Показатели липидного обмена, гемостаза, гемодинамики, ассоциированные с риском смерти от сердечно–сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца. Алгоритм дифференцированной терапии статинами с учетом гемостазиологических показателей.
Аннотация к работе
В настоящее время ведется активный поиск факторов риска сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ), к которым в последнее время относят фактор Виллебранда (ФВ) и D - димер (Крюков Н.Н., 2010). Также изучается роль этих показателей в прогнозировании риска смерти от ССЗ у больных ИБС, однако данные противоречивы, что не позволяет включать эти показатели в шкалы стратификации риска (Morange P.E ., 2006; Tzoulaki I . et al., 2007; Woodward M . et al. Цель исследования: повысить эффективность лечения пациентов с ишемической болезнью сердца категорий высокого и очень высокого риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний путем коррекции дислипидемий и гемостазиологических нарушений и оптимизации фармакотерапии статинами с эскалацией дозового режима. В субпопуляции пациентов с ишемической болезнью сердца оценить особенности клинической картины заболевания, липидемических, гемостазиологических нарушений, ремоделирования камер сердца и артерий брахиоцефального ствола. Выявить показатели липидного обмена, гемостаза, гемодинамики, ассоциированные с риском смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца.
Список литературы
По материалам исследования опубликовано 20 печатных работ, из них - 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с изложением результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 45 таблицами, 12 рисунками. Библиография включает 175 источников литературы, в том числе 99 иностранных авторов.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе кафедры и клиники факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета. В исследование включено 132 пациента с ИБС в возрасте от 42 до 60 лет с дислипидемией и атеросклеротическим поражением артерий брахиоцефального ствола (БЦС) и 60 практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту, которые составили контрольную группу (ГК).
Критерии включения: пациенты с ИБС (стабильная стенокардия напряжения, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (ОКСБП ST)) и атеросклеротическим поражением артерий БЦС.
Критерии исключения: возраст старше 60 лет, ОКС с подъемом сегмента ST, острая (впервые возникшая) блокада левой ножки пучка Гиса, инфаркт миокарда давностью не более 1 месяца, тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, врожденные и приобретенные пороки сердца, АВ - блокада II - III степени, синдром Фредерика, хроническая сердечная недостаточность ІІБ и III стадии, IV ф.кл., выраженные нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, коагулопатия, декомпенсированный сахарный диабет (СД).
У всех пациентов проводился сбор жалоб, анамнеза, выполнялись физикальные, лабораторные и инструментальные методы исследования.
Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Рисунок 1. Дизайн исследования
На первом этапе исследования в ГК вошли 60 практически здоровых людей без ИБС и дислипидемии (лица, проходившие ежегодное диспансерное обследование на базе специализированного консультативно - диагностического центра клиник САМГМУ). Среди них 37 мужчин и 23 женщины. Средний возраст составил 53,3±3,9 лет.
На втором этапе после получения информированного согласия на участие в исследовании были обследованы 132 пациента с ИБС. Все больные разделены на 2 группы в зависимости от категории 10 - летнего риска смерти от ССЗ (ВНОК, 2009). К I группе отнесены пациенты категории высокого риска (63 человека), ко II группе - категории очень высокого риска (69 человек).
К категории высокого риска были отнесены пациенты с любыми (не острыми) клиническими проявлениями ИБС (стенокардия напряжения стабильная I - III ф.кл.). К категории очень высокого риска были отнесены пациенты с ОКСБП ST (ВНОК 2009).
В дальнейшем пациенты каждой группы в зависимости от уровня ХС ЛНП, общего холестерина (ОХ) и проводимого лечения были разделены на три подгруппы. В подборе препарата мы руководствовались данными рекомендаций ATP III (США, 2002) и ВНОК (2009) о сравнительной эффективности статинов в зависимости от дозы и степени снижения уровня ХС ЛНП и ОХ.
ІА группа - пациенты категории высокого риска с оптимальным уровнем ОХ (<5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (<3,0 ммоль/л) (21 человек). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 2,73±0,22 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 0,23 ммоль/л (8,4%), поэтому больным данной группы назначен симвастатин (Зокор, MSD) в стабильной дозе 20 мг/сутки.
ІВ группа - пациенты категории высокого риска с умеренно повышенным уровнем ОХ (5,0-5,9 ммоль/л) и ХС ЛНП (3,0-3,9 ммоль/л) (22 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 3,56±0,11 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 1,06 ммоль/л (29,8%), поэтому пациентам данной группы назначен аторвастатин (Липримар, Pfizer) в начальной дозе 20 мг/сутки с последующим титрованием до 40 мг/сутки.
ІС группа - пациенты категории высокого риска с высоким уровнем ОХ (?6,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (?4,0 ммоль/л) (20 человек). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 4,51±0,8 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,5 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 2,01 ммоль/л (44,6%), поэтому пациентам данной группы назначен розувастатин (Крестор, Astra Zeneka) в начальной дозе 10 мг/сутки с последующим титрованием до 20 мг/сутки.
ІІА группа - пациенты категории очень высокого риска с оптимальным уровнем ОХ (<5,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (<3,0 ммоль/л) (24 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 2,82±0,18 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,0 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 0,82 ммоль/л (29%), поэтому пациентам данной группы назначен симвастатин (Зокор, MSD) в дозе 40 мг/сутки.
ІІВ группа - пациенты категории очень высокого риска с умеренно повышенным уровнем ОХ (5,0-5,9 ммоль/л) и ХС ЛНП (3,0-3,9 ммоль/л) (23 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 3,6±0,1 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,0 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 1,6 ммоль/л (44%), поэтому пациентам данной группы назначен аторвастатин (Липримар, Pfizer) в начальной дозе 40 мг/сутки с последующим титрованием до 80 мг/сутки.
ІІС группа - пациенты категории очень высокого риска с высоким уровнем ОХ (?6,0 ммоль/л) и ХС ЛНП (?4,0 ммоль/л) (22 человека). До лечения средний уровень ХС ЛНП составил 4,62±0,58 ммоль/л. Для достижения целевого уровня ХС ЛНП 2,0 ммоль/л необходимо снизить исходный уровень на 2,62 ммоль/л (56,7%), поэтому пациентам данной группы назначен розувастатин (Крестор, Astra Zeneka) в дозе 20 мг/сутки.
Всем пациентам I группы проводилась терапия основного заболевания, включавшая ингибиторы АПФ, ? - адреноблокаторы, препараты ацетилсалициловой кислоты, антагонисты кальция по показаниям, нитраты по требованию. Пациенты II группы получали нитраты, антикоагулянты прямого действия, ? - адреноблокаторы, препараты ацетилсалициловой кислоты, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция по показаниям.
Период наблюдения составил 24 недели. Оценка клинических данных, динамики течения заболевания, показателей липидемического профиля и системы гемостаза проводилась через 4, 12 и 24 недели наблюдения, ультразвуковая допплерография артерий БЦС, ЭХОКГ - через 24 недели во время контрольного визита пациентов.
В процессе наблюдения регистрировались «конечные точки», включающие новые случаи ИМ, эпизоды нестабильной стенокардии, ОНМК, смерть от ССЗ.
Трансторакальная эхокардиография проводилась на аппаратах Logiq - 5;7 (США) в М-, В-, D- режимах. Определялись линейные показатели, расчитывались объемы левого желудочка (ЛЖ) и предсердий, фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ). Допплерографическое исследование использовалось для оценки диастолической функции ЛЖ и выраженности регургитаций.
В работе для оценки состояния атеросклеротического поражения экстракраниальных отделов БЦС рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета сосуда по формуле: S = ?D2 / 4 (мм2), где S, мм2 - площадь поперечного сечения просвета сосуда; D, мм - диаметр просвета сосуда с учетом утолщения КИМ или наличия бляшки.
Исследование показателей системы гемостаза проводилось в клинико - диагностической лаборатории клиник САМГМУ. Забор крови для исследования у пациентов осуществляли до начала терапии антикоагулянтами и статинами.
Для оценки состояния системы гемостаза проводилось определение протромбинового времени по A. Quick (1935) с расчетом протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО); активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с использованием набора «АПТВ - тест» (Технология - Стандарт, Россия), тромбинового времени (ТВ) - набора Тромбо - тест (Технология - Стандарт, Россия), фибриногена по Clauss (1957); АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ - ИАТ) по А.С. Шитиковой (1984); D - димера - набора D - Dimer Test (Roche Diagnostics, Швейцария), ФВ - набора STA LIATEST VWF (Roche Diagnostics, Швейцария). Значения фибриноген, АЧТВ, протромбиновое время, ТВ и ФВ определялись с использованием коагулометра STA - COMPACT (Roche, Швейцария).
Исследование показателей липидного обмена осуществлялось ферментативным колориметрическим методом на спектрофотометрическом анализаторе «Livia» (Cormay, Польша). Всем больным исследовали липидный спектр крови с определением ОХ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицеридов (ТГ). Содержание ХС ЛПНП определялось по формуле Фридвальда: ХС ЛНП = ОХС - ЛВП - ТГ/ 2,2.
Всем пациентам выполнялись общеклинические исследования, включавшие общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением белка, билирубина, мочевины, креатинина, АЛАТ, АСАТ, КФК, КФК (МВ), глюкозы по общепринятым методикам.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Для оценки достоверности различий между группами использовался t-критерий Стьюдента. При проведении корреляционного анализа применяли корреляцию Пирсона. Для расчетов чувствительности и специфичности показателей проводился ROC - анализ с последующим использованием бинарной логистической регрессии для расчета отношения шансов. Построение модели прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС осуществлялось с помощью дискриминантного анализа. Различия считали достоверными при р<0,05. Таким образом, методы, используемые в работе, адекватны цели и задачам нашего исследования и основаны на методологии доказательной медицины (Гринхальх Т., 2006).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Оценка показателей липидного обмена, системы гемостаза, миокардиального ремоделирования и каротидного атеросклероза у пациентов категории высокого и очень высокого риска
Среди пациентов с ИБС I и II групп не было выявлено достоверных различий по полу, возрасту, наличию факторов риска (курение и ожирение), частоте встречаемости гипертонической болезни (ГБ), облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, нарушений ритма сердца, СД, перенесенного ИМ, ОНМК и сердечной недостаточности, учитывая средний балл по шкале оценке клинического состояния (ШОКС) (таблица 1).
У всех больных категории очень высокого риска отмечалась трансформация ОКСБП ST в прогрессирующую стенокардию напряжения. К моменту выписки из стационара пациенты II группы отмечали стабилизацию состояния, уменьшение приступов стенокардии при физической нагрузке.
Таблица 1
Клиническая характеристика пациентов с ИБС категорий высокого и очень высокого риска
Группы Показатели I группа (n=63) II группа (n=69) P I - II
Пол мужской 35 (56%) 36 (52%) 0,7 женский 28 (44%) 33 (48%) 0,23
У пациентов I и II групп было выявлено повышение уровня ОХ на 37% и 38% и уровня ХС ЛНП на 29% и 30% соответственно по сравнению с ГК (p<0,001). Уровень ТГ у больных высокого риска достоверно не отличался от показателей ГК, а у пациентов очень высокого риска отмечалось повышение уровня ТГ на 28% (p=0,049). У больных II группы уровень ТГ был на 19% выше, чем у пациентов I группы (p=0,028) (таблица 2).
Таблица 2
Показатели липидного обмена у пациентов категории высокого и очень высокого риска
Группа Показатель Группа контроля (n=60) I группа (n=63) II группа (n=69)
ХС ЛНП, ммоль/л 2,57±0,4 3,6 ± 0,88* 3,68 ± 0,83*
ОХ, ммоль/л 3,6±0,5 5,67 ± 1,4* 5,8 ± 1,46*
ХС ЛВП, ммоль/л 1,3±0,2 1,22 ± 0,5 1,2 ± 0,4
ТГ, ммоль/л 1,51±0,23 1,7 ± 0,7 2,1 ± 1,0*,**
* - p<0,05 по сравнению с группой контроля, ** - p<0,05 по сравнению с I группой
Таким образом, у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ отмечалось повышение уровня ХС ЛНП, ОХ, а у больных очень высокого риска - и ТГ по сравнению с ГК.
При исследовании системы гемостаза было выявлено достоверное снижение АЧТВ, МНО, ТВ и повышение ПТИ, фибриногена у пациентов I и II групп по сравнению с ГК, при этом различия между данными показателями у пациентов обеих групп были статистически недостоверными.
Уровень ФВ у пациентов I и II групп был на 24% и 34%, а уровень D - димера - на 54% и 64% соответственно выше по сравнению с ГК (p<0,001). Время начала АДФ - ИАТ у пациентов I группы достоверно не отличалось от ГК, а у пациентов II группы было на 6% меньше (p<0,001).
У пациентов II группы уровень ФВ и D-димера был на 13% (p<0,001) и 22% (p=0,04) соответственно выше, а время начала АДФ - ИАТ - на 7% меньше (p=0,002) по сравнению I группой (таблица 3).
Таблица 3
Показатели системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца
Группа Показатель Группа контроля (n=60) I группа (n=63) II группа (n=69)
* - p<0,01 по сравнению с группой контроля; ** - p<0,05 по сравнению с I группой
Таким образом, у больных ИБС высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ отмечается повышение уровня D-димера и ФВ по сравнению с ГК.
При анализе эхокардиографических показатателей у пациентов I и II групп было выявлено достоверное повышение уровня конечно - диастолического объема (КДО), конечно - систолического объема (КСО), конечно - диастолического размера (КДР), конечно - систолического размера (КСР), размера левого предсердия (ЛП), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) и снижение ФВ ЛЖ и уровня Е/А по сравнению с ГК.
У пациентов II группы было выявлено достоверное повышение уровня КДО, КДР, а также МЖП на 5%, 3% и 9% соответственно по сравнению с I группой. Данные представлены в таблице 4.
Таким образом, у пациентов категории очень высокого риска наблюдается достоверное увеличение объема полости левого желудочка в диастолу, что проявляется в росте показателей КДО и КДР.
Таблица 4
Гемодинамические показатели у пациентов категории высокого и очень высокого риска
Группа Показатель Группа контроля (n=60) I группа (n=63) II группа (n=69)
* - p<0,05 по сравнению с группой контроля; ** - p<0,05 по сравнению с I группой
Для оценки степени выраженности каротидного атеросклероза рассчитывалась площадь поперечного сечения просвета общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА) и подключичной артерии (ПКА) с обеих сторон. Площадь поперечного сечения просвета ВСА справа у пациентов II группы была на 18% меньше (p=0,02), а ВСА слева - на 16% меньше (p=0,02) соответственно по сравнению с пациентами I группы. Различия между группами по степени выраженности атеросклероза других артерий БЦС не достигли статистической значимости (таблица 5).
Таблица 5
Площадь поперечного сечения просвета артерий БЦС у больных ИБС
Группы Показатели I группа (n=63) II группа (n=69)
ОСА справа, мм2 52,2±20,6 49,4±25,0
ОСА слева, мм2 49,8±24,0 49,5±24,9
ВСА справа, мм2 31,7±11,4 26,1±13,5*
ВСА справа, мм2 33,7±10,5 28,4±13,2*
ПКА, мм2 0,2±0,07 0,3±0,09
* - p<0,05 по сравнению с I группой
Таким образом, у больных II группы отмечается достоверное уменьшение просвета ВСА с обеих сторон по сравнению с больными I группы. Это указывает на более выраженное атеросклеротическое поражение и сопутствующее ему ремоделирование артерий БЦС у этих больных.
В нашей работе проводился корреляционный анализ между показателями липидного обмена, системы гемостаза, гемодинамическими показателями, степенью выраженности каротидного атеросклероза и риском смерти от ССЗ у больных ИБС (таблица 6).
Таблица 6
Показатели, ассоциированные с риском смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у больных ИБС
Переменные Коэффициент корреляции p
ТГ и риск смерти от ССЗ 0,2 0,03 фактор Виллебранда и риск смерти от ССЗ 0,36 0,001
D - димер и риск смерти от ССЗ 0,2 0,04
АДФ - ИАТ и риск смерти от ССЗ -0,28 0,002
КДО и риск смерти от ССЗ 0,34 0,001
КДР и риск смерти от ССЗ 0,26 0,005
МЖП и риск смерти от ССЗ 0,28 0,002
Стенозы ВСА и риск смерти от ССЗ 0,28 0,002
Средние корреляционные взаимосвязи с риском смерти от ССЗ были выявлены для ФВ, АДФ - ИАТ, КДО, КДР, МЖП и стенозов ВСА, слабые - для ТГ, D - димера, при этом для всех показателей значение p находилось в пределах статистической достоверности. Таким образом, все вышеперечисленные показатели вносят определенный вклад в стратификацию риска смерти от ССЗ у больных ИБС.
При проведении ROC - анализа наиболее чувствительным показателем для прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС оказался уровень ФВ более 140%, а наиболее специфичным - уровень ТГ более 2 ммоль/л, при этом чувствительность и специфичность других показателей была менее 75% (таблица 7).
Таблица 7
Чувствительность и специфичность показателей в прогнозировании риска смерти от ССЗ у больных ИБС
При проведении однофакторного регрессионного анализа отношение шансов для уровня ТГ более 2 ммоль/л составило 1,6 (доверительный интервал (ДИ) 1,04-2,5), для ФВ более 140% - 2,5 (ДИ 1,2-5,2), времени начала АДФ - ИАТ более 13,5 секунд - 0,7 (ДИ 0,6-0,9), D - димера более 1 ?g/мл - 1,9 (ДИ 0,99 до 3,5), КДО более 123 мл - 4,4 (ДИ 2,0-9,5), КДР более 51 мм - 3,0 (ДИ 1,4-6,3), толщины МЖП более 11,5 мм - 2,8, (ДИ 1,3-5,9) для стенозов ВСА - 3,2 (ДИ 1,5-6,8) (рисунок 2). Уровень p для всех показателей был менее 0,05.
