Нейротропні ефекти координаційних сполук на основі оксіетилідендифосфонату германію з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (мігу-4, 5, 6) - Автореферат
Характерні риси протисудомних ефектів. Скринінг і порівняльна оцінка нейротропних ефектів нових координаційних сполук германію на основі оксіетилідендифосфонатогерманатів з нікотиновою кислотою, нікотинамідом і магнієм (відповідно МІГУ-4, 5, 6).
Аннотация к работе
До найпоширеніших захворювань центральної нервової системи (ЦНС), що характеризуються хронічним, нерідко прогресуючим перебігом, належить епілепсія, а також нейродегенеративні захворювання (паркінсонізм, хвороба Альцгеймера). Одним з підходів у створенні нейротропних препаратів, у тому числі протиепілептичних, є використання похідних природних метаболітів організму людини, наприклад, таких, як похідні медіаторних амінокислот, циклічних нуклеотидів, вітамінів та інших біологічних субстанцій, які проникають через гематоенцефалічний барєр (ГЕБ) і біологічні мембрани, і, одночасно, самі по собі, мають нейротропні властивості [Мішин М.А. і співавт., 1991; Топузян В.О., 1992; Ковальов Г.В і співавт., 1993; Бурчинський С.Г., 2005]. Прикладом нового протиепілептичного препарату, створеного на основі природних метаболітів, є лакозамід - оптичний антипод амінокислоти L-серину [Bialer M. et al.,2001; Stohr T. et al., 2007], який проявляє виражені протисудомні ефекти на різних моделях епілептичного синдрому [Bialer M. et al., 2004; Hovinda L., 2005], а також анальгетичну дію [Shohr T. et al., 2007]. Дослідження їхньої фармакокінетики показало, що вони добре з судинної системи проникають через ГЕБ [Відавська А.Г., 2001] і, як передбачається, можуть мати виражені психотропні ефекти, однак їх фармакологічну активність у цьому напрямку досліджено недостатньо. Дисертаційна робота є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри загальної і клінічної фармакології Одеського державного медичного університету (ОДМУ), затвердженої МОЗ України «Комплексне експериментальне визначення фармакологічної активності нових похідних германійвмісних сполук з біолігандами» (№ держреєстрації 0105U008878), яка виконується спільно з вченими Одеського національного університету (ОНУ) ім.Дослідження впливу нових БАР на поведінкові реакції інтактних тварин проводилося на моделях прямої актометрії, «відкритого поля» [Буреш Я. и соавт., 1991]., обертового стрижня [Dunham N.W. et al., 1957] і умовної реакції активного уникнення [Буреш Я. и соавт., 1991], а також аналізувалися фармакологічні ефекти сумісного введення нових БАР зі стандартними депримуючими (гексенал, 20,0 мг/кг; тіопентал-натрію, 50,0 мг/кг; діазепам, 5,0 мг/кг) і збуджуючими (фенамін, 1,0 мг/кг) засобами [Кресюн В.Й., 1973]. Для вивчення протисудомної дії досліджуваних БАР використовували моделі гострої і хронічної судомної активності, рекомендовані Міжнародною протиепілептичною лігою як скринінгові моделі: максимальних електрошокових судом (МЕС) [Swinyard et al., 1957], 6-Гц судом [Barton M.E. et al., 2001], [Swinyard et al., 1957], аудіогенних судом [Mohler M.H., 1986], судом, викликаних підшкірним (п/ш) введенням пентилентетразолу (ПТЗ) дозою 85 мг/кг, пікротоксину (ПКТ) дозою 2,7 мг/кг, бікукуліну (БКК) дозою 2,5 мг/кг, стрихніну дозою 1,2 мг/кг, внутрішньошлуночковим введенням N-метил-D-аспартату (NMDA) дозою 0,2 нг/5 мкл (клонічні судоми) і 3,0 нг/5 мкл (тонічні судоми). Як препарати порівняння дії досліджуваних БАР на різних моделях судомного синдрому та для їх ізоболографічного аналізу, який проводили за методиками [Tallarida R.J., 1992; Luszczki J.J. et al., 2006; Jonker D.M. et al., 2007], використовували такі антиконвульсанти: карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота, левітирацетам, топірамат, габапентин, ламотриджин виробництва «Sigma» (США). Як референс-препарати в/о використовували скополаміну гідробромід і метилбромід («Sigma», Німеччина), які вводили дозами 0,5, 5,0, 10,0 мг/кг і 0,005, 0,05, 0,5 мг/кг відповідно, а також флупертин і L-DOPA («Sigma», Німеччина), які вводили дозами 5,0, 10,0 мг/кг і 8,0, 16,0 мг/кг відповідно. На моделі тіопентал-викликаного сну МІГУ-4, 5, 6 не мали самостійної здатності викликати сон, однак показали здатність впливати на фармакологічний сон, збільшуючи відсоток заснулих тварин при збільшенні дози БАР.У роботі експериментально встановлено, що координаційні сполуки оксіетилідендифосфонатогерманатів з різними біолігандами мають виразну нейрофармакологічну активність, яка полягає в зміні поведінкових і електрофізіологічних реакцій тварин в умовах експериментальних моделей епілепсії та паркінсонізму, реактивності нейронів кори головного мозку і зрізів гіпокампу, що обумовлює доцільність їх подальшого поглибленого вивчення як перспективних антиконвульсантів. Середньоефективні протисудомні дози (ЕД50) на моделі максимальних електрошокових судом для МІГУ-4, 5 і 6 відповідно складають: для мишей > 300,0 мг/кг, 92,0 мг/кг і 164,0 мг/кг; для щурів > 300,0 мг/кг, 78,0 мг/кг і 191,0 мг/кг; на моделі пентилентетразол-викликаних судом - для мишей: > 200,0 мг/кг, 64,9 мг/кг, 182,0 мг/кг. Встановлено, що сполука МІГУ-5 має дозозалежні протисудомні ефекти на моделях осередків епілептичної активності та їхніх комплексів, а також на моделях аудіогенних і 6-Гц-викликаних судом. Ізоболографічний аналіз взаємодії сполуки МІГУ-5 із загальноприйнятими і новими протиепілептичними препаратами показав, що комбінації МІГУ-5 з фенітоїном, карба