабской цифрой (нумерация слева направо для каждого поколения с единицы).
Построение генеалогического дерева представляет собой важнейший этап медико-генетического консультирования. Необходимо собрать как можно больше клинико-психологических данных, а в некоторых случаях произвести дополнительные медицинские и психологические обследования. Все эти данные позволяют как можно точнее установить фенотип обследуемого и его родственников.
Сбор генеалогических данных завершается объективным обследованием больного.
Клинико-психологическое обследование.
Клинико-психологическое и генетическое обследования проводятся в тесном взаимодействии и включают несколько основных этапов.
Оценка анамнестических данных.
Оценка состояния соматических функций и общего статуса ребенка.
Неврологическое обследование.
Оценка состояния высших психических функций и психического состояния ребенка. При этом важно учитывать не только роль этиологических факторов в проявлениях психического дизонтогенеза, но и влияние факторов окружающей среды с оценкой конкретной для каждого случая специфики биологического и психического созреваний нервно-психических функций ребенка. Кроме того, следует учитывать особенности нервно-психического реагирования организма ребенка на разных возрастных этапах развития.
Клинико-генетическая диагностика.
Клинико-генетическая диагностика включает следующие этапы.
Оценка структуры и степени выраженности ведущего нарушения, определяющего данную аномалию развития или различные нервно-психические отклонения (симптоматическая диагностика).
Комплексная оценка структуры основных нарушений развития. Выделение симптомокомплексов нервно-психических расстройств.
Нозологическая диагностика (диагностика заболевания, или аномалии развития, или дисфункции созревания).
После диагностики можно приступать к тестированию определенных генетических моделей - либо классических, менделевских, либо более сложных, полигенных.
Близнецовый метод
Общая частота рождения двойни близнецов составляет около 1% (1 : 100); тройни - 1 : 10 000; четверни - 1:1 000 000; пятерни - 1 : 100 000 000.
Близнецовый метод предложен в 1876 г. Ф. Гальтоном для разграничения роли наследственности и среды в фенотипическом разнообразии различных признаков у человека.
Данный метод позволяет установить роль генотипических факторов в формировании нормальных и патологических признаков, а также оценить вклад таких паратипических факторов, как воспитание и обучение в формировании психологических характеристик, включая интеллект и личностные характеристики.
Предварительными этапами близнецового исследования являются сбор близнецового материала и диагностика зиготности. Затем следуют экспериментальное изучение близнецов и статистическая обработка данных. При исследовании больших близнецовых выборок для диагностики зиготности и оценки соотношения в ней близнецов различного типа применяют метод анкетирования.
Сбор близнецового материала
Общепринятая схема подбора близнецовых пар состоит в следующем: из популяции выбираются индивиды, обладающие интересующим исследователя признаком, а затем из отобранной группы выбираются близнецовые пары, подлежащие изучению.
При изучении психофизических характеристик или особенностей личности исследователь имеет дело с признаками, свойственными всем членам популяции. В таких случаях важен безвыборочный учет близнецовых пар. В противном случае полученные результаты не могут быть экстраполированы на общую популяцию.
Тестом на безотборность составленной близнецовой выборки является проверка соотношения в ней монозиготных (МЗ) и дизиготных (ДЗ) близнецов. МЗ-близнецы в европейских странах составляют примерно 35% от всех случаев. Чтобы убедиться в этом, необходимо число разнополых близнецов удвоить (так как общее число ДЗ-близнецов включает равное число разно-и однополых партнеров), затем от общего числа близнецовых пар в выборке отнять найденное число ДЗ-близнецов.
Методы диагностики зиготности в изучении близнецов.
При диагностике зиготности изучаемых близнецовых пар достоверность диагноза должна быть не менее 0,99. Предложены различные методы диагностики зиготности близнецов: метод «сходства-подобия» (полисимптомный), по эритроцитарным и лейкоцитарным маркерам, трансплантация кожного лоскута и другие, обычно использующиеся в комплексе для достижения большей достоверности. Однако наиболее эффективным методом является ДНК-диагностика.
