Дослідження методів моніторингу вітчизняного фармацевтичного ринку серцево-судинних лікарських засобів на прикладі блокаторів кальцієвих каналів. Встановлення оптимальних умов кількісного утворення продуктів реакції нінгідрину, алюмінону та алоксану.
Аннотация к работе
Інструментальні методи (фізичні та фізико-хімічні), які характеризуються високою чутливістю, селективністю, мінімальною витратою лікарських засобів та малою тривалістю проведення аналізу, все частіше використовуються у практиці. Загальною проблемою розвитку цього методу є пошук доступних, достатньо селективних, високочутливих реагентів, оскільки існуючий асортимент кольорореагентів не завжди може використовуватись у кількісному спектрофотометричному аналізі лікарських засобів. u здійснити науково-обґрунтований пошук методів якісного та кількісного визначення препаратів похідних 1,4-дигідропіридину - амлодипіну, який в медичній практиці, використовується в вигляді солей бесилату та малеату, ніфедипіну та німодипіну; похідного бензотіазепіну - дилтіазему гідрохлориду та похідного дифенілалкіламіну - верапамілу гідрохлориду; u встановити оптимальні умови кількісного утворення продуктів реакції нінгідрину, алюмінону, алоксану та натрію гідроксиду з досліджуваними лікарськими речовинами: похідними дифенілалкіламіну, бензотіазепіну та 1,4-дигідропіридину, розрахувати аналітичні показники чутливості реакцій; u провести вивчення структури початкового продукту реакції алоксану з амлодипіну бесилатом з наступним підтвердженням будови кінцевої сполуки u встановити коефіцієнти стехіометричних співвідношень «реагент - лікарська речовина», визначити напрямок та запропонувати ймовірний хімізм реакцій;Для розробки способів кількісного визначення амлодипіну бесилату на підставі їх реакцій з алоксаном вивчались природа розчинника, кількість реагенту, порядок додавання реагентів, час перебігу реакції та стійкість продукту реакції з часом. Виходячи з максимального виходу продукту реакції, його розчинності та стійкості, запропоновано проводити реакцію в середовищі протофільного розчинника ДМФА. Наявність в молекулі амлодипіну бесилату первинної аліфатичної аміногрупи повинна сприяти реакції з алоксаном. Для підтвердження цього було проведено хроматографічне дослідження (ТШХ) в декількох системах розчинників продукту реакції алоксану з амлодипіну бесилатом при наявності «свідка» амонійної солі пурпурової кислоти - мурексиду. Продукт реакції алоксану з амлодипіну бесилатом одержували за такою методикою: 0,001 моль амлодипіну бесилату розчиняли в 10,00 мл ДМФА, до розчину додавали 0,003 моль алоксану, розчиненого в 5,00 мл ДМФА, нагрівали на киплячій водяній бані 1,5 хв.На підставі даних наукової літератури здійснено аналіз тенденцій поширеності серцево-судинних захворювань, проведено маркетингові дослідження ринку блокаторів кальцієвих каналів, обґрунтовано доцільність розробки та впровадження нових, простих у виконанні та доступних методів аналізу для обраної групи лікарських засобів. Експериментально встановлена та науково доведена можливість застосування у спектрофотометричному аналізі алоксану, нінгідрину, алюмінону та натрію гідроксиду, як чутливих кольорореагентів для кількісного визначення досліджуваних речовин, встановлені оптимальні умови проведення фотометричних реакцій алоксану з амлодипіну бесилатом, нінгідрину з верапамілу гідрохлоридом, алюмінону з дилтіазему гідрохлоридом, гідроксиду натрію з фенігідином і німодипіном та розраховані аналітичні показники чутливості. Межі виявлення становлять 2,40 мкг/мл за реакцією з алоксаном, 1,20 мкг/мл за реакцією з нігідрином, 13,90 мкг/мл за реакцією з алюміноном, 23,00-42,00 мкг/мл за реакцією з гідроксидом натрію, що свідчить про достатню чутливість даних реакцій. Експериментальними даними в порівнянні з модельною речовиною (мурексид) встановлено, що додавання до кінцевого продукту реакції алоксану з амлодипіну бесилатом розчину солі Zn2 приводить до утворення ВКС як кінцевої сполуки. На основі проведених квантово-хімічних розрахунків запропоновано напрям перебігу реакції між алюміноном та дилтіазему гідрохлоридом з утворенням іонного асоціату.