Рисунок 2. Результаты однофакторного регрессионного анализа у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ
При проведении многофакторного регрессионного анализа значение p для ТГ и стенозов ВСА стал статистически недостоверным, следовательно, данные показатели нельзя рассматривать в качестве независимых предикторов смерти от ССЗ у больных ИБС. Остальные показатели, в целом, сохранили свою прогностическую значимость при некотором уменьшении отношений шансов (рисунок 3).
Рисунок 3. Результаты многофакторного регрессионного анализа у больных ИБС категории высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ
Итак, у пациентов ИБС высокого и очень высокого риска отмечается повышение уровня ФВ, отражающего степень выраженности эндотелиальной дисфункции, и D-димера, отражающего активацию внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза. Также у больных II группы наблюдается активация тромбоцитарного звена гемостаза, сопровождающаяся уменьшением времени начала АДФ - ИАТ.
В процессе исследования было выявлено, что показатели скрининговой коагулограммы такие, как АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриноген и ТВ у больных обеих групп не могут использоваться для стратификации риска смерти от ССЗ в связи с нормальным уровнем в обеих группах пациентов и отсутствии значимых корреляционных связей с риском смерти от ССЗ. В тоже время, уровень ФВ, АДФ - ИАТ и D - димера можно рассматривать в качестве предикторов риска смерти от ССЗ у больных ИБС. Результаты нашего исследования в целом согласуются с S.G. Wannamethee et al. (2009) об ассоциации между уровнем ФВ, D - димера и увеличением риска смерти от ИМ и ИБС, а также с данными A. Wilson et al. (1992) о достоверной ассоциации между АДФ - ИАТ и риском смерти от ИБС.
Данные нашей работы согласуются с результатами, полученными в отделе сердечной недостаточности института кардиологии имени А.Л. Мясникова о значительном повышении смертности пациентов, имеющих КДР более 5,5 см (Беленков Ю.Н., 2000). На основании данных, полученных в нашем исследовании, рекомендуется определение уровня КДО, КДР и толщины МЖП для стратификации риска смерти от ССЗ у больных ИБС.
Модель прогнозирования риска смерти от сердечно - сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца
Для разработки модели прогнозирования риска смерти от ССЗ у больных ИБС использовался дискриминантный анализ. Все пациенты были разделены на 3 группы: в 1 группу вошли 60 практически здоровых людей (ГК), во 2 группу - 63 больных ИБС категории высокого риска, в 3 группу - 69 больных ИБС категории очень высокого риска смерти от ССЗ.
При составлении данной модели были проанализированы показатели липидного обмена (ОХ, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ), системы гемостаза (ПТИ, МНО, АЧТВ, ТВ, фибриноген, фактор Виллебранда, D - димер, АДФ - ИАТ), ЭХОКГ (КДО, КСО, КДР, КСР, ФВ ЛЖ, Е/А, ЗСЛЖ, МЖП), а также степень выраженности каротидного атеросклероза. В итоге в модель было включено 15 показателей, при этом значение лямбды Уилкса составило 0,069, а уровень p<0,0001. В целом, дискриминантный анализ завершился успешно, то есть программная классификация соответствует исходной классификации риска смерти от ССЗ. При анализе матрицы классификаций получен удовлетворительный процент корректных классифицированных наблюдений - 85%. Из первой группы программой правильно отнесены к первой группе 60 человек (100%), из второй группы правильно отнесены ко второй группе 43 человека (72%), из третьей группы правильно отнесены к третьей группе 50 человек (83%) (таблица 8).
Таблица 8
Матрица классификации модели
Группа Процент правильных классификаций 1 тип прогноза 2 тип прогноза 3 тип прогноза
1 группа 100% 60 0 0
2 группа 72% 2 45 16
3 группа 83% 0 12 57
Всего 85% 62 57 73
Далее проводилась оценка значений функции классификации в группах пациентов с целью вывода математических формул, описывающих риск смерти от ССЗ у пациентов с ИБС.
В соответствии с данными значениями выведены математические формулы для трех типов прогноза у пациентов с ИБС.
