Виявлення в ряду нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну сполуки з виразними церебропротекторними властивостями та вивчення механізмів її дії. Скринінг церебропротекторних та антигіпоксичних властивостей похідних. Лікувальна ефективність активних сполук.
Аннотация к работе
Визнано, що головним в терапії цереброваскулярних розладів є: 1) відновлення гемоперфузії та нормалізація кровопостачання мозку за допомогою вазоактивних препаратів і ліків, що покращують реологічні властивості крові; 2) нейропротекція за допомогою препаратів, які впливають на метаболізм мозку [Зозуля Ю.П. та ін., 2006; Трошин В.Д., Густов А.В., 2006; Островая Т.В., Черний В.И., 2007]. Сучасні підходи до лікування ішемічного інсульту включають рекомендації щодо проведення тромболізису на ранньому етапі [Волошин П.В., Яворская В.А., 2007], застосування антикоагулянтів (гепарин, фраксипарин, еноксипарин та ін.), антиагрегантів (аспірин, плавікс, трентал та ін.) та засобів, які покращують мозковий кровотік (вінпоцетин, серміон, цинарізин, антагоністи кальцію та ін.) [Трошин В.Д., Густов А.В., 2006; Черний В.И. и др., 2008]. Не дивлячись на розширення арсеналу нейропротекторів за рахунок нових препаратів (мексидол, цитофлавін, цереброкраст, тіоцетам, кортексин, семакс та ін.), які здатні впливати на різні етапи розвитку ішемічного каскаду, сьогодні ще не має достатнього клінічного досвіду щодо їх ефективності [Суслина З.А. и др., 2003; Островая Т.В., Черний В.И., 2007]. В цьому плані привертають увагу похідні 4-оксо(аміно-)хіназоліну, які мають виразну антистресорну дію [Беленичев И.Ф. и др., 2006], що і стало підставою для дослідження їх церебропротекторних властивостей. Провести скринінг церебропротекторних та антигіпоксичних властивостей нових похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну і виявити найбільш активні сполуки, придатні для поглибленого вивчення.Для оцінки величини захисної дії похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну в умовах ішемії та гіпоксії головного мозку як референс-препарати використовували в терапевтично ефективних дозах, запозичених із літератури: мексидол 100 мг/кг в/о [Кондакова Н.В. и др., 2007], емоксипін 10 мг/кг в/о [Юшкова В.В., 1999] та вінпоцетин дозами 5 мг/кг в/о та 10 мг/кг в/ш [Степанюк Г.І. та ін., 2002]. Антигіпоксичний ефект (АГ) ефект оцінювали за динамікою (%) показника тривалості життя (у хв) відносно контролю прийнятого за 100 % та виходячи з розрахунку коефіцієнту антигіпоксичного захисту (Кз): Кз = Тд/Тк, де Тд - середня тривалість життя тварин в дослідній групі; Тк - середня тривалість життя в контрольній групі. Визначали наступні показники: щільність нейронів, гліальних клітин, деструктивно змінених нейронів (кількість клітин на 1мм2 площі зрізу кори мозку); їх процентний склад; площу тіл нейронів, гліальних клітин, деструктивно змінених нейронів (мкм2); вміст НК в нейронах, гліальних клітинах, деструктивно змінених нейронах (одиниці оптичної густини, ЕОП), які розраховували як логарифм відношення оптичної густини тіла клітини до оптичної густини міжклітинної речовини; індекс відношення кількості нейронів, що вижили до числа деструктивно змінених нейронів. Найбільш виразна церебропротекторна дія сполуки ПК-66 при ГПМК спостерігалась при в/ш введенні в дозі 10 мг/кг та при в/о введенні в дозі 3 мг/кг - показник летальності тварин в критичний період ГПМК (2 год) становив відповідно 0 та 20 % проти 60 % в контролі. За величиною захисної дії на головний мозок в критичний період ГПМК найбільш ефективні сполуки в оптимальних дозах та референс-препарати можна розмістити у наступній послідовності: ПК-66 (10 мг/кг в/ш) = мексидол (100 мг/кг в/о) > вінпоцетин (5 мг/кг в/о) = вінпоцетин (10 мг/кг в/ш) = емоксипін (10 мг/кг в/о) > ПК-66 (3 мг/кг в/о) = Х-1 (20 мг/кг в/о).В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове експериментальне вирішення наукової задачі, спрямованої на підвищення ефективності фармакотерапії порушень мозкового кровотоку шляхом застосування 4-[оксо-3(4Н)-хіназолін]бензойної кислоти (сполуки ПК-66). Одноразове превентивне введення ненаркотизованим щурам з ГПМК сполуки ПК-66 в оптимальній дозі 10 мг/кг в/ш, в такій же мірі, як і вінпоцетину (10 мг/кг в/ш), вірогідно запобігає летальності тварин в критичний період експерименту (2-а година): показник виживання тварин становить відповідно 100 та 90 % проти 40 % у контролі. Лікувальне введення в організм сполуки ПК-66 в оптимальній дозі, так само як і мексидолу (100 мг/кг в/о) через кожні 6 год після моделювання ГПМК збільшує показник максимальної тривалості життя тварин, відносно контролю у 21 раз. Курсове 21 денне лікування щурів з ГПМК сполукою ПК-66 (10 мг/кг в/ш), в такій же мірі як і мексидолом (100 мг/кг в/о), сприяє зниженню неврологічного дефіциту у тварин, що найбільш проявляється на 4-у добу.