При использовании близнецового метода в зависимости от целей и задач проводятся следующие сопоставления: МЗ-близнецов с ДЗ-близнецами (именно такое сопоставление предложил Ф.Гальтон);
партнеров МЗ-пар между собой. Сюда относится метод контроля по партнеру, позволяющий оценить то или иное воздействие: биологическое, химическое, лекарственное, социальное (определенный метод обучения). Близнецовый метод часто применяется в сочетании с клинико-генеалогическим, цитогенетическим и др., что повышает достоверность полученных данных.
Монозиготные близнецы (МЗ) развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом (зиготы), разделившейся на стадии дробления на две или более самостоятельных частей. Поэтому считается, что они генетически идентичны. Речь может идти только о минимальных различиях по небольшим повторяющимся последовательностям ДНК - мини- и макросателлитам. Не отрицается возможность, что такие последовательности могут оказывать влияние на функции многих генов, в том числе поведенческих. Тем не менее, принимается, что различия между ними связаны со средовыми воздействиями, так как постулируется их генетическая идентичность.
Самой знаменитой монозиготной пятерней являются, по-видимому, близнецы Дионн, родившиеся в Канаде в начале века. Среди двоен самыми знаменитыми являются сиамские близнецы Энг и Чанг, родившиеся в 1811 г. в Сиаме (на Таиланде) и связанные тканевой перемычкой протяженностью около 10 см в области грудины. От двух жен-сестер у них родилось 22 ребенка. Первоначальный капитал сиамские близнецы заработали, путешествуя по миру и показывая себя. Затем жили в США (Северная Каролина), имели собственную ферму. В 1874 г. в возрасте 63 лет Чанг скончался ночью от воспаления легких в своей постели. Энг позвал сына, который предложил ему хирургическую операцию, чтобы отделиться от мертвого брата, однако Энг отказался и умер через 2 ч от заражения трупным ядом. С тех пор название «сиамские близнецы» стало нарицательным: его употребляют, когда хотят обозначить высокую степень близости между людьми.
Несколько менее известными являются близнецы женского пола Роза и Жозефина Блажек, родившиеся в 1887 г. в Чехословакии. Девочки срослись в области спины и боковой поверхности туловища. Родители отказались от них. Девочки оказались очень музыкальными: научились играть на скрипке, хорошо танцевали, с успехом гастролировали в Европе и США. В 1910 г. Роза родила здорового ребенка. Жозефине было отказано в браке, когда она получила предложение от жениха, т.к. подобная женитьба рассматривалась как двоеженство.
В СССР в 1949 г. родились сросшиеся близнецы Маша и Даша. У девочек общими были органы тазовой полости и две нормальные ноги, а одна - рудиментная, недоразвитая, которую пришлось ампутировать. Нервные системы близнецов были автономными. Одна девочка могла спать, а другая бодрствовать. При ходьбе, которой пришлось долго учиться, одна девочка управляла одной ногой, а партнерша - другой. Эту пару близнецов на протяжении многих лет изучали физиологи и психологи.
Дизиготные близнецы (ДЗ) развиваются из двух зигот - различных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами. Генетически они сходны между собой не более, чем обычные братья и сестры (сибсы), так как имеют 50% общих генов. Различия между партнерами ДЗ-близнецовой пары связаны как с генетическими, так и со средовыми факторами. В отличие от МЗ, которые всегда однополые, ДЗ-близнецы могут быть как однополыми, так и разнополыми.
Сравнение монозиготных близнецов проводится в рамках метода контроля по партнеру, предложенного Гезеллом в 1929 г. Этот метод позволяет оценить роль того или иного фактора, если партнер МЗ-пары подвергается его воздействию, а другой нет. Последний служит контролем при разработке и индивидуализации медикаментозных воздействий и методов обучения, а также пищевого рациона и др.
