Методи синтезу імідазол- і триазолвмісних сполук, конденсованих з насиченим поліметиленовим фрагментом. Вивчення умов алкілування гетероциклічних N-арил(алкіларил)амідинів. Оцінка взаємозв"язку структурних особливостей і біологічної активності молекул.
Аннотация к работе
Разом з тим, враховуючи, що насичені системи частково чи повністю близькі за будовою до ряду природних сполук і мають високий рівень біологічної активності, розробка методів синтезу імідазол-і триазолвмісних гетероциклів, конденсованих із насиченими системами, є досить актуальною і може привести до одержання сполук, що мають цікаві і важливі для фармакології властивості. Робота виконувалась у відповідності до проекту науково-дослідних робіт № 6/87-93 Чернігівського педуніверситету імені Т.Г.Шевченка “Синтез нових гетероциклічних сполук із вузловим атомом азоту і пошук серед них інгібіторів кислотної корозії металів і біологічно активних сполук” (замовник - Міністерство освіти України), а також із проектами НДР Інституту фармакології і токсикології АМН України “Порівняльне вивчення фармакодинамики нових анальгетиків (сполука “Д-57”, “кеторолак”) (№ держреєстрації 0195U10055). Основна мета роботи полягала в розробці методів синтезу конденсованих поліметиленазолів і вивченні фармакологічних властивостей синтезованих сполук для вияву закономірностей “структура - біологічна активність”. Для досягнення поставленої мети в роботі були поставлені такі завдання: - розробити препаративні методи синтезу попарно ізомерних конденсованих поліметиленімідазолів на основі конденсації лактимних етерів із солями фенациламінів і відповідних амідинів і а-галогенкетонів; встановити закономірності спрямування алкілування заміщеними фенацилбромідами як насичених, так і ароматичних N-арил(алкіларил)амідинів і на їх основі відпрацювати метод отримання четвертинних імідазолієвих солей;Розроблені методи синтезу важливих в практичному і теоретичному відношенні 2-і 3-арилполіметиленімідазолів, нових конденсованих гетероциклічних систем імідазолу, ізоіндолу, азулену, що дало змогу запропонувати новий, високоефективний ненаркотичний анальгетик - препарат “Д-57”. Промислова технологія одержання субстанції препарату “Д-57” відпрацьовується на Борщагівському хіміко-фармацевтичному заводі. Проведені широкі випробування біологічної активності синтезованих класів сполук і знайдені речовини що проявляють високу, на рівні еталонів, антиоксидантну, протизапальну, анальгетичну, кардіотонічну, антивірусну, протигрибкову активність. Для значної кількості вивчених обєктів встановлені закономірності взаємодії звязку “структура-активність”, що в майбутньому буде використане для цільового синтезу біологічно активних речовин. Встановлено, що гідрохлориди 3-(41-бром(хлор)феніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-а]азепінів за спектром антимікробної і протигрибкової активності набагато переважають відомий препарат “клотримазол”.
Вывод
1. Розроблені методи синтезу важливих в практичному і теоретичному відношенні 2- і 3-арилполіметиленімідазолів, нових конденсованих гетероциклічних систем імідазолу, ізоіндолу, азулену, що дало змогу запропонувати новий, високоефективний ненаркотичний анальгетик - препарат “Д-57”.
Він проходить широкі доклінічні випробування. На препарат розроблена нормативно-аналітична документація. Промислова технологія одержання субстанції препарату “Д-57” відпрацьовується на Борщагівському хіміко-фармацевтичному заводі.
2. Проведені широкі випробування біологічної активності синтезованих класів сполук і знайдені речовини що проявляють високу, на рівні еталонів, антиоксидантну, протизапальну, анальгетичну, кардіотонічну, антивірусну, протигрибкову активність. Для значної кількості вивчених обєктів встановлені закономірності взаємодії звязку “структура-активність”, що в майбутньому буде використане для цільового синтезу біологічно активних речовин.
3. Встановлено, що гідрохлориди 3-(41-бром(хлор)феніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-а]азепінів за спектром антимікробної і протигрибкової активності набагато переважають відомий препарат “клотримазол”. Це дасть змогу створити на їх основі нові антисептики і протигрибкові препарати широкого спектру дії.
4. Запропоновані оригінальні методи одержання нових конденсованих гетероциклічних систем 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[с,d]азулену і 2,2а,8а-триазациклопента[cd]азулену, заміщених 1R-4Н-бензо[b][1,2,4]триазоло[4,3-d][1,4]оксазину і вивчені їх хімічні та спектральні властивості.
5. На основі конденсації лактимних етерів і циклічних амідинів відповідно з фенациламінами і а-галогенкетонами розроблені препаративні методи синтезу конденсованих поліметиленімідазолів і вивчені їх фізіко-хімічні та спектральні властивості, реакції алкілування і дегідратації.