1 тип прогноза риска смерти от ССЗ = - 344,35 -3,45 Стенозы ВСА 0,07 Фактор Виллебранда 125,21 Е/А 0,26 КДО 3,34 ФВ ЛЖ 6,25 Фибриноген 1,45 ЗСЛЖ 1,44 КДР 4,29 АДФ - агрегация 5,6 МЖП 2,9 ОХ 3,39 ТВ 6,61 ТГ - 4,77 D - димер 0,45 Стенозы ПКА
2 тип прогноза риска смерти от ССЗ = - 343,26 10,57 Стенозы ВСА 0,14 Фактор Виллебранда 99,64 Е/А 0,34 КДО 2,92 ФВ ЛЖ 9,03 Фибриноген 2,87 ЗСЛЖ 1,62 КДР 4,0 АДФ - агрегация 6,0 МЖП 4,07 ОХ 2,91 ТВ 5,13 ТГ - 2,97 D - димер 3,49 Стенозы ПКА
3 тип прогноза риска смерти от ССЗ = - 362,24 9,96 Стенозы ОСА 0,19 Фактор Виллебранда 97,66 Е/А 0,38 КДО 2,82 ФВ ЛЖ 9,39 Фибриноген 3,25 ЗСЛЖ 1,77 КДР 3,56 АДФ - агрегация 6,55 МЖП 4,27 ОХ 2,88 ТВ 5,42 ТГ - 2,11 D - димер 4,0 Стенозы ПКА
Таким образом, для того, чтобы определить риск смерти от ССЗ у больных ИБС, необходимо подставить значения приведенных в формулах показателей и вычислить классификационные значения. Соответственно, пациент будет относиться к тому типу прогноза риска смерти от ССЗ, классификационное значение которого будет наибольшим. 1 тип прогнозов является наиболее благоприятным, так как он соответствует прогнозу пациентов ГК, то есть практически здоровых людей. 2 тип прогнозов соответствует высокому риску, 3 тип - очень высокому риску смерти от ССЗ.
Для иллюстрации подобного вывода приведем диаграмму рассеивания для канонических значений в данной дискриминантной модели типов прогнозов (рисунок 4).
Группа точек 1 типа прогнозов расположена значительно левее точек других типов, ей соответствуют минимальные значения 1 канонического корня. Далее, при увеличении значений 1 корня возрастает вероятность отнесения пациента ко 2 группе, а при дальнейшем росте - к 3 группе. Таким образом, при возрастании показателей, имеющих положительную корреляцию и убывании показателей, имеющих отрицательную корреляцию, возрастает вероятность того, что пациент попадет в группу очень высокого риска и, соответственно, наоборот.
Таким образом, при построении модели было выявлено, что категорию риска смерти от ССЗ у пациентов ИБС определяют показатели, отражающие атеросклеротическое поражение сосудов БЦС (стенозы ОСА, ВСА, ПКА), нарушения липидного обмена (ОХ, ХС ЛВП, ТГ), нарушения системы гемостаза (ФВ, АДФ - ИАТ, фибриноген, ТВ, D - димер, АЧТВ), а также морфофункциональные изменения камер сердца (ФВ ЛЖ, КДО, КДР, МЖП).
Рисунок 4. Диаграмма рассеивания для канонических значений
Клиническая картина заболевания, показатели липидного обмена, системы гемостаза, миокардиальное ремоделирование и каротидный атеросклероз на фоне терапии статинами
В результате 24 - недельной терапии статинами у пациентов с ИБС категории высокого и очень высокого риска не было зарегистрировано ни одного случая ОНМК. Среди пациентов категории очень высокого риска зарегистрирован один смертельный случай от ССЗ, смерть наступила через 22 недели с момента включения в исследование в результате ИМ с зубцом Q. У 5 пациентов II группы и 2 пациентов I группы отмечалось увеличение функционального класса стабильной стенокардии напряжения. Прогрессирование сердечной недостаточности выявлено у 5 пациентов высокого риска и 8 пациентов очень высокого риска.
У 12 больных I группы и 19 больных II группы отмечалось уменьшение функционального класса стабильной стенокардии напряжения и повышение толерантности к физической нагрузке.
Динамика показателей липидного обмена под влиянием терапии статинами у больных ИБС I группы представлена в таблице 9.
Таблица 9
Динамика показателей липидного обмена под влиянием терапии статинами у больных ИБС категории высокого риска смерти от ССЗ
Показатели IA группа ІВ группа IC группа
До лечения Через 24 недели До лечения Через 24 недели До лечения Через 24 недели
Пациенты ІА группы получали симвастатин в стабильной дозе 20 мг/сутки. Так, как в ІВ группе через 12 недель лечения 8 пациентов (36%) не достигли целевого уровня ХС ЛНП, доза аторвастатина увеличена до 40 мг/сутки. Средняя доза аторвастатина составила 27 мг/сутки. В ІС группе 4 больных (25%) через 12 недель терапии не достигли целевого уровеня ХС ЛНП, поэтому доза розувастатина увеличена до 20 мг/сут. Средняя доза розувастатина составила 11 мг/сутки.
