Імуногенетичні фактори реалізації генетично обумовленої патології - Автореферат

Методи пренатальної діагностики - відомі та впроваджені досить широко у медичну практику, а проблема полягає у коректному відборі вагітних жінок, які потребують дородової діагностика з приводу такої патології. Ми вважаємо, що передумовою формування та реалізації природженої та спадкової патологій в потомстві людини є особливий стан імуногенетичних структур організму батьків, що передбачає їх вивчення з метою преконцепційної профілактики цих патології. Отримані нами дані, разом із останніми даними інших авторів (В.С.Баранов із співавт., 2000, Y.Aron et al., 1999, P.Jensen P. et al., 2002) допоможуть доповнити розуміння механізмів формування та реалізації природженої та спадкової патології та скеровані на оптимізацію підходів до профілактики генетично обумовлених хвороб у людини. Зокрема, в роботах Y.Aron et al., 1999, Н.А.Колчанова із співавт., 2000 та В.С.Баранова із співавт., 2000 озвучено поняття “генної сітки”, в структурі якої HLA-генам відводиться роль генів-модифікаторів “основного” гена, що власне і забезпечує фенотипічні прояви цих хвороб. Робота виконувалася в межах наукових комплексних тем Інституту спадкової патології АМН України: “Изучить роль некоторых генетических факторов при нарушении овариально-менструального цикла и при внутриутробном развитии человека в норме и патологии” (№ держреєстрації 01.85.0072536); “Дослідження ендогенного впливу гормонів щитовидної залози, особливостей імунного та хромосомного статусу на виникнення анеуплоїдій в потомстві людини” (№ держреєстрації 0195U023204); “Проспективне визначення інформативних маркерів в геномі сімей з анеуплоїдним потомством для оптимізації підходів до пренатальної діагностики” (№ держреєстрації 0198U002189); “Проспективне спостереження за частотою та спектром поширеної спадкової патології серед дітей Західного регіону України в умовах масового і селективного скринінгу” (№ держреєстрації 0199U001345).Всього обстежено 2196 людей (613 чоловіків та 1583 жінок), контрольну групу склали 975 осіб (358 чоловіків та 617 жінок). Крім того, в процесі роботи проаналізовані карти обліку 40 тисяч пологів за останні 15 років по двох Львівських обласних пологових будинках (Обласний пологовий будинок та пологовий будинок Перинатального центру), сформовано групу із 6300 пацієнтів, які перебували на обліку у Львівському державному спеціалізованому диспансері радіаційного захисту населення (ЛДСДРЗН), з яких відібрано та проаналізовано реєстраційні та диспансерні карти 1135 пацієнтів з патологією щитоподібної залози. Вивчали особливості розподілу HLA-антигенів І класу головного комплексу гістосумісності, їх позитивних чи негативних асоціацій у схильності до відтворення потомства з анеуплоїдним каріотипом, з одного боку, та особливості алельних варіантів гену DQA1 головного комплексу гістосумісності II класу в асоціації з фенотипічними проявами синдрому Дауна та муковісцидозу, з другого боку. Жінки, яким проводили інвазивну пренатальну діагностику, на підставі скерувань, були розділені на шість умовних груп: I - жінки віком старше 35 років; II - жінки віком старше 35 років з відхиленнями показників біохімічних маркерів (альфа-фетопротеїну - АФП та хоріогонічного гонадотропіну - ХГ) у крові вагітної та підозрою на природжену ваду розвитку плоду (ПВРП) під час ультразвукового обстеження (УЗО); III - жінки з ПВРП під час УЗО; IV - жінки з обтяженим акушерським анамнезом (наявність самовільних викиднів, мертвонароджень, дітей з природженими вадами розвитку (ПВР) та хромосомними аномаліями (ХА); V - жінки до 35 років з відхиленням показників АФП та ХГ в крові; VI - жінка (чоловік) є носієм хромосомної перебудови. Причому, антигени А10, В40, В41 та В51 в групі БДСД і антигени В40, В51 в групі БДСТ володіли позитивною асоціацією.Імуногенетичним фактором ризику народження дітей з синдромом Дауна є наявність у батьків А10, В40, В41 та В51 антигенів головного комплексу гістосумісності, а імуногенетичним фактором ризику формування синдрому Тернера є наявність у батьків В40 та В51 антигенів головного комплексу гістосумісності. Отримані результати засвідчують присутність спільних HLA-антигенів в групах батьків дітей з синдромом Дауна та синдромом Тернера, на підставі чого передбачається існування спільних механізмів формування природженої хромосомної патології як такої. Антигени А10 та В41 є також маркерами схильності до навикового невиношування вагітності, що дозволяє віднести подружні пари з навиковим невиношуванням вагітності в групу ризику по народженню дітей з анеуплоїдними хромосомними порушеннями. Наявність в групі батьків дітей з синдромом Дауна підвищеної частоти алелі *0301 гена DQA1 ІІ-го класу головного комплексу гістосумісності та В40 та В51-антигенів І класу головного комплексу гістосумісності, які асоціюється з аутоімунним тиреоїдитом, підтверджує схильність батьків дітей з синдромом Дауна до аутоімунного тиреоїдиту та передбачає аутоімунний тиреоїдит у батьків фактором ризику народження у них дітей з природженою хромосомною патологією. Особливо підвищені час

