Конденсированные бензимидазолы – новый класс каппа-опиоидных агонистов - Автореферат

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научный консультант: Зав. кафедрой фармакологии ВОЛГМУ, Академик РАМН, Заслуженный деятель наук РФ, доктор медицинских наук, профессор СПАСОВ Александр Алексеевич Зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета доктор медицинских наук, профессор, МАКЛЯКОВ Юрий Степанович Зав. кафедрой фармакологии и биофармации ФУВ, Член-корр. Защита состоится «____»________________2012 г. в _____ ч. на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 400131, г. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»В экспериментах in vitro вещество РУ-1203 по силе каппа-рецепторного действия превосходит буторфанол и U50,488 в 4 и 3,6 раз, соответственно. Соединение РУ-1203 в широком диапазоне доз 0,001-10 мг/кг проявляет дозозависимое налоксонообратимое анальгетическое действие на различных моделях ноцицептивных реакций, в тестах соматической, висцеральной, тонической боли, вызванной механическими, электрическими, термическими, химическими стимулами. В большинстве тестов исследуемое вещество сопоставимо по эффективности с буторфанолом и превосходит эталонный препарат по продолжительности и широте терапевтического действия в 2-3,5 раза. Соединение РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр, через 5 часов после ишемического инсульта, а затем при однократном введении в течение 7 суток) вызывает налоксонообратимое лечебное действие при хронической церебральной сосудистой недостаточности (14 дней наблюдения): способствует выживаемости более 50% животных, к 3 суткам постинсультного периода полностью восстанавливает неврологический дефицит, комплекс нейроповеденческих реакций и, в большинстве тестов, статистически значимо превосходит буторфанол по указанным видам активности. Вещество РУ-1203 (0,01-1 мг/кг, в/бр) оказывает налоксонообратимый дозозависимый эффект, значимо уменьшает интенсивность судорожного синдрома, существенно повышает выживаемость животных в тестах максимального электрошока, коразол-индуцированных судорог, превосходит по активности препараты позитивного контроля бутофанол и карбамазепин в 3,6 и 13,7 раз; буторфанол и диазепам в 142,5 и 30,5 раз (в тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом, соответственно).

1. N9-замещенные 2-галогенофенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы являются перспективной группой химических соединений для поиска структурно новых веществ с каппа-агонистической активностью. При этом выраженность каппа-рецепторного действия новых производных бензимидазольных систем в значительной мере зависит от электронных характеристик трициклической гетероароматической системы, а также от липофильности и электронных параметров заместителей.

2. В экспериментах in vitro вещество РУ-1203 по силе каппа-рецепторного действия превосходит буторфанол и U50,488 в 4 и 3,6 раз, соответственно.

3. Соединение РУ-1203 в широком диапазоне доз 0,001-10 мг/кг проявляет дозозависимое налоксонообратимое анальгетическое действие на различных моделях ноцицептивных реакций, в тестах соматической, висцеральной, тонической боли, вызванной механическими, электрическими, термическими, химическими стимулами. В большинстве тестов исследуемое вещество сопоставимо по эффективности с буторфанолом и превосходит эталонный препарат по продолжительности и широте терапевтического действия в 2-3,5 раза. Наиболее выраженная активность соединения РУ-1203 отмечается в условиях формалиновой гипералгезии, во II фазе ноцицептивного ответа, где тестируемое вещество в 6,5 раз превосходит по обезболивающему действию буторфанол. Кроме того, изучаемая субстанция проявляет анальгетические свойства при различных путях введения, в том числе и per os, в отличие от буторфанола.

4. Производное бензимидазольных систем РУ-1203 вызывает статистически значимую нейропротекцию на модели глобальной церебральной ишемии, как в острый, так и в постинсультный периоды. Изучаемое вещество (2 мг/кг, в/в) способствует улучшению микроциркуляции в головном мозге в острый период инсульта и к 20 мин наблюдения полностью восстанавливает локальный кровоток, нарушенный в условиях острого ишемического повреждения мозга. Соединение РУ-1203 (1 мг/кг, в/бр, через 5 часов после ишемического инсульта, а затем при однократном введении в течение 7 суток) вызывает налоксонообратимое лечебное действие при хронической церебральной сосудистой недостаточности (14 дней наблюдения): способствует выживаемости более 50% животных, к 3 суткам постинсультного периода полностью восстанавливает неврологический дефицит, комплекс нейроповеденческих реакций и, в большинстве тестов, статистически значимо превосходит буторфанол по указанным видам активности.

5. Вещество РУ-1203 (0,01-1 мг/кг, в/бр) оказывает налоксонообратимый дозозависимый эффект, значимо уменьшает интенсивность судорожного синдрома, существенно повышает выживаемость животных в тестах максимального электрошока, коразол-индуцированных судорог, превосходит по активности препараты позитивного контроля бутофанол и карбамазепин в 3,6 и 13,7 раз; буторфанол и диазепам в 142,5 и 30,5 раз (в тестах максимального электрошока и антагонизма с коразолом, соответственно). На киндлинг модели, вызванной хроническим введением коразола в подпороговых дозах, тестируемое соединение (0,1 мг/кг, в/бр) в среднем 2,7 раза замедляет киндлинг прогрессию.

6. В парадигме «наказуемого взятия воды» Вогеля отобранное производное конденсированных бензимидазолов РУ-1203 (0,01-1 мг/кг, в/бр) вызывает дозозависимое налоксонообратимое увеличение числа «наказуемых» взятий воды, статистически значимо увеличивает количество выходов животных в центр «открытого поля», а также время пребывания грызунов в открытых рукавах «крестообразного лабиринта». Тестируемая субстанция в указанном диапазоне доз сопоставима по анксиолитической эффективности с диазепамом, тогда как буторфанол не оказывает существенного влияния на уровень тревожности животных на стандартных моделях анксиогенеза.

7. Вещество РУ-1203 оказывает выраженное каппа-агонистическое действие на препаратах семявыносящего протока кролика, эксклюзивно экспрессирующего каппа-подтип опиоидных рецепторов: концентрационно-зависимо и NORBNI-обратимо ингибирует стимулированные электрическими импульсами сокращения семявыносящего протока в диапазоне наномолярных концентраций и превосходит по активности буторфанол в 194 раза. in silico соединение РУ-1203 проявляет свойства каппа-агониста и ингибитора р38 MAPK, сопоставимые с таковыми селективных референсных препаратов U50,488 и SB203580, соответственно.

8. Соединение РУ-1203 в отличие от буторфанола не вызывает респираторную депрессию при 100-кратном увеличении анальгетической дозы, признаков наркотической зависимости, абстинентного синдрома при остром и хроническом введении, подавляет развитие основных симптомов синдрома отмены, снижает его тяжесть у морфин-зависимых животных, не инициирует развитие вторично подкрепляющих свойств, толерантности к обезболивающему действию в тесте «уксусных корчей». В тестах условной реакции избегания места, «неизбегаемого плавания», «открытого поля», Ротарод не проявляет значимого седативного действия, нарушений двигательной активности, аверсивных признаков в дозах 10-кратно превышающих максимально эффективные анальгетические дозы в отличие от буторфанола.

9. В соответствии с классификацией Саноцкого И.В. тестируемое вещество относится к разряду малотоксичных соединений. При оценке нейротоксикологического профиля производного бензимидазола РУ-1203 выявлено, что признаки седации, угнетения двигательной активности, миорелаксации, снижение порога ноцицептивных реакций, ректальной температуры проявляются в дозах в сотни раз превышающих максимальные антиноцицептивные, противосудорожные и анксиолитичесикие дозы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная методология направленного поиска веществ с высокой каппа-агонистической активностью и благоприятным профилем побочных эффектов может быть использована для создания структурно новых соединений с заданными свойствами, что позволит существенно сократить объем экспериментальных работ, материальные, временные и финансовые затраты.

2. Представляется целесообразным проведение направленного синтеза модифицированной структуры N9-имидазо[1,2-а]бензимидазолов с заместителями в бензольном кольце трициклической гетероароматической системы (с целью плавного регулирования заряда на атоме азота в положении 4), фторированными липофильными радикалами в положении С2 внешнего имидазольного кольца и алкиламиноалициклическим заместителем с длинной алифатической цепочкой в положении 9.

3. Проведение расширенных доклинических фармакокинетических и токсикологических исследований производного конденсированных бензимидазолов с целью формирования пакета документов для получения разрешения на проведение клинических испытаний нового каппа-селективного анальгетика без респираторной депрессии, наркогенного потенциала и аверсивных расстройств.

Статьи в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Направленный поиск веществ с каппа-опиоидной агонистической активностью среди производных гетероциклических систем / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Васильев П.М., Анисимова В.А. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. -2011. № 8. -С. 52-57.

2. Модель активации тромбоцитов как экспериментальная тест-система для скрининга лигандов каппа-опиоидных рецепторов / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Анисимова В.А. // Эксп. клин. и фармакол. -2011. -Т. 74, № 8. -С. 45-48.

3. Пат. РФ № 2 412 187 C1. от 29.07.2009 г. «Соли 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а] бензимидазола и соли 9-аминоэтилзамещенных 2-(4-фторфенил) имидазо[1,2-а] бензимидазола, проявляющие обезболивающее действие». Анисимова В.А. и др. Опