Інтенсивна терапія ревматичних захворювань з аутоімунним та імунокомплексним механізмом розвитку - Автореферат

В останнє десятиліття лікарі-ревматологи спостерігають значне підвищення рівня ревматичних захворювань з аутоімунним та імунокомплексним механізмом розвитку. Щодо обєднання цих хвороб у групу системних захворювань сполучної тканини (СЗСТ), то існує спільність окремих клінічних проявів, особливо на ранніх стадіях розвитку аутоімунного процесу; загальні та характерні для кожного захворювання імунологічні маркери, близькі принципи протизапальної та імуносупресивної терапії (Ганжа І.М., Коваленко В.М., Лисенко Г.І., Свінцицький А.С., 1996). Тривалий, часто прогресуючий перебіг СЗСТ, недостатня ефективність чи ускладнення фармакотерапії, особливо у разі перорального прийому лікарських препаратів, потребують розроблення нових методів і підходів у їх лікуванні. Отримані результати є складовою заключного звіту відділення про науково-дослідну роботу 1994-1997рр. за темою "Розробити нову медичну технологію інтенсивного лікування та забезпечити ремісію ревматичних захворювань з аутоімунним та імунокомплексним механізмом розвитку” (№ держ. реєстрації 0195УО). Розробити критерії оцінки ефективності інтенсивного лікування ревматичних захворювань з аутоімунним та імунокомплексним механізмом розвитку методом ПФ та ПТ в комбінації з ПФ, визначити принципи відбору хворих, яким можна застосовувати ці методи лікування.Обстежено 182 хворих на СЗСТ віком від 18 до 50 років. У 156 хворих встановлено II ступінь активності ревматичного процесу, у 26 - III ступінь активності. До ОГ увійшли 30 хворих на СЧВ, 35 - на РА, 16 - на ГВ і 26 - з аутоімунними кризами, які виникли на фоні високого ступеня активності СЧВ (21 хворий) та ВП (5 хворих). Хворим із ОГ проводили курс ПФ (для профілактики "rebound”-ефекту під час плазмозаміщення вводили 150 мг солю-кортефу або іншого ГКС в еквівалентній дозі), зокрема хворим з аутоімунними кризами - ПТ метилпреднізолоном у поєднанні з ПФ. Для оцінки ефективності лікування, крім клінічних даних, до уваги брали результати лабораторних методів дослідження: ШОЕ, кількість лейкоцитів крові, реакція на С-реактивний білок (СРБ), рівень фібриногену, протромбіновий індекс, загальний білок сироватки крові та його фракції, сіалову пробу, серомукоїд, глобуліни крові, ревматоїдний фактор, тест на наявність LE-клітин, антитіла до НДНК та ДДНК у патологічному титрі.Аналіз змін показників клітинної та гуморальної ланки імунітету у разі СЗСТ в порівнянні з нормальними показниками та величинами засвідчив, що для всіх обстежених хворих спільною рисою в імунограмі було зниження кількісної, функціональної активності та пригнічення супресорної функції Тл разом із активацією В-системи, низькі резервні можливості нейтрофільних гранулоцитів в НСТ-тесті; високий рівень (в 2-3,5 разу) ЦІК та IGG, низький рівень комплементарної активності сироватки крові, що характерно для аутоімунного процесу. Особливостями імунної реактивності організму залежно від нозологічних форм були: у хворих на СЧВ - підвищення рівня IGM та антитіл до ДНК; на РА - високий рівень метаболічної активності нейтрофільних гранулоцитів з їх низькими резервними можливостями; у хворих на ГВ - тенденція до підвищення IGA. Спостереження засвідчили, що лікування хворих на СЗСТ екстракорпоральними методами (ПФ) має суттєві переваги у порівнянні з традиційними, а саме: серед хворих на СЧВ ОГ позитивний клінічний ефект досягнуто у 75,8%, а серед хворих КГ, яким проводили стандартну фармакотерапію, - у 54,3%. При цьому встановлено, що серед хворих ОГ зазначені показники були майже вдвічі нижчими, ніж у хворих КГ, що підтверджує високу ефективність ПФ в порівнянні з традиційною фармакотерапією. Так, прояви синовіту у хворих КГ зменшилися тільки в 1,5 разу, проти 2,4 разу у хворих ОГ; больовий синдром - в 1,4 разу проти 3 разів; ранкова скутість - в 2,3 разу проти 3,4 разу у хворих ОГ.Аналіз стану імунограми у хворих на СЗСТ дає підстави виділити спільні риси для всієї обстеженої групи: високий рівень ЦІК, IGG, комплементемію, зниження супресорної активності Тл, дисфункцію нейтрофільних гранулоцитів з низькими резервними можливостями в НСТ-тесті. Так, у хворих на СЧВ відзначено високий рівень антитіл до ДНК, у хворих на РА - високий рівень IGG на фоні метаболічної активності нейтрофільних гранулоцитів та їх низьких резервних можливостей, у хворих на ГВ - тенденцію до підвищення IGA. Застосування ПФ з ГКС у хворих на СЗСТ сприяє зниженню активності аутоімунного процесу, що виражається значним зниженням ШОЕ, СРБ, показників сіалової проби, серомукоїду, a2 - та g-глобулінів, рівня фібриногену, кількості LE-клітин, титру антитіл до ДНК, збільшенням комплементу у сироватці крові. Запропонована нами схема проведення ПФ дозволяє отримати позитивні клініко-імунологічні результати у 75,8% хворих на СЧВ, у 81% - на РА, у 74% - на ГВ; уникнути розвитку аутоімунних кризів, а також підвищити толерантність до ГКС та НПЗП. Включення до лікування комбінації ПТ метилпреднізолоном і ПФ дозволяє загальмувати аутоімунний криз та уникнути ниркової недостатності, аутоімунної панцит

Основний зміст роботи

Фактичний матеріал роботи складає 4 розділи. У першому розділі подана клініко-лабораторна, біохімічна та імунологічна характеристика хворих на СЧВ до та після лікування ПФ. У другому розділі проаналізовано результати лікування ПФ у хворих на РА. У третьому розділі - на ГВ. У четвертому розділі викладено результати лікування аутоімунних кризів у хворих на СЧВ та ВП.

Перше завдання наших досліджень полягало у виявленні особливостей клініко-імунологічного статусу у хворих на СЗСТ, зокрема у кожній нозологічній групі (СЧВ, РА. ГВ). Спільною рисою в клінічному стані була висока активність ревматичного процесу з системністю ураження, що підтверджувалася високими клініко-біохімічними та імунологічними показниками. Виявлено високий рівень ШОЕ (в 2-3 рази), СРБ (3 ), сіалової кислоти (в 1,5 разу), фібриногену, a2 та ?-глобуліну (в 1,5-2 рази).

Аналіз змін показників клітинної та гуморальної ланки імунітету у разі СЗСТ в порівнянні з нормальними показниками та величинами засвідчив, що для всіх обстежених хворих спільною рисою в імунограмі було зниження кількісної, функціональної активності та пригнічення супресорної функції Тл разом із активацією В-системи, низькі резервні можливості нейтрофільних гранулоцитів в НСТ-тесті; високий рівень (в 2-3,5 разу) ЦІК та IGG, низький рівень комплементарної активності сироватки крові, що характерно для аутоімунного процесу. Ці зміни особливо були виражені у хворих із загостренням процесу та за умов важкого перебігу захворювання, а саме при кризових станах.

Особливостями імунної реактивності організму залежно від нозологічних форм були: у хворих на СЧВ - підвищення рівня IGM та антитіл до ДНК; на РА - високий рівень метаболічної активності нейтрофільних гранулоцитів з їх низькими резервними можливостями; у хворих на ГВ - тенденція до підвищення IGA. Виявлені зміни, що підтверджували активність аутоімунного процесу, були підставою для цілеспрямованої імунокоригувальної терапії методом ПФ.

Плазмаферез у лікуванні хворих на системний червоний вовчак

Спостереження засвідчили, що лікування хворих на СЗСТ екстракорпоральними методами (ПФ) має суттєві переваги у порівнянні з традиційними, а саме: серед хворих на СЧВ ОГ позитивний клінічний ефект досягнуто у 75,8%, а серед хворих КГ, яким проводили стандартну фармакотерапію, - у 54,3%. Клінічне покращення у хворих на СЧВ проявлялося зменшенням болю у суглобах (73,3%), вогнищевої висипки (феномен судинного метелика) (75,4%) та дискоїдної висипки на шкірі (23,3%), нормалізацією температури тіла (66,7%), припиненням гарячки (16,7%). У хворих з ураженням нервової системи після проведеного лікування ПФ зменшився головний біль, припинилися запаморочення та парастезії, нормалізувався сон, поліпшився настрій. У хворих із загальнотрофічним синдромом припинилося випадіння волосся, загоїлися виразки в ротовій порожнині, у разі синдрому Рейно (53,3%) поліпшилася мікроциркуляція. У 16,7% хворих значно зменшилася лімфаденопатія. У 56,7 із 86,7% припинилися прояви кардиту, а у 50,2 із 56,7% - прояви пульмоніту. У хворих із люпус-нефритом (56,7%) зникли персистуюча протеїнурія та еритроцитурія, чого не спостерігалося серед хворих КГ.