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке полягає в обґрунтуванні наявності у людини імуногенетичних факторів реалізації природженої хромосомної та спадкової моногенної патологій у потомстві.

2. Імуногенетичним фактором ризику народження дітей з синдромом Дауна є наявність у батьків А10, В40, В41 та В51 антигенів головного комплексу гістосумісності, а імуногенетичним фактором ризику формування синдрому Тернера є наявність у батьків В40 та В51 антигенів головного комплексу гістосумісності.

3. Отримані результати засвідчують присутність спільних HLA-антигенів в групах батьків дітей з синдромом Дауна та синдромом Тернера, на підставі чого передбачається існування спільних механізмів формування природженої хромосомної патології як такої.

4. Антигени А10 та В41 є також маркерами схильності до навикового невиношування вагітності, що дозволяє віднести подружні пари з навиковим невиношуванням вагітності в групу ризику по народженню дітей з анеуплоїдними хромосомними порушеннями.

5. Наявність в групі батьків дітей з синдромом Дауна підвищеної частоти алелі *0301 гена DQA1 ІІ-го класу головного комплексу гістосумісності та В40 та В51- антигенів І класу головного комплексу гістосумісності, які асоціюється з аутоімунним тиреоїдитом, підтверджує схильність батьків дітей з синдромом Дауна до аутоімунного тиреоїдиту та передбачає аутоімунний тиреоїдит у батьків фактором ризику народження у них дітей з природженою хромосомною патологією.

6. Особливо підвищені частоти імуногенетичних маркерів схильності до відтворення потомства з природженою хромосомною патологією спостерігалися в групі матерів, порівняно із загальною групою батьків, на підставі чого відстоюється твердження особливої відповідальності матері за народження дитини з анеуплоїдними порушеннями в каріотипі.

7. Важливу роль у підтриманні системи “мати-плід” відіграє інтерферонова система матері, а підвищений рівень спонтанного інтерферону в крові вагітної жінки і, особливо, в амніотичній рідині, є негативним прогностичним маркером щодо нормального протікання вагітності і може засвідчити формування природжених вад розвитку плоду.

8. Встановлено частоти та спектр найпоширеніших мутацій гена ТРБМ серед хворих на муковісцидоз із західного регіону України. Регіональною особливістю є висока частота мутації W1282X та вперше ідентифікована на Україні мутація 2721del11.

9. Проведений аналіз фенотипічних проявів МВ у західному регіоні України засвідчив наявність панкреатичні ураження практично у всіх обстежуваних пацієнтів, незалежно від ТРБМ-генотипу.

10. Вивчення особливостей розподілу алелей гену DQA1 головного комплексу гістосумісності у пацієнтів, хворих на муковісцидоз із західного регіону України показало чітку позитивну асоціацію з алелями *0501 та *0401.

11. Вважаємо ген DQA1 головного комплексу гістосумісності - геном-модифікатором ТРБМ-гену при муковісцидозі, а підвищена частота алелі *0501 гену DQA1 у обстежених пацієнтів з МВ засвідчує аутоімунний характер виявлених у них панкреатичних уражень.

Практичні рекомендації

1. Рекомендується при формуванні груп ризику для пренатальної діагностики хромосомної патології враховувати імуногенетичні особливості подружніх пар в комплексі з ендокринним моніторингом та інтерфероновим статусом вагітної.

2. Наявність у подружніх пар HLA-антигенів А10, В40, В41 та В51 і, особливо, алелі DQA1*0301 головного комплексу гістосумісності людини є обєктивним показом для пренатальної діагностики хромосомної патології плоду.

3. В групу ризику по народженню дітей з анеуплоїдними хромосомними порушеннями необхідно включити жінок з аутоімунним тиреоїдитом.

4. Отримані нами дані свідчать про значний генетичний та клінічний поліморфізм випадків МВ, у звязку з чим рекомендуємо обовязкове молекулярно-генетичне обстеження гена ТРБМ при всякій підозрі на МВ.