6. Знайдено, що високу протизапальну активність у конденсованих імідазолвмісних гетероциклічних сполуках з вузловим атомом азоту обумовлює саме арильний замісник у третьому положені системи.
7. Вперше запропоновані препаративні методи одержання оригінальних синтонів - фенацилбромідів з фторвмісними замісниками -OCHF2 і -SCHF2, та одержані нові заміщені гетероциклічні сполуки на їх основі.
8. Встановлені закономірності направлення алкілування заміщеними фенацилбромідами N-арил(алкіларил)амідинів. Вивчена будова і таутомерія продуктів конденсації в різних агрегатних станах, хімічні властивості і умови ароматизації останніх у броміди конденсованих 1,2- або 1,3-діарилімідазолієвих солей. Показано, що N-ариламідини можуть алкілуватися як по екзоциклічному, так і по ендоциклічному атомах азоту в залежності від характеру (ступеня насиченості) гетероциклічного кільця і замісника біля атома азоту а-аміногрупи.
9. Розроблено метод синтезу азотистих аналогів ненаркотичного анальгетика “кеторолак” конденсацією заміщених фенацилбромідів із насиченими N,N-диметил-N1-гетерилформамідинами.
7. Демченко А.М., Лозинский М.О. Синтез, властивості й застосування N-ариламідинів//Наукові основи розробки лікарських препаратів. Матеріали наукової сесії Відділення хімії НАН України. Харків-1998.-С.71-85.
8. Kovtunenko V.A., Nazarenko K.G., Demchenko A.M. The Derivatives of the 2a,4a-Diazacyclopenta[c,d]azulene//Tetrahedron. - 1996. - V.52, № 29. - P. 9835 - 9840.
9. Демченко А.М., Чумаков В.А., Назаренко К.Г., Красовский А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. Синтез, строение и свойства бромидов 1-(пара-R-фенацил)-2-(пара-метоксибензиламино)-пиридиния//ХГС.-1995.-№5.-С.644-649.
10. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Русанов Э.Б., Чернега А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. Синтез и строение четвертичных солей на основе 2-анилино-4-метилтиазола и 2-анилинотиазола// Журн. общ. химии.-1997.- Т.67, N11.-С.1886-1892.
11. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н. Пироженко В.В., Лозинский М.О. О реакции 2-фениламинотиазолина с а-галогенкетонами// ХГС.-1997.- №6.- С.829-832.
12. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н. Пироженко В.В., Лозинский М.О. Соли имидазо[2,1-b] тиазолия на основе 2-фениламино-4-метилтиазола//ХГС.-1997.- №6.- С.833-836.
21. Демченко А.М. Синтез 1,3-диарил-6,7-дигідро-5Н-імідазо[2,1-b] [1,3]тіазинів//Доповіді НАН України.-2000.- №4.-С.144-147.
22. Пат. 26886 УКРАЇНА, МКІ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415. Солі 1,3-діарил-4,5-поліметиленімідазолію, що виявляють анальгезуючу активність// Демченко А.М., Бухтіарова Т.А., Назаренко К.Г., Трінус Ф.П., Стефанов О.В., Лозинський М.О., Марковський Л.М. Заявлено 10.02.1999; Опубл. 29.12.1999.
23. А.С. 1707957 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 31/46. 2-(п-R-фенил-3-фенил-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндолы, обладающие противовоспалительной активностью// Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Демченко А.М., Бухтиарова Т.А., Ковтуненко В.А., Купчевская И.П., Тылтин А.К. Заявлено 09.01.1990; Опубл. 22.09.1991.
24. А.С. 1707958 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. Гидрохлорид 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина, обладающий противовоспалительной активностью//Демченко А.М., Бухтиарова Т.А, Назаренко К.Г., Тринус Ф.П. Заявлено 08.01.1990; Опубл. 22.09.1991.
25. А.С. 1637262 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 3-(Пара-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол или его гидрохлорид, обладающие противовоспалительной активностью//Демченко А.М., Бухтиарова Т.А, Тринус Ф.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С. Заявлено 30.05.1988; Опубл. 22.11.1990.
26. А.С. 1685087 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. Гидрохлорид 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)-5Н-6,7,8,9-тетрагидроимидазо [1,2-а]азепина, обладающий антидиуретической активностью// Демченко А.М., Самура Б.А., Красовский А.Н., Назаренко К.Г. Заявлено 11.12.1989; Опубл. 15.06. 1991.
27. А.С. 1704442 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 2-(41-метоксифенил)-5Н-6,7,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-а]азепин или его гидрохлорид, обладающие активностью против энтеровируса свиней// Бабичев Ф.С., Демченко А.М., Купчевская И.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К.
28. А.С. 1702653 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415. Соли 3-арил-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-а]азепина, обладающие антимикробной активностью//Демченко А.М., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г., Патратий В.К. Заявлено 13.02.1990; Опубл. 01.09.1991.
