Окиснювальні та кон’югаційні реакції біотрансформації ксенобіотиків за умов метаболічних порушень, індукованих цукровим діабетом та вискожировою дієтою - Автореферат
Залежність та сутність змін метаболізму ксенобіотиків від ступеню порушень метаболізму жирів та вуглеводів. Визначення впливу цукрового діабету та високожирової дієти на анальгетичний ефект диклофенаку натрію, токсичність парацетамолу і бром бензолу.
Аннотация к работе
Дослідження останніх років засвідчили, що цукровий діабет може суттєво впливати на систему цитохрому Р450, посилюючи експресію одних його ізоформ, зокрема цитохрому Р4502Е1, та гальмуючи активність інших [Ковалев Е.И., Румянцева Е.И., 2000; Wang Z. et al. Разом з тим, чинники, що лежать в основі «викривлення» реакції організму на дію ксенобіотиків при цукровому діабеті та перевантаженні жирами, як і біохімічні механізми, через які реалізується їх несприятлива дія на систему метаболізму ксенобіотиків, залишаються невідомими. Таким чином, потрібні комплексні дослідження впливу цукрового діабету та перевантаження жирами на процеси метаболічних перетворень ксенобіотиків, які б одночасно охоплювали оцінку ензимних систем окиснювальної і конюгаційної фаз метаболізму, процесів елімінації ксенобіотиків з цілісного організму і їх токсичності. Серед численних патогенетичних чинників цукрового діабету та перевантаження жирами (гіперглікемія, гіперкетонемія, гіпертригліцеридемія, активація ліполізу, глікогенолізу, глюконеогенезу та інші) необхідно знайти ті з них, які мають визначальний вплив на формування несприятливих змін в системі біотрансформації ксенобіотиків і можуть привести до зростання токсичності лікарських засобів чи небажаної модифікації їх фармакологічного ефекту. Виявити силу кореляційного звязку між індукованими цукровим діабетом та перевантаженням жирами змінами в активності ферментів метаболізму ксенобіотиків та ступенем метаболічних порушень при діабеті та ожирінні.Цукровий діабет легкого та важкого ступеню у щурів моделювали шляхом одноразового внутрішньоочеревинного введення стрептозотоцину в дозі 45 або 70 мг/кг, використовуючи його розчин в 0,1 М цитратному буфері, РН 4,5. Токсичність бромбензолу оцінювали після його перорального введення щурам з цукровим діабетом чи з перевантаженням жирами в дозі 1 г/кг. В мікросомній фракції органів визначали активність NADH-і NADPH-редуктаз, загальний вміст цитохрому Р450 та його монооксигеназні активності - активність амідопірин-N-, еритроміцин-N-, індометацин-О-, метопролол-О-деметилази, ацетанілідгідроксилази, анілінгідроксилази [Карузина И.И., Арчаков А.И., 1977], гексобарбіталгідроксилази [Breyer U., Villumsen D., 1975], пара-нітрофенолгідроксилази [Koop D.R., 1986], перекисного окислення ліпідів [Костюк В.А., 1991 а,б] та CCL4-залежне перекисне окислення ліпідів [Sato Одноразове внутрішньоочеревинне введення щурам стрептозотоцину в дозі 45 та 70 мг/кг викликає розвиток цукрового діабету, відповідно легкого та важкого ступеню, про що свідчить підвищення рівня глюкози в крові в 2,5 та 3, вільних жирних кислот в 1,6 та 2,5, активності глюкозо-6-фосфатази в печінці в 2 та 3 рази, а також зниження кількості глікогену в печінці на 36,6 та 55 % відповідно. Згодовування дослідним тваринам протягом 4-х тижнів високожирової дієти приводить до розвитку порушень обміну жирів та вуглеводів, про що свідчить зростання кількості вільних жирних кислот в сироватці крові в 2, кетонових тіл в 2,8, кількості тригліцеридів в печінці в 3,6 рази та активності глюкозо-6-фосфатази на 41 % при одночасному зниженні кількості глікогену в печінці на 36 % та рівня глюкози крові на 14,7 %.Цукровий діабет та перевантаження жирами викликають зростання в печінці щурів вмісту цитохрому Р450, значне підвищення активності каталізованих цитохромом Р4502Е1 анілін-та пара-нітрофенолгідроксилаз і CCL4-залежної пероксидації ліпідів в печінці, нирках та легенях, поряд з помірним посиленням активності цитохром Р4503А-залежних амідопірин-та еритроміцин-N-деметилаз в цих органах. У щурів з цукровим діабетом та перевантаженням жирами реєструється зниження активності в печінці залежних від цитохрому Р4502С гексобарбіталгідроксилази та індометацин-О-деметилази та каталізованої цитохромом Р4502D метопролол-О-деметилази. Цукровий діабет та перевантаження жирами посилює залежні від цитохрому Р452Е1 етапи біотрансформації ацетаніліду, толуолу та бромбензолу у щурів, що проявляється значним зростанням екскреції з сечею меркаптурових метаболітів ацетаніліду та бромбензолу, та гіпурової кислоти - метаболіту толуолу. Активність алкогольдегідрогенази та альдегіддегідрогеназ в печінці щурів з цукровим діабетом знижується, тоді як у тварин з перевантаженням жирами падає лише активність алкогольдегідрогенази, а активність альдегіддегідрогеназ, навпаки, зростає. Цукровий діабет та перевантаження жирами посилюють гепатотоксичність бромбензолу, однак така парацетамолу зростає лише у щурів з перевантаженням жирами, тоді як у тварин з цукровим діабетом зменшується.