5. Для вибору коректних схем лікування пацієнтів, хворих на МВ рекомендуємо обовязкове молекулярно-генетичне обстеження гена ТРБМ в комплексі з дослідженнями генів-модифікаторів, і зокрема DQA1-гена.

1. Ю.Й.Гаврилюк, О.З.Гнатейко, Д.В.Заставна. Медико-генетичні особливості репродукції населення в м. Чернівці - глава VIII в кн. Д.Д.Зербіно, А.М.Сердюк. Чернівецька хімічна хвороба: нове екологічне захворювання?- Львів: Місіонер.- 1998.- 280 с.

2. М.Ф.Соловьева, Т.И.Криспин, Д.В.Шлома, К.Е.Калмахелидзе, И.Г.Баландин. Влияние ингибиторов, разрушающих структуры цитоскелета, на антипролиферативную и антивирусную активность интерферонов // Вопросы вирусологии.- 1988.- Т.33.- №3.- С.309-314.

3. Ю.А.Каченюк, О.З.Гнатейко, О.О.Коритко, С.С.Захарчук, Л.І.Хомицька, Д.В.Шлома, О.О.Созанський. Досвід роботи центру пренатальної діагностики // Педіатрія, акушерство і гінекологія.- 1989.- №3.- С.51-53.

4. Ю.А.Каченюк, О.О.Коритко, О.С.Нечай, Д.В.Шлома, І.Г.Кайданова. Трансабдомінальний амніоцентез під контролем ехографії // Педіатрія, акушерство і гінекологія.- 1989.- №4.- С.35-37.

5. Д.В.Шлома, Я.Е.Полищук, Я.В.Шпарик, О.А.Созанский, О.З.Гнатейко. Роль системы естественной резистентности организма во взаимодействии системы мать-плод // Акушерство и гинекология.- 1989.- №9.- С.12-15.

6. Я.В.Шпарик, Д.В.Шлома. Генетические механизмы регуляции деятельности естественных киллерных клеток. // Цитология и генетика.- 1990.- Т.24.- №6.- С.57-62.

7. Д.В.Шлома, О.И.Терпиляк, О.А.Созанский. Роль клеток-супрессоров в системе мать-плод. // Акушерство и гинекология.- 1991.- №2.- С.13-16.

8. Д.В.Шлома, О.А.Созанський, Н.Л.Гулеюк, Г.Р.Акопян, Н.В.Невзгода. Особливості хромосомного апарату та функціонального стану щитовидної залози при аменореях у жінок. // Цитология и генетика.- 1993.- Т.27.- №4.- С.55-61.

9. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Interferon-production of pregnant women and the influence of interferon on T-cells system in humn embryos // Cesko-Slovenska Pediatrie.- 1997.- Vol.52.-№7.- P. 584.

10. Д.В.Заставна. Інтерферон-як регулятор розвитку людини // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1999.- №4.- С.241-245.

11. Д.В.Заставна. Інтерферонові показники у вагітних жінок на різних термінах вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2000.- №1.- С.72-74.

12. О.З.Гнатейко, О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна. Нові підходи до преконцепційної профілактики хромосомної патології // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 2000.- №6.- С.1-15.

13. Д.В.Заставна, О.І.Терпиляк, О.З.Гнатейко. Імуногенетичні аспекти синдрому Дауна // Биополимеры и клетка.- 2000.- Т.16.- №3.- С.186-194.

14. О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко. Імуногенетичні маркери формування потомства з анеуплоїдною хромосомною патологією // Буковинський медичний вісник.- 2000.- Т.4.- № 1-2.- С.123-124.

15. D.Zastavna, O.Terpyliak, O.Kashin. Thyroid Dysfunction and Aneuploidy in Offspring // Folia Histochemica et Cytobiologica.- 2001.- Vol.39.- №2.- P.165-166.

16. Г.В.Макух, С.Кочева, Д.В.Заставна, Ю.О.Корнієнко, О.З.Гнатейко. Скринінг мутацій гена ТРБМ методом електрофорезу в денатуруючому градієнтному гелі в осіб високого ризику муковісцидозу із Західного регіону України // Біополімери і клітина.- 2001.- Т.17.- №4.- С.319-324.

17. О.З.Гнатейко, Д.В.Заставна, Н.І.Кіцера, О.К.Єфіменко, З.М.Федоришин, Н.А.Грузинцева, С.О.Геник-Березовська. Динаміка частоти синдрому Дауна у Львівській області за 1985-2001 роки // Перинатологія та педіатрія.- 2003.- №2.- С.50-53.

18. Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко, Г.В.Макух, О.І.Терпиляк, З.О.Надюк. Роль імуногенетичних маркерів у реалізації схильності до генетично обумовленої патології // Біополімери і клітина.- 2003.- Т.19.- №2.- С.190-195.

19. Д.В.Заставна. Імуногенетичні передумови народження дітей з хворобою Дауна // Acta Medica Leopoliensia.- 2003.- Vol.9.- №2.- С.7-10.

20. Н.Л.Гулеюк, Д.В.Заставна, Г.М.Безкоровайна, Г.Р.Акопян. Ефективність пренатальної діагностики хромосомної патології та цитогенетичні особливості культивованих амніоцитів // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія.- 2003.- №3.- С.7-14.

21. Д.В.Шлома, Л.С.Гирняк, О.П.Иськив. Интерферон как возможный регулятор становления иммунитета человека в период его пренатального развития // Сборник “Медицинская генетика”, вып. І.- Киев.- 1990.- С.123-131.

22. Л.С.Гірняк, Д.В.Шлома. Інтерфероногенез вагітних жінок у різні терміни вагітності. // Медична генетика. Республіканський міжвідомчий збірник.- Випуск 2.- Київ.- 1994.- С.39.

23. Д.В.Заставна. Головний комплекс гістосумісності та його роль у реалізації фенотипічних проявів природженої та спадкової патології // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Випуск 9. Київ-Луганськ.- 2003.- С.238-243.

24. Д.В.Заставна, Н.Л.Гулеюк, Я.М.Корінець, Г.М.Безкоровайна. Ефективність цитогенетичної пренатальної діагностики // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Випуск 9. Київ-Луганськ.- 2003.- С.244-248.

25. Д.В.Заставна. Особливості розподілу алелів гену DQA1 головного комплексу гістосумісності - як генетична передумова аутоімунних уражень при синдромі Дауна та муковісцидозі //Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. Збірник наукових праць. Випуск 3 (49). Київ-Луганськ-Харків.- 2003.- С.53-61.

26. Д.В.Заставна, Н.Л.Гулеюк, О.З.Гнатейко, Г.М.Безкоровайна, В.Я.Савицький. Спосіб культивування амніоцитів. Деклараційний патент на винахід UA58403А - 2003.- Бюл. №7

27. Н.Л.Гулеюк, Д.В.Заставна, Г.М.Безкоровайна, Г.Р.Акопян, І.С.Козаревська. Спосіб отримання препаратів метафазних хромосом із культури амніоцитів. Деклараційний патент на винахід UA58404А.- 2003.- Бюл. №7.

28. Д.В.Шлома, О.А.Созанский, О.З.Гнатейко. К вопросу онтогенеза Т-клеточной системы человека // Ред. журн.”Иммунология”.- 1989.- №6.- С.92-93 - Деп.в ВИНИТИ 01.12.88, № 8481-В.

29. Д.В.Заставна, О.І.Терпиляк. HLA-антигени як маркери формування анеуплоїдного потомства // Українські медичні вісті.- 1998.- Т.2.- №.1-2 - С.259.

30. Д.Заставна, О.Терпиляк, Ю.Корнієнко, Г.Макух, Н.Гулеюк, Г.Безкоровайна, О.Гнатейко. Первинна та вторинна профілактика природженої та спадкової патології // Українські медичні вісті.- 1999.- Т.3.- №.1.- С.63-65.

31. Г.М.Безкоровайна, М.І.Микула, Д.В.Заставна, І.А.Сєднєва. Цитогенетичні дослідження хоріону, плаценти та амніотичної рідини в практиці Львівського ММГЦ // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії. V збірник наукових праць української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.- Кривий Ріг.- 1999.- С.173-174.

32. Д.В.Заставна, Н.Л.Гулеюк, О.І.Терпиляк, Г.В.Макух, О.З.Гнатейко. Особливості деяких генетичних структур соматичних клітин як маркерів для пренатальної діагностики природженої та спадкової патології // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії. V збірник наукових праць української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.- Кривий Ріг.- 1999.- С.175-177.

33. О.Р.Ничка, Д.В.Заставна. Профілактика хвороби Дауна. Проблеми і досягнення // Ехографія в перінатології, гінекології та педіатрії. V збірник наукових праць української асоціації лікарів ультразвукової діагностики в перинатології та гінекології.- Кривий Ріг.- 1999.- С.177-183.

34. Д.В.Шлома. Генетические аспекты процессов индукции человеческих интерферонов // Тезисы докладов І съезда мед. генетиков Украинской ССР.- Львов.- 1988.- С.176-177.

