Оксидативний стрес – процес деструкції клітинних систем під дією вільних радикалів. Механізми лікування нейродегенеративних хвороб. Антиоксидантні властивості флороглюцинолу та його здатність обумовлювати інгібуючий вплив на холінестеразу людини.
Аннотация к работе
Вступ Актуальність теми: Активний науковий та технічний прогрес за останні сто років обумовив збільшення тривалості життя людини. Однією з найбільш серйозних та глобальних груп таких хвороб є нейродегенеративні захворювання, які характеризуються порушенням функціонування нервової системи організму, внаслідок деструкції нервових клітин та зв’язків. Незважаючи на практично епідеміологічний стан даних хвороб [1], до сих пір не існує ефективного лікування, яке було б направлене на причини та основні механізми їх розвитку. Сьогодні існує лише симптоматичне лікування з застосуванням препаратів, які направлені на збільшення рівню медіаторів у нервовій тканині, синтез яких порушується в процесі розвитку даних хвороб. В якості основного лікування хвороби Альцгеймера та міастенії застосовуються препарати, що інгібують фермент ацетилхолінестеразу, який відповідає за утилізацію медіатору ацетилхоліну в організмі [6]. Згідно сучасним дослідженням [5] велику роль в процесі формування нейродегенеративних хвороб грає оксидативний стрес - процес деструкції клітин та клітинних систем під дією вільних радикалів. Внаслідок цього є актуальною розробка лікарського засобу який міг би контролювати рівень оксидативного стресу в організмі, а також обумовлювати інгібуючу дію на ферменти групи холінестераз. Дослідження потенційних плейотропних фармакологічних ефектів флороглюцинолу, які направлені на мінімізацію рівню оксидативного стресу в організмі та на інгібування холінестерази, дозволить розробити оптимальний дизайн нового лікарського засобу для лікування нейродегенеративних захворювань. Мета дослідження: розробкагеріатричного лікарського засобу для лікування нейродегенеративних хвороб з урахуванням вимог GMP. Дослідити потенційні плейотропні фармакологічні ефекти флороглюцинолу, а саме його антиоксидантні властивості та здатність обумовлювати інгібуючий вплив на холінестеразу людини. 3. Розробити склад модельного лікарського засобу на основі флороглюцинолу. 4. Провести аналіз технологій виробництва та вибір оптимального технологічного процесу виробництва запропонованого модельного препарату. Наукова новизна роботи: вперше проведене визначення інгібуючих властивостей флороглюцинолу на холінестеразу людини. Вперше запропоновано склад ЛЗ для лікування нейродегенеративних хвороб на основі флороглюцинолу. Загальносвітова захворюваність Хворобою Альцгеймера (ХА), яка викликає дегенерацію клітин головного мозку, на 2010 рік оцінювалась в35,6 млн чоловік, до 2030 року збільшиться до 65,7 млн, а до 2050 року -до 115,4 млн [1]. Згідно статистичним даним за 2000 - 2004 рік смертність від більшості серйозних захворювань, таких як інсульт, хвороби серця, рак молочної та передміхурової залози знизилась на 5-10%, тоді як смертність від ХА за вказаний період підвищилась на 33 % [2]. При нормальному рівні вільні радикали в організмі нейтралізуються антиоксидантною системою, але при надмірній кількості починають активно взаємодіяти з клітинами організму, руйнуючи їх, та визиваючи незворотні зміни в функціонуванні тієї чи іншої системи. Нейротоксичність А? проявляється порушенням Ca2 - гомеостазу, запальними процесами, індукцією окисного стресу, ексайто токсічністю, інтенсифікацією апоптозу. Препарати, які при цьому використовуються умовно можливо поділити на дві групи, у випадку ХА це: препарати центральної холіноміметичної дії та інгібітори ацетілхолінестерази (АХЕ). Прийом препарату починається з внутрішньом’язового введення в дозі 1000 мг/добу протягом 10-15 днів; далі йде прийом капсул: вранці 400-800 мг (1-2 капсули), після обіду - 400 мг (1 капсула). Друга група препаратів - інгібітори АХЕ - діють на механізм руйнування ацетилхоліну, уповільнюючи його гідроліз, внаслідок чого концентрація медіатору в міжсинаптичному просторі збільшується. Прийом донепезілу, як і інших активних інгібіторів АХЕ може супроводжуватися деякими побічними ефектами, які включають в себе, брадикардію, зниження апетиту, діарею, головну біль, підвищення тиску, втрату ваги та блювоту. Ці ефекти виступають основним критерієм відбору потрібної сполуки, для лікування нейродегенеративних захворювань[7]. 1.5 Флороглюцинол - як потенційний активний фармацевтичний інгрідієнт для лікування нейродегенеративних захворювань Загальна інформація. Флороглюцин кристалізується з води у вигляді дигідрату з температурою плавлення 116-117 °С. Використання флороглюцинолу в якості АФІ у сучасній терапії. Згідно Kang K.A. etal. флороглюцинол значно знижує рівень внутрішньоклітинних РФК, який був обумовлений впливом гамма-променів. Одним із проявів оксидативного стресу є перекисне окиснення ліпідів. Mi Jung So and Eun Ju Cho (2014) в свою чергу дослідили захисну роль флороглюцинолу проти оксидативного стресу та стрес-індукованому передчасному старінню invitroта invivo на культурі клітин нирок LLC-PK1[36]. Окрім звичних РФК таких як супероксид-аніон, гідроксил радикал, пероксид водню вивчався вплив на нітроксильний радикал NO. Для створення лужного середовища використовується 0,2 М розчин кар