Водночас із клінічним покращенням зазначено позитивну динаміку лабораторних та біохімічних показників активності процесу. Так, найбільш виразне та статистично вірогідне зниження ШОЕ відзначено у всіх хворих обох груп, проте серед хворих ОГ в порівнянні з КГ динаміка цього показника була більш значущою. Відмічено нормалізацію СРБ, сіалової кислоти, рівня фібріногену, a2 - та g-глобулінів. При цьому встановлено, що серед хворих ОГ зазначені показники були майже вдвічі нижчими, ніж у хворих КГ, що підтверджує високу ефективність ПФ в порівнянні з традиційною фармакотерапією.

Аналізуючи стан клітинної та гуморальної ланки імунітету ми дійшли висновку, що ПФ впливає на підвищення Т-супресорної активності Тл та зниження Вл, активізує резервні можливості нейтрофільних гранулоцитів в НСТ-тесті, сприяє значному зниженню (втричі) рівня ЦІК, IGG, М та пригніченню продукції антитіл до ДНК, а також підвищує рівень комплементарної активності сироватки крові. Ці показники можна використовувати як критерії оцінки ефективності терапії ПФ у хворих на СЧВ.

Плазмаферез у лікуванні хворих на ревматоїдний артрит

Оцінюючи результати лікування РА методом ПФ, позитивну динаміку відзначено у 81% хворих із ОГ проти 67% хворих із КГ. Ці дані було обєктивізовано на основі вірогідного зниження показників суглобового, запального та больового індексів. Зменшилися клінічні прояви кардиту, васкуліту, лімфаденопатії; спостерігалася регресія ревматоїдних вузликів у 8 з 12 хворих. Досить швидким і стійким було загоєння трофічних виразок після проведеного курсу ПФ. У 24 хворих з синовітами нормалізувалася температура тіла, зменшився набряк та дефігурація суглоба, відновилася мязова сила. Узагальнювальний показник ефективності лікування хворих свідчить, що позитивна клінічна динаміка серед хворих із ОГ відзначена вже наприкінці курсу ПФ, тоді, як серед хворих КГ клінічна динаміка була незначною і функціональна активність підвищувалась тільки наприкінці третього тижня лікування. Так, прояви синовіту у хворих КГ зменшилися тільки в 1,5 разу, проти 2,4 разу у хворих ОГ; больовий синдром - в 1,4 разу проти 3 разів; ранкова скутість - в 2,3 разу проти 3,4 разу у хворих ОГ. У жодного із 30 хворих КГ не спостерігалося регресії ревматоїдних вузликів і тільки у 3 із 8 нормалізувалася температура тіла. Не отримано позитивної динаміки з боку вісцеральних проявів РА у хворих КГ. Наведені дані свідчать, що обидва варіанти терапії знижують активність запального процесу у хворих на РА, проте застосування ПФ було більш ефективним.

Аналіз лабораторних показників підтверджує позитивну дію ПФ у хворих на РА. Так, статистично вірогідним (р<0,01) було зниження ШОЕ, СРБ, серомукоїду, рівня фібриногену, a2 - та g-глобулінів; майже втричі зменшився титр ревматоїдного фактору. Позитивна динаміка зазначених показників спостерігалася і у хворих КГ, проте вона була менш виразною (р<0,05). Таким чином, виявлена пряма залежність між зменшенням кількості "гострофазних” білків запалення, ШОЕ, диспротеїнемії та клінічними проявами РА, що ще раз підтверджує ефективність терапії, яку проводили.

Слід зазначити, що лікування ПФ не спричинило суттєвих змін в морфологічному складі крові, що доводить безпечність його застосування.

Оптимізація імунологічних показників у хворих на РА після проведеного курсу ПФ свідчить про його коригувальну дію як на клітинну, так і на гуморальну ланки. Відзначено нормалізацію Тс, Тх та їх співвідношення (Тх/Тс), значно зменшилася активація Вл, відновилися резервні можливості нейтрофільних гранулоцитів в НСТ-тесті. Показовим було зниження рівня ЦІК (в 2 рази) та IGG, IGM; нормалізувалися прояви комплементемії. У хворих КГ показники імунограми залишалися без суттєвих змін.

Таким чином, узагальнюючи викладене, можна зробити висновок, що екстракорпоральне лікування методом ПФ забезпечує значне поліпшення функціональної активності суглобів у разі РА та корекцію імунограми в порівнянні з традиційною терапією. Крім цього, ПФ сприяє зниженню дози ГКС на 20-40%, а НПЗП - на 30-50%. В окремих випадках кортикостероїди було відмінено. У жодного хворого під час лікування ПФ не спостерігалося побічних реакцій та синдрому рикошета.