35. Л.И.Салюк, Б.И.Ковалишин, Д.В.Шлома, Т.В.Коновалова. Формирование потоков беременных повышенного риска порождению детей с хромосомными аномалиями.// Материалы Пленума правления Республиканского научного общества акушер-гинекологов УССР.- г. Тернополь.- 1989.- с.113-114.

36. Д.В.Шлома, Л.С.Гирняк, О.А.Созанский. Интерферон-продуцирующая способность лимфоцитов беременных женщин // Иммунология репродукции. Тезисы докладов 4-го Всесоюзного симпозиума с международным участием.- Киев.- 1990.- С.228.

37. D.V.Shloma, L.S.Hirnjak. Interferon-production of pregnant women and the influence of interferone on T-cell system in human embrions // Immunology of reproduction. International Symposium. Kiev. Ukrine.- 1993.- P.76.

38. Д.В.Шлома. Експресія HLA-антигенів головного комплексу гістосумісності в сімях дітей з хв.Дауна. // Матеріали ІІ-го зїзду медичних генетиків України.- Львів.- 1995.- С.148.

39. M.Lozynska, Y.Havryluk, O.Nechaj, Y.Kornienko, D.Zastavna. The chromosomal aberation rates of the newborns in occuptionally polluted Ukrainian Region // 2d World Congress and Exposition on Child Health.- Vancouver, British Columbia.-1995.- P.53.

40. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Interferon-production of pregnant women and the influence of interferon on T-cells system in humn embryos // Prenatal diagnosis in the Central and Eastern Eurohean Countries and the States of the former Soviet Union. Peco-Eucromic Congress.- Prague.- 1996.- p.125.

41. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Distribution of HLA-antigen among the families with Downs syndrome children // Prenatal diagnosis in the Central and Eastern Eurohean Countries and the States of the former Soviet Union. Peco-Eucromic Congress.- Budapest (Hungary).- 1997.- p.55.

42. D.Zastavna, N.Guleuk, O.Terpyliak, O.Hnatejko Die Besonderheiten der gewissen genetischen Strukturen von den somatischen Zellen als Marker fur die Pranataldiagnostik der Chromosompathologie // Bajerisches-Ukrainisches Symposium. Perynatologie. Neurologie.- Odessa (Ukraine).- 1999.- P.53.

43. Д.В.Заставна. Допологова профілактика найбільш поширеної спадкової патології людини молекулярно-генетичними методами // Матеріали Міжнародної конференції донори для охорони здоровя України.- Київ.- 1999.- С.57.

44. D.V.Zastavna, O.I.Terpyliak, O.Z.Hnatejko. Immunogenetic markers of aneuploid offspring development // Placentologic monitoring studies and ecotoxicologic aspects of genetic diseases. International Conference. Krakow-Poland.- 2000.- P.12.

45. О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна. Імуногенетичні маркери формування потомства з анеуплоїдною хромосомною патологією // Плід як частина родини. Збірник тез.- 2000.- С.107-109.

46. D.Zastavna, O.Terpyliak, O.Kashin. Thyroid Disfunction and Aneuploidy in Offspring // Endocrine Disrupters and Carcinogenic Risk Assessment. NATO Advanced Research Workshop. Bialostok. Poland.- 2001.- P.81.

47. Н.Л.Гулеюк, Д.В.Заставна, Г.М.Безкоровайна, Г.Р.Акопян. Ефективність пренатальної діагностики хромосомної патології та цитогенетичні особливості амніоцитів в різних обстежуваних групах вагітних жінок // ІІІ зїзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.- 2001.- С.24.

48. Л.Й.Бобер, Г.В.Макух, Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко, Я.В.Возниця. Аналіз асоціацій між різними типами мутацій гена ТРБМ та клінічними проявами муковісцидозу // ІІІ зїзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.- 2001.- С.27.

49. Д.В.Заставна, О.З.Гнатейко, О.І.Терпиляк, Г.В.Макух, З.О.Надюк. Особливості розподілу алелей гену DQA1 головного комплексу гістосумісності в сімях дітей з хворобою Дауна та муковісцидозом // ІІІ зїзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.- 2001.- С.35.

50. О.І.Терпиляк, Д.В.Заставна. Особливості імуногенетичного статусу у батьків дітей з анеуплоїдною хромосомною патологією // ІІІ зїзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.- 2001.- С.65.

51. З.О.Надюк, О.З.Гнатейко, П.П.Яковлєв, Д.В.Заставна, Г.В.Макух. Визначення інформативних молекулярно-генетичних маркерів аутоімунного тиреоїдиту // ІІІ зїзд медичних генетиків України з міжнародною участю. Львів. Україна.- 2001.- С.75.