Применение близнецового метода показало, что не только морфофункциональные структуры, но и формирование ряда психологических признаков, относящихся к познавательным процессам и личностным характеристикам, находятся под контролем генетических факторов. При этом роль последних тем меньше, чем более социален по содержанию изучаемый признак.
Причины многоплодия.
Причины многоплодия до сих пор недостаточно исследованы. Частота МЗ-близнецов одинакова во всех странах мира. Частота ДЗ-близнецов зависит от этнических факторов, возраста матери и порядка рождения. Повышение вероятности рождения ДЗ-близнецов с увеличением возраста матери связано с повышением уровня гонадотропина, приводящего к полиовуляции. Причины повышения гонадотропина могут быть полигенно обусловлены. Гормональная обусловленность ДЗ-близнецовости подтверждается более частым рождением близнецов этого типа у женщин, лечившихся от бесплодия или применявших оральные противозачаточные средства, вызывающие полиовуляцию. Тип наследования МЗ-близнецовости неизвестен. Передача по материнской линии и семейное накопление дали основание для предположения о цитоплазматическом наследовании.
Цитогенетический метод.
Цитогенетическое исследование проводится при подозрении на хромосомную болезнь. Этот метод позволяет идентифицировать перестроенную хромосому, установить тип хромосомной перестройки и происхождение перестроенной хромосомы.
Благодаря цитогенетическому методу накоплены данные о различных перестройках индивидуальных хромосом и их фенотипических эффектах, описаны видоспецифические наборы хромосом (кариотипы).
С его помощью удалось выявить микрохромосомные перестройки при моногенных синдромах, таких, как синдром Прадера-Вилли, Корнелии де Ланге, Беквита-Видемана и др. Было установлено, что некоторые хромосомные перестройки связаны с повышенным риском новообразований. Описаны хромосомные перестройки в раковых клетках.
Препараты хромосом человека можно приготовить из фибробластов кожи, костного мозга, но наиболее доступной для таких исследований является культура лимфоцитов периферической крови. Кровь больного помещают в специальную среду, содержащую необходимые для роста клеток крови питательные вещества, и инкубируют с веществами, стимулирующими клеточное деление. Затем добавляют колхицин, подавляющий процесс образования ахроматиновых нитей веретена деления. Это приводит к остановке митоза на стадии метафазы, в ко
Список литературы
Мастюкова Е.М., Московина А.А. Основы генетики. Клинико - генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии: Уч. пособие // Под ред. В.И. Селиверстова, Б.П. Пузанова. - М.: Гуманитар. изд. центр Владос, 2005. - 367с.
Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека: Практикум для вузов. - М.: Владос, 2003. - 96с.
Шевченко В.А., Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека. - М.: Владос, 2002.- 239с.
Бакай А.В., Кочиш И.И., Скрипниченко Г.Г. Генетика. - М.: КОЛОСС, 2006. - 448 с.
Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э. и др. Геном человека и гены «предрасположенности». - СПБ.: Интермедика, 2003. - 87с.
Биология: Энциклопедия / Под ред. М.С. Гилярова. - М.: Большая Российская энциклопедия, 2003. - 864с.
Гинтер Е.К. Медицинская генетика. - М.: Медицина, 2003. - 348с.
Глик Б., Пастернак Дж. Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. - М.: Изд. МГУ, 2002. - 64с.
Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология Т. 3. - М.: Мир, 1990. - 376с.
Гутман Б., Гриффитс Э., Сузуки Д., Куллис Т. Генетика. - Пер. с англ. О. Перфильева. - М.: ФАИР - ПРЕСС, 2004. - 448с.
Корочкин Л.И. Биология индивидуального развития. - М.: Изд. МГУ, 2002. - 102с.
Мендель Г. Опыты над растительными гибридами. - М., 1965. - 48с.
Морган Т. Структурные основы наследственности, пер. с англ.. - М., 1924. - 69с.
Тарантул В.З. Геном человека. Энциклопедия, написанная четырьмя буквами. - М.: Языки славянской культуры, 2003. - 161с.