Наиболее выраженным гиполипидемическим эффектом обладал розувастатин в средней дозе 11 мг/сутки. Назначение этого статина позволило снизить уровень ХС ЛНП на 51% (p<0,001), ТГ - на 18% (p=0,005) и повысить уровень ХС ЛВП на 13% (p=0,03), при этом 18 пациентов (90%) достигли целевого уровня ХС ЛНП. Назначение аторвастатина в средней дозе 27 мг/сутки позволило снизить уровень ХС ЛНП на 43% (p<0,001), ТГ - на 22% (p<0,001), при этом 21 пациент (96%) смог достигнуть целевого уровня. Симвастатин в дозе 20 мг/сутки снизил уровень ХС ЛНП на 31% (p<0,001), ТГ - на 14% (p=0,002), при этом целевого уровня ХС ЛНП достиг 21 пациент (100%). Таким образом, при проведении дифференцированной терапии статинами у больных I группы целевого уровня ХС ЛНП достигло 95% пациентов.
Динамика показателей липидного спектра у больных категории очень высокого риска представлена в таблице 10.
Пациенты ІІА группы получали симвастатин в стабильной дозе 40 мг/сутки. Во ІІВ группе через 12 недель лечения 8 пациентов (35%) не достигли целевого уровня ХС ЛНП, поэтому доза аторвастатина увеличена до 80 мг/сутки. Средняя доза аторвастатина составила 55 мг/сутки. Пациенты ІІС группы получали розувастатин в стабильной дозе 20 мг/сутки.
Таблица 10
Динамика показателей липидного обмена под влиянием терапии статинами у больных ИБС категории очень высокого риска смерти от ССЗ
Показатели IIA группа ІІВ группа IIC группа
До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 нед
Розувастатин в дозе 20 мг/сутки во II группе обладал наиболее выраженным гиполипидемическим действием и приводил к снижению уровня ХС ЛНП через 24 недели на 56% (p<0,001), ТГ - на 21% (p<0,001) и повышению уровня ХС ЛВП на 8% (p=0,03), при этом 19 пациентов (86%) достигли целевого уровня ХС ЛНП. Под влиянием терапии аторвастатином в средней дозе 55 мг/сутки уровень ХС ЛНП через 24 недели снизился на 46% (p<0,001), ТГ - на 30% (p<0,001), уровень ХС ЛВП повысился на 9% (p<0,002), при этом 21 пациент (91%) достиг целевого уровня. Под влиянием терапии симвастатином в средней дозе 40 мг/сутки уровень ХС ЛНП через 24 недели снизился на 36% (p<0,001), ТГ - на 23,8% (p<0,001), при этом 24 пациента (100%) достигли целевого уровня ХС ЛНП.
В итоге, при проведении дифференцированной терапии статинами в группе пациентов очень высокого риска через 24 недели целевого уровня ХС ЛНП достигло 92% пациентов.
В нашем исследовании проводилась оценка влияния 24 недельной терапии статинами на показатели гемостаза у больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ. У больных I группы назначение симвастатина в дозе 20 мг/сутки приводило к снижению уровня ФВ на 21% (p=0,003) и фибриногена на 14% (p=0,01). Терапия аторвастатином в средней дозе 27 мг/сутки сопровождалась снижением уровня ФВ на 21% (p<0,001), D-димера - на 12% (p=0,046) и фибриногена - на 19% (p<0,001). При назначении розувастатина в средней дозе 11 мг/сутки происходило снижение уровня ФВ на 32% (p<0,001), D-димера - на 33% (p=0,01), фибриногена - на 24% (p<0,001) и увеличение времени начала АДФ-ИАТ на 11,8% (p=0,008). Динамика других показателей системы гемостаза была статистически недостоверной (таблица 11).
У больных I группы наиболее выраженное снижение уровня ФВ и D-димера отмечалось под влиянием терапии розувастатином. При этом достоверное увеличение времени начала АДФ-ИАТ отмечалось только в группе пациентов, получавших розувастатин. Достоверное снижение уровня фибриногена наблюдалось во всех группах больных, однако уровень данного показателя изменялся в пределах нормальных значений.
Таблица 11
Динамика показателей системы гемостаза под влиянием терапии статинами у больных ИБС категории высокого риска смерти от ССЗ
Показатели IA группа ІВ группа IC группа
До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 нед
При анализе влияния статинов на показатели системы гемостаза у больных II группы было выявлено, что терапия симвастатином в дозе 40 мг/сутки приводила к уменьшению уровня ФВ на 32% (p<0,001) и фибриногена на 16% (p<0,001). При назначении аторвастатина в средней дозе 55 мг/сутки наблюдалось снижение уровня ФВ на 30% (p<0,001), уровня D-димера - на 30% (p=0,005), уровня фибриногена на 20% (p=0,001) и увеличение времени начала АДФ-ИАТ на 12% (p<0,001). Под влиянием терапии розувастатином в средней дозе 20 мг/сутки уровень ФВ снизился на 34% (p<0,001), D-димер - на 22% (p=0,03), фибриноген - на 20% (p=0,001) и время начала АДФ-ИАТ увеличилось на 17% (p=0,001) (таблица 12).