29. А.С. 1807692 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 31/46. 2,3-Ди-(4-метоксифенил)-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндол, обладающий противовоспалительной активностью//Демченко А.М., БУХТИАРОВАТ.А., Тринус Ф.П., Губский Ю.И., Литвинова Н.В. Заявлено 17.12.1990; Опубл. 10.10.1992.
30. А.С. 1483896 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 1-(п-Хлорбензил)-3-(п-хлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолия хлорид, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса Коксаки В4// Демченко А.М., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Воробьев Е.С., Красовский А.Н. Заявлено 17.12.1990; Опубл. 10.10.1992.
31. А.С. 1824404 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, Гидрохлорид 3-(а-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиридина, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита//Демченко А.М., Назаренко К.Г., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Худоногова З.П., Красовский А.Н. Заявлено 06.06.1991; Опубл. 12.10.1992.
32. А.С. 1415730 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 2-(п-Тиометоксифенил)-3-(п-метоксифенил) и 2-(п-метилсульфонилфенил)-3-фенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью//Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бухтиарова Т.А., Демченко А.М. Заявлено 20.01.1987; Опубл. 08.04.1988.
33. А.С. 1761755 СССР, МКИ С 07 D 487/04, С 23 F 11/14, Гидрохлорид 3-(31,41-дихлорфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-а]азепіна, обладающий свойствами ингибитора кислотной коррозии// Демченко А.М., Курмакова И.Н., ГРУЗНОВАС.В., Назаренко К.Г., Майборода Е.И. Заявлено 25.02.1991; Опубл. 12.10.1992.
34. Демченко А.М., Синченко В.Г., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. Синтез и противомикробные свойства четвертичных солей 6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-а]имидазола //IV Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений: Тезисы докладов.- Новосибирск, 1987.- С.108.
35. Демченко А.М., Синченко В.Г., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. Синтез и свойства изомерных 2(3)-а-тиенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а] имидазолов //XVII Всесоюзная конференция по химии органических соединений серы: Тезисы докладов.- Тбилиси, 1989.- С.312.
36. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Курмакова І.М., Грузнова С.В. Синтез та захисні властивості бромідів 1,2-диарилімідазо[1,2-а]азепінію //XVII Українська конференція з органічної хімії: Тези доповідей.- Харків, 1995.-С.217.
37. Назаренко К.Г., Демченко А.М., Ковтуненко В.А. Взаємодія лактимних ефірів з амінокетонами// Там же.- С.218.
38. Чумаков В.А., Демченко А.М., Красовський О.М. Структура і перетворення бромідів 1-(пара-R-фенацил)-2-(пара-метоксибензиламіно)-піридинію// Там же.- С.472.
40. Замай Ж.В., Демченко А.М., Мусич О.Г. Хімічні шляхи перетворення забороненого гербіциду “Рамрод” // Там же.- С.595.
41.Демченко А.М., Назаренко К.Г., Чумаков В.А., Лозинський М.О. a-N-арил (алкіларил) аміноазагетероцикли в реакції Чичибабіна ІІ //XVIII Українська конференція з органічної хімії: Тези доповідей.- Дніпропетровськ, 1998.-С.15.
42. Демченко А.М., Бова С.І. Синтез та будова 1,11-біс-(4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[с,d]азуленілів) // Там же.- С.179.
43. Демченко А.М., Бова С.І., Острик Д.В. Синтез похідних 3,4-дихлоркарбамінової кислоти на основі N-3,4-дихлорфеніл-N1-метокси-N1-метилсечовини (гербіциду “Лінурон”)// Українська конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 1997.- С.194.
44. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовський О.М., Сизая О.И. Синтез, превращения и биологическая активность 2-фенилимино-3-ациларил-4-метилтиазолинов // Науково-практична конференція, присвячена 75-річчю Української фармацевтичної академії. Матеріали конференції.- Харків, 1996.- С.32-33.
45. Назаренко К.Г., Довбня С.И., Демченко А.М. Однореакторный синтез 1-(азо-11-циклоалкен-2-ил)-2-(41-фенилтиазол-2-ил)гидразинов и их противогрибковые свойства // Там же.- С.55.
46. Демченко А.М., Лозинский М.О. Гетероциклические N-арил(алкил) аминоамидины в реакциях с алкилирующими реагентами// 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста: Тезисы докладов.-Суздаль, 2000.- С.43.
47. Штіль Н.А., Макей О.П., Скрипка В.Ф., Демченко А.М. Синтез і перетворення 1,4-дизаміщених-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопентаазуленів// Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 2000.- С.161.
48. Демченко А.М., Лозинський М.О. Синтез конденсованих четвертинних імідазолієвих солей на основі гетероциклічних N-ариламідинів// Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 2000.- С.12.