Плазмаферез у лікуванні хворих на геморагічний васкуліт

Відомо, що в діагностиці системних васкулітів важливе значення має правильне трактування клінічних симптомів, оскільки специфічних лабораторних тестів для цього захворювання не існує. Тому, аналізуючи ефективність лікування ПФ, основну увагу було приділено саме динаміці клінічних показників.

Ми виявили, що лікування ПФ у хворих ОГ було позитивним у 74% проти 63,4% із КГ. Після пятого сеансу ПФ у хворих із виразками нижніх кінцівок, що тривало не загоюються, відбувалися репаративні зміни з повною грануляцією ран. Одночасно відбувалася регресія суглобового компонента у 14 з 16 хворих та абдомінального синдрому у всіх хворих. У пацієнтів із дистрофічними змінами міокарда зменшився біль у ділянці серця та припинилася задишка під час фізичних навантажень. У хворого з ізольованим нефротичним синдромом нормалізувалися показники загального аналізу сечі та аналізу за Нечипоренком. У хворих КГ також спостерігалася позитивна динаміка клінічних проявів ГВ, проте період до перших проявів цього покращення був значно довшим (у 1,5-2 рази в порівнянні з хворими ОГ). У 1/3 хворих стійко зберігався суглобовий синдром.

Поряд із позитивною клінічною динамікою поверталися до норми і лабораторні показники, а саме: вірогідно знижувалися ШОЕ, кількість лейкоцитів, СРБ, гама-глобуліни, мукопротеїди та рівень фібриногену крові. У хворих КГ лабораторні показники змінювалися невірогідно.

Аналізуючи імунологічний склад крові після ПФ, ми виявили значне (р<0,01) зниження ЦІК, IGA, підвищення Тс та відновлення резервних можливостей нейтрофільних гранулоцитів. У хворих КГ імунограма залишалася без змін.

Таким чином, підтверджено ефективність застосування ПФ у хворих на ГВ у порівнянні зі стандартною фармакотерапією.

Пульс-терапія в комбінації з плазмаферезом у лікуванні аутоімунних кризів

Особливу зацікавленість у наших дослідженнях викликало лікування аутоімунних кризів, які виникли внаслідок високої активності аутоімунного процесу у хворих на СЧВ та ВП. Вовчаковий криз супроводжувався високою температурою тіла (вище за 38° С), схудненням (до 9 кг), виразково-некротичним стоматитом та ураженням травного тракту. У 4 хворих діагностовано гострий міокардит, у 19 - люпус-нефрит з епілептиформними нападами. Водночас прояви кризу супроводжувалися високими показниками "гострофазних” білків, анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією, наявністю LE-клітин. У хворих з нирковим синдромом спостерігалася масивна протеїнурія (більше за 3 г/л), воскові та гіалінові циліндри. Крім цього, значні порушення спостерігалися і в імунограмі: втричі був підвищений рівень ЦІК, удвічі IGG та титр антитіл до ДНК.

Після проведеного інтенсивного лікування ПТ метилпреднізолоном у комбінації з курсом ПФ криз було купірувано практично у всіх (21) хворих. Температура тіла знизилася до субфебрильних показників, нормалізувався ритм серцевої діяльності, підвищилася звучність тонів серця. У хворих з ураженням нирок усунено ризик розвитку ниркової недостатності. Пригнічення гостроти кризу підтверджувалося лабораторними показниками: вірогідно знизилися ШОЕ, СРБ, показники сіалової проби, a2 - та g-глобулінів, рівень фібриногену, підвищилася кількість лейкоцитів та тромбоцитів, втричі зменшилася кількість LE-клітин. У хворих із нефротичним синдромом нормалізувалися показники сечі за Нечипоренком та Зимницьким.

Особливо показовою була динаміка імунограми: вірогідно знизився рівень ЦІК, IGG та антитіл до ДДНК, що дозволяє прогнозувати подальший перебіг захворювання.

Позитивний лікувальний ефект ПТ з ПФ спостерігався у хворих на ВП. За 12 днів інтенсивного лікування у хворих зникли міалгії, зменшилися в розмірах лімфатичні вузли, нормалізувалася температура тіла, загоїлися виразки на гомілках. Вірогідно нормалізувалися лабораторні показники крові. У динаміці імунограми відзначено нормалізацію гуморальної ланки імунітету, тоді як клітинна ланка не змінювалася.

Таким чином, інтенсивне лікування ПТ в комбінації з ПФ сприяло купіруванню кризового стану, що підтверджувалося клініко-лабораторними та імунологічними показниками.