Встановлення анксіолітичної активності нових похідних арилпіперазину (1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину і похідних арилпіперазину. Оцінка седативної активності, антипсихотичної активності та гострої токсичності нових похідних арилпіперазину.
Аннотация к работе
Результати радіолігандних досліджень показують, що анксіолітична активність похідних арилпіперазину обумовлена їх звязуванням з серотоніновими 5-НТ1А-рецепторами центральної нервової системи (ЦНС) [Молодавкин Г.М. и соавт., 1997; Андронати С.А. и соавт., 2001]. Встановити анксіолітичну активність нових похідних арилпіперазину (1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, похідних арилпіперазину, які містять норборненовий або триоксопіримідиновий фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину). Вперше оцінені нейрофармакологічні властивості (загальна рухова, анксіолітична, антипсихотична активність, антидепресивні властивості) і афінітет до 5-НТ1А-рецепторів 12 сполук - нових похідних арилпіперазину (1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, похідних арилпіперазину, які містять норборненовий або триоксопіримідиновий фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину). Найбільш активними виявились похідні 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину та похідні, які містять триоксопіримідиновий фрагмент. Аналіз отриманих даних дає підґрунтя вважати досліджені похідні 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину і триоксопіримідину перспективними сполуками з анксіолітичними властивостями, похідні норборнену - перспективними антипсихотичними, а похідні 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину - антидепресивними речовинами, деякі з них можуть знайти застосування у медичній практиці для лікування синдромів тривоги та тривожно-депресивних станів.В ході роботи використовувалися похідні арилпіперазину з різноманітними замісниками у різних частинах молекули: 1-арил-4-[(нафталімідо)алкіл]піперазину, похідних арилпіперазину, які містять норборненовий або триоксопіримідіновий фрагмент, 1-арил-4-[(3,4,5-триметоксі)феніл]піперазину, синтезованих у ПНДЛ №5 ОНУ ім. Анксіолітичну активність нових похідних арилпіперазину встановлювали за методом «Конфліктна ситуація» [Вороніна Т.А. і співавт., 1982], яка заснована на зіткненні двох рефлексів: питного та оборонного під час пиття води з поїлки. Сполука, яка вводилась Загальна рухова активність (підсумована кількість рухових актів) Анксіолітична активність (кількість ноцицептивних актів узяття води) Афінітет до 5-НТ1А-рецепторів ЦНС (Ki, NM) Так, серед досліджених речовин виявлено сполуки, які заміщені у арильній частині молекули метоксі-групами у орто-і мета-положеннях (сполука 15), та атомом хлору у пара-положенні (сполука 25), у яких дозою 10 мг/кг проявляється найбільш високий анксіолітичний ефект, та у 1,5-2,2 рази перевищують за активністю рефренс-препарат буспірон (10 мг/кг). Це сполука 14 (з атомом хлору у орто-положенні), сполука 16 (нітро-група у пара-положенні), сполука 20 (заміщене атомами хлору у нафталімідній частині) і сполука 21 (яке містить атоми хлору як у нафталімідній, так й у арилпіперазиновій частинах молекули).У дисертації наведено вирішення актуальної проблеми нейрофармакології, яке полягає у теоретичному й експериментальному обґрунтуванні доцільності подальшого розширення галузей застосування та впровадження у медичну практику нових похідних арилпіперазіну для регулювання тривоги, лікування стрес-залежних захворювань та нервово-психічних розладів. Показано, що анксіолітична активність досліджених нових похідних арилпіперазину у значній мірі залежить від їх структури: довжини полімтиленового ланцюга та замісника в імідній та арилпіперазиновій частинах молекули. Найвищу анксіолітичну активність проявила сполука з орто-і мета-диметоксильним замісником у арильній частині (15), яка у 2,5 рази за активністю перевищує буспірон. Відмічено, що у ряді незаміщених похідних нафталімідо(алкил)піперазину найбільшу анксіолітичну активність має сполука 3, яка за активністю перевищує буспірон.