Синтез солей 3-(4-ацетилфенілкарбамоїл)-пропанової кислоти з катіонами органічних основ. Метод одержання субстанції "сукцифенату" з стандартизацією технологічного процесу її виробництва. Методика контролю якості субстанції і лікарської форми сукцифенату.
Аннотация к работе
Метою дисертаційної роботи є синтез солей 3-(4?-ацетилфенілкарбамоїл)-пропанової кислоти з катіонами органічних основ, обґрунтування способу одержання субстанції «сукцифенату» з відповідною стандартизацією технологічного процесу її виробництва, а також розробка методик контролю якості субстанції, її напівпродукту синтезу та лікарської форми сукцифенату. розробити методики визначення якості субстанції сукцифенату, напівпродукту її синтезу та лікарської форми - ліофілізованого порошку сукцифенату; здійснити валідацію методики визначення кількісного вмісту сукцифенату в лікарській формі; 1 методики контролю якості субстанції сукцифенату, її напівпродукту синтезу та ліофілізованого порошку сукцифенату; здійснено валідацію методики спектрофотометричного визначення кількісного вмісту субстанції сукцифенату в лікарській формі. Особисто здобувачем: проведено аналіз і узагальнення джерел літератури щодо сучасного уявлення про систему гемостазу, номенклатури гемостатичних лікарських засобів фармацевтичного ринку України, їх фармакологічних властивостей та побічних дій, способів одержання натрієвої солі 3-(4?-ацетилфенілкарбамоїл)-пропанової кислоти ; на основі аналізу методики одержання субстанції сукцифенату науково обґрунтовано доцільність її стандартизації; стандартизовано технологію одержання субстанції сукцифенату - натрієвої солі 3-(4?-ацетилфенілкарбамоїл)-пропанової кислоти; розроблено методики визначення якості субстанції сукцифенату, її напівпродукту синтезу та ліофілізованого порошку сукцифенату (лікарської форми) відповідно до вимог ДФУ, вид.У вступі обговорюється актуальність теми, формулюється мета та основні задачі досліджень, відзначається наукова новизна і практичне значення одержаних результатів. У першому розділі роботи «Лікарські засоби гемостатичної дії: досягнення та перспективи (огляд літератури)» на основі вивчення та аналізу даних джерел літератури стосовно сучасного уявлення про систему гемостазу зроблено висновок, що у питанні фармакотерапії геморагічних кровотеч патогенетично обґрунтовано перевагу віддають гемостатичним засобам, які впливають на всі фази гемокоагуляції, сприяють швидкому тромбуванню ушкоджених судин та зупинці кровотечі за рахунок антифібринолітичної дії.Для досягнення поставленої мети як обєкти дослідження було використано 3-(4?-ацетилфенілкарбамоїл)-пропанову кислоту та органічні основи: морфолін, N-метилморфолін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, меглюмін та трометамол. Враховуючи фізико-хімічні властивості вихідних речовин, як реакційне середовище для синтезу солей (рис. Чистоту одержаних солей підтверджено методом ТШХ (рухома фаза - бутанол-1 - 25 % NH4OH - хлороформ (5:1:1), нерухома фаза - хроматографічні пластинки Merck (Silica gel 60 F254), структури - доведено даними елементного аналізу ІЧ-та ЯМР 1Н-спектроскопії. ІЧ-спектри солей 3-(4?-ацетилфенілкарбамоїл)-пропанової кислоти характеризуються смугами валентних коливань карбамідної групи при 1665-1637см-1, смугами деформаційних коливань карбамідної групи при 1538-1515 см-1, деформаційними коливаннями СН3-групи при 1446-1420 см-1 та валентними коливаннями NH-групи двох смуг в області 3015-2990 см-1 та 3425-3290 см-1. Паралельно з цим були розроблені умови хроматографічного (метод ТШХ) визначення вмісту аміну 4.1 як супровідної домішки у кислоті 4.3 на рівні визначення 0,5 %: рухома фаза - етанол-25% розчин NH4OH (100:4), нерухома фаза - пластинки Merck (Silica gel 60 F254), проявник - УФ-світло та за реакцією з b-нафтолом (чутливість 0,5 мкг та 0,3 мкг відповідно), Rf кислоти 4.3 - 0,56 та Rf аміну 4.1 - 0,68.Для ідентифікації кислоти 4.3 було запропоновано: ідентифікація А - за реакцією утворення комплексної солі з CUSO4 (реакція на карбоксилат іон, осад блакитного кольору, чутливість 5 мкг в пробі); ідентифікація В - за власним світлопоглинанням (0,0005 % етанольний розчин має ?max 288±2 нм); ідентифікація С - ІЧ-спектр має відповідати спектру робочого стандартного зразку (РСЗ) кислоти 4.3 та ідентифікація Д - ЯМР 1Н-спектр має відповідати спектру РСЗ кислоти 4.3. Для визначення чистоти кислоти 4.3 запропоновано умови її хроматографічної поведінки та супровідної домішки аміну 4.1 в тонких шарах сорбенту: рухома фаза - етанол - 25% розчин NH4OH (100:4), нерухома фаза - пластинки Merck (Silica gel 60 F254), проявники - пари йоду та УФ-світло (чутливість визначення 0,3 мкг в пробі), Rf кислоти 4.3 - 0,56 та Rf аміну 4.1 - 0,68. Для визначення кількісного вмісту основної речовини у кислоті 4.3 запропоновано метод алкаліметрії: середовище ДМФА; титрант - 0,1 М розчин NAOH; індикатор - фенолфталеїн. Для визначення чистоти субстанції сукцифенату розроблено умови хроматографічної поведінки (метод ТШХ) сукцифенату та аміну 4.1, як супровідної домішки: рухома фаза - пропанол-2 - хлороформ - 25% розчин NH4OH (60:30:10), нерухома фаза - пластинки Merck (Silica gel 60 F254), проявники - УФ-світло та пари йоду (чутливість 0,3 мкг в пробі), Rf сукцифенату - 0,31 та Rf аміну 4.1 - 0,65. Для ідентифікації сукцифенату в лі