План
Основний зміст роботи
Вывод
1. Вперше розроблені чутливі, прості у виконанні спектрофотометричні та хроматографічні методики аналізу лікарських речовин - блокаторів кальцієвих каналів.
2. На підставі даних наукової літератури здійснено аналіз тенденцій поширеності серцево-судинних захворювань, проведено маркетингові дослідження ринку блокаторів кальцієвих каналів, обґрунтовано доцільність розробки та впровадження нових, простих у виконанні та доступних методів аналізу для обраної групи лікарських засобів.
3. Експериментально встановлена та науково доведена можливість застосування у спектрофотометричному аналізі алоксану, нінгідрину, алюмінону та натрію гідроксиду, як чутливих кольорореагентів для кількісного визначення досліджуваних речовин, встановлені оптимальні умови проведення фотометричних реакцій алоксану з амлодипіну бесилатом, нінгідрину з верапамілу гідрохлоридом, алюмінону з дилтіазему гідрохлоридом, гідроксиду натрію з фенігідином і німодипіном та розраховані аналітичні показники чутливості. Межі виявлення становлять 2,40 мкг/мл за реакцією з алоксаном, 1,20 мкг/мл за реакцією з нігідрином, 13,90 мкг/мл за реакцією з алюміноном, 23,00-42,00 мкг/мл за реакцією з гідроксидом натрію, що свідчить про достатню чутливість даних реакцій.
4. Розроблено методику хроматографічного виявлення амлодипіну бесилату з використанням алоксану як детектуючого реагента. Експериментально встановлені умови детектування, в яких межа відкривання для таблеток амлодипіну бесилату становить 0,06 мкг.
5. Виділений препаративним синтезом продукт взаємодії алоксану з амлодипіну бесилатом ідентифікований як мурексид на підставі вивчення спектрів поглинання в ультрафіолетовій, видимій та інфрачервоній областях та даних тонкошарової хроматографії.
6. Експериментальними даними в порівнянні з модельною речовиною (мурексид) встановлено, що додавання до кінцевого продукту реакції алоксану з амлодипіну бесилатом розчину солі Zn2 приводить до утворення ВКС як кінцевої сполуки.
7. На основі проведених квантово-хімічних розрахунків запропоновано напрям перебігу реакції між алюміноном та дилтіазему гідрохлоридом з утворенням іонного асоціату.
8. Визначено коефіцієнти стехіометричних співвідношень «реагент- лікарська речовина» з утворенням продукту реакції. Показано, що алюмінон реагує з дилтіазему гідрохлоридом у співвідношенні 1:1.
9. Вперше розроблено способи кількісного визначення фенігідину та німодипіну на основі їх реакцій утворення псевдосолей з гідроксидом натрію.
10. Розроблені доступні, прості у виконанні, чутливі методики кількісного спекторофотометричного визначення досліджуваних лікарських речовин у складі сучасних лікарських препаратів. Доведено, що дані методики відповідають вимогам ДФУ за такими характеристиками як специфічність, правильність, лінійність, прецизійність, діапазон застосування та робасність.
11. Результати проведених досліджень впроваджено у роботу лабораторій з контролю якості лікарських засобів та у навчальний процес ряду вищих навчальних закладів України.
Список литературы
1. Тимошик Ю. В. Спектральная характеристика лекарственных средств блокаторов кальциевых каналов / Ю. В. Тимошик, В. П. Буряк, В. В. Петренко // Запорож. мед. журн. - 2008. - № 4 (49). - С. 88-93. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, провела експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
2. Тимошик Ю. В. Розробка способу та валідація методики кількісного визначення амлодипіну бесилату в таблетках / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Фармац. журн. - 2008. - № 6. - С. 62-67. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, провела експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
3. Тимошик Ю. В. Розробка методики кількісного визначення верапаміла гідрохлорида по його реакції з нінгідрином та її валідаційна характеристика / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Запорож. мед. журн. - 2008. - № 6 (51). - С. 100-102. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, виконала експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
4. Тимошик Ю. В. Применение алюминона для разработки способа количественного определения дилтиазема и валидация аналитической методики / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Медична хімія. - 2009. - Т. 11 № 26. - С. 111-115. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, виконала експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
5. Тимошик Ю. В. Спектрофотометричне визначення фенігідину у таблетках / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Фармац. журн. - 2009. - № 3. - С. 64-69. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, провела експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
6. Тимошик Ю. В. Застосування алоксану як детектуючого реагенту для амлодипіну бесилату / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Фармац. журн. - 2009. - № 5. - С. 104-106. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, провела експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
7. Тимошик Ю. В. Маркетингові дослідження ринку серцево-судинних засобів на прикладі блокаторів кальцієвих каналів / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Фармац. журн. - 2010. - № 1. - С. 15-19. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, провела експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
8. Тимошик Ю. В. Спектрофотометричне визначення німодипіну по його реакції з гідроксидом натрію та валідаційна характеристика методики / Ю. В. Тимошик, В. В. Петренко // Фармац. журн. - 2010. - № 2. - С. 45-49. (Дисертант самостійно здійснила пошук і аналіз даних наукової літератури, провела експеримент, обробку результатів, підготувала статтю до друку).