Таким образом, наиболее выраженное снижение уровня ФВ наблюдалось у больных IIC группы, снижение уровня D-димера - во IIB групппе, удлинение времени начала АДФ - АИТ - во IIC группе. Уровень фибриногена достоверно снижался через 24 недели у больных всех групп, оставаясь при этом в пределах нормальных значений.
Результаты проведенного исследования согласуются с данными, что терапия статинами приводит к достоверному снижению уровня ФВ, что свидетельствует об уменьшении эндотелиальной дисфункции (Bickel C. et al., 2002; Horvath B. et al., 2004; Tekin A. et al., 2004).
Таблица 12
Динамика показателей системы гемостаза под влиянием терапии статинами у больных ИБС категории очень высокого риска смерти от ССЗ
Показатели IIA группа ІІВ группа IIC группа
До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 нед До лечения Через 24 нед
По результатам нашего исследования прием симвастатина в дозе 20 и 40 мг/сутки не приводил к достоверному снижению уровня D - димера, что согласуется с данными C. Joukhadar et al. (2001). Назначение аторвастатина в средней дозе 27 и 55 мг/сутки и розувастатина в средней дозе 11 и 20 мг/сутки сопровождалось достоверным снижением уровня D - димера через 24 недели, что подтверждается сведениями M.A. Van de Ree et al. (2003) о влиянии аторвастатина на данный показатель. Однако, эффект розувастатина на уровень D - димера у больных ИБС в литературе не описан.
Повышение уровня D - димера у больных ИБС категорий высокого и очень высокого риска смерти от ССЗ, вероятно, обусловлено внутрисосудистой активации системы свертывания крови. Снижение уровня данного показателя на фоне терапии аторвастатином и розувастатином приводит к уменьшению тромбогенного потенциала крови. Однако, уровень D - димера, снижаясь в процессе лечения, оставался выше нормальных значений к концу 24 недели, что свидительствует о недостаточном влиянии статинов на этот показатель и о необходимости, при наличии у пациентов с ИБС высокого уровня D - димера, рассматривать возможность назначения других препаратов, влияющих на данный тест.
Во всех группах пациентов уровень фибриногена не выходил за пределы нормальных значений, следовательно, изменения этого показателя под влиянием терапии статинами можно рассматривать как положительную тенденцию.
В исследовании проводился анализ влияния симвастатина, аторвастатина и розувастатина на степень выраженности каротидного атеросклероза. По нашим данным, в группе больных, принимавших розувастатин в средней дозе 11 мг/сутки, был достигнут регресс каротидного атеросклероза, выражавшийся в достоверном увеличении площади поперечного сечения ОСА слева на 11% (p=0,02), а также площади поперечного сечения ВСА справа на 24% (p=0,01) и ПКА на 20% (p=0,04). В группе больных, принимавших аторвастатин в средней дозе 55 мг/сутки, происходило достоверное увеличение просвета ВСА слева на 34% через 24 недели терапии (p=0,01). На фоне терапия розувастатином в дозе 20 мг/сутки происходило достоверное увеличение просвета ВСА справа на 22% (p=0,005).
Таким образом, терапия симвастатином в дозах 20 и 40 мг/сутки, а также аторвастатином в средней дозе 27 мг/сутки не сопровождалась достоверным регрессом каротидного атеросклероза, однако назначение аторвастатина в средней дозе 55 мг/сутки и розувастатина в средней дозе 11 и 20 мг/сутки позволили добиться уменьшения выраженности каротидного атеросклероза в течение 24 недель.
Также необходимо учитывать, что в группах больных, получавших аторвастатин в средней дозе 55 мг/сутки, а также розувастатин в средней дозе 11 и 20 мг/сутки, происходило увеличение площади поперечного сечения и других артерий БЦС, однако данные были статистически недостоверными. Таким образом, можно считать, что в данном случае статины вызывают замедление прогрессирования каротидного атеросклероза.
В нашем исследовании в группе пациентов, получавших симвастатин в дозе 20 мг/сутки, через 24 недели отмечалось достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ на 9% (p=0,03), в дозе 40 мг/сутки - уменьшение толщины ЗСЛЖ и МЖП на 10% (p<0,05). В группе пациентов, получавших аторвастатин в средней дозе 27 мг/сутки, через 24 недели наблюдалось достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ на 9% (p=0,01), а при назначении средней дозы 55 мг/сутки на