Пути синтеза и биологическая активность ядра изохинолина и его производных, методики анализа ассортимента лекарственных препаратов. Прогноз движения новых N-арилроизводных 6,7-диметоксиизохинолинона-3. Реакция Бишлера-Напиральского Пикте-Шпенглера.
Аннотация к работе
Большинство изохинолинов синтезировано по одному из трех главных методов построения кольца [14, 34].Наиболее часто используемый метод синтеза изохинолинов носит название реакции Бишлера-Напиральского. Схема синтеза заключается в циклизации b-фенилэтиламидов под действием кислотного катализатора, в качестве которого используют фосфорный ангидрид с хлорокисью фосфора или полифосфорную кислоту. Циклизация по Бишлеру-Напиральскому, как и стадия циклизации в синтезе Скраупа, является ароматическим электрофильным замещением, в котором электрофилом является атом углерода протонированной карбонильной группы.Большое значение в синтезе алкалоидов, являющихся производными изохинолина, имеет метод Пикте-Шпенглера, в котором в циклизацию вводят не ацетамидные производные, как в методе Бишлера-Напиральского, а имины, образующиеся при взаимодействии альдегидов с ?-фенилэтиламинами в кислой среде [16, 12]. Процесс протекает в равной степени хорошо как с первичными, так и с вторичными аминами.Соединения, включающие в свою структуру изохромоновый или изохинолоновый фрагмент, представляют собой обширный ряд природных и синтетических веществ, обладающих биологической активностью. Именно поэтому высок интерес к разработке новых методов получения этих соединений [18]. Гетероциклические системы изохинолина и индоло[2,3-с]пиридина (?-карболина) служат структурными компонентами большого числа алкалоидов. Именно это стимулирует интерес к этим классам соединений, среди которых найдены и с успехом применяются многие лекарственные средства [19]. Работы по установлению структуры, синтез природных аналогов, поиск новых биологически активных соединений на основе изохинолина и индоло[2,3-с]пиридина оказали существенное влияние на развитие химии гетероциклических соединений и органической химии в целом [17]. Классические методы синтеза - реакции Пикте-Шпенглера, Померанца-Фрича и Бишлера-Напиральского сейчас почти не используются для синтеза ахиральных изохинолинов [20]. Каждому из этих методов присущи определенные недостатки: невысокие выходы (Померанц-Фрич), необходимость дегидрирования промежуточных дигидроизохинолинов (Бишлер-Напиральский) и т.д. В связи с этим актуальным является поиск новых путей синтеза этих соединений на основе доступных реагентов. Из новых методов, вошедших в практику сравнительно недавно, нужно упомянуть синтез 3-карбокси-тетрагидроизохинолина [30] исходя из орто-галогенметильных производных бензола 1 напрямую или через стадии получения эфира 2 и кислоты 3. Схема 10 Дальнейшая обработка (-)-ментолом в присутствии TSOH, нагревание, нейтрализация и колоночная хроматография приводят к соответствующим эфирам с выходом 75-91%, которые легко перевести в свободные (R) или (S) кислоты c выходом 90-100%. Важность этой методики не только в возможности синтеза хиральных изохинолинов, но и в вовлечении в реакцию неактивированного бензольного ядра, т.к. реакция Пикте-Шпенглера в своем классическом варианте требует донорных заместителей в ароматической части исходного амина. Ряд синтезов изохинолинов осуществлен присоединением иминов к литийорганическим соединениям. Так, Дэвис [21] описал синтез замещенных дигидроизокарбостирилов присоединением иминов к литированному диалкиламиду орто-толилбензойной кислоты [22]. Схема 11Существует два известных метода синтеза 4-спироизохинолинов. Второй подход предполагает использование изохинолиновых интермедиатов, в которых созданы предпосылки для сочленения по положению 4 с карбо(гетеро)циклом.