9. Пат. 38173 Україна, МПК (2008) G01N21/77. Спосіб кількісного визначення амлодипіну бесилату у таблетках / Тимошик Ю. В., Петренко В. В. ; заявник та патентовласник Запорізький держ. мед. університет. - № U200809553 ; заявл. 21.07.08 ; опубл. 25.12.08, Бюл. № 24. (Дисертант самостійно здійснила патентний пошук, розробила методику кількісного визначення амлодипіну бесилату, підготувала формулу винаходу, опис до патенту).
10. Пат. 39213 Україна, МПК (2008) G01N21/78. Спосіб кількісного визначення дилтіазему у таблетках / Тимошик Ю. В., Петренко В. В. ; заявник та патентовласник Запорізький держ. мед. університет. - № U200812022 ; заявл. 10.10.08 ; опубл. 10.02.09, Бюл. № 3. (Дисертант самостійно здійснила патентний пошук, розробила методику кількісного визначення дилтіазему, підготувала формулу винаходу, опис до патенту).
11. Пат. 41252 Україна, МПК (2009) G01N21/78. Спосіб кількісного визначення верапамілу гідрохлориду в таблетках / Тимошик Ю. В., Петренко В. В. ; заявник та патентовласник Запорізький держ. мед. університет. - № U200815050 ; заявл. 26.12.08 ; опубл. 12.05.09, Бюл. № 3. (Дисертант самостійно здійснила патентний пошук, розробила методику кількісного визначення верапамілу гідрохлориду, підготувала формулу винаходу, опис до патенту).
12. Пат. 41886 Україна, МПК (2009) G01N21/78. Спосіб кількісного визначення фенігідину в таблетках / Тимошик Ю. В., Петренко В. В. ; заявник та патентовласник Запорізький держ. мед. університет. - № U200900891 ; заявл. 06.02.09 ; опубл. 10.06.09, Бюл. № 11. (Дисертант самостійно здійснила патентний пошук, розробила методику кількісного визначення фенігідину, підготувала формулу винаходу, опис до патенту).
13. Тимошик Ю. В. Дослідження реакції алоксану з амлодипіну бесилатом / Ю. В. Тимошик // Сьогодення та майбутнє фармації : тези доп. Всеукр. конгрес., 16-19 квіт. 2008 р., м. Харків. ? Х., 2008. - С. 100.
14. Тимошик Ю. В. Застосування нінгідрину для кількісного визначення верапамілу гідрохлориду / Ю. В. Тимошик // Сьогодення та майбутнє медицини : матеріали IV Міжнар. наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених, 9-10 квіт. 2009 р., м. Вінниця. - В., 2009. - С. 200.
15. Тимошик Ю. В. Определение состава продукта реакции дилтиазема гидрохлорида с алюминоном / Ю. В. Тимошик // Сучасні екологічні проблеми та молодь - IV : тези доп. міжвуз. студент. наук. конф. - Запоріжжя, 2008. - Ч. 3. - С. 35-38.
16. Тимошик Ю. В. Спектрофотометричне визначення амлодипіну бесилату в його лікарських формах / Ю. В. Тимошик // Сучасні аспекти медицини і фармації : тези доп. всеукр. конф. вчених та студентів з міжнар. участю, 13-14 травня 2009 р. - Запоріжжя, 2009. - С. 112-113.
17. Тимошик Ю. В. УФ-спектрофотометрія верапаміла гідрохлорида / Ю. В. Тимошик // Сучасні аспекти медицини і фармації : тези доп. всеукр. конф. вчених та студентів з міжнар. участю, 13-14 травня 2010 р. - Запоріжжя, 2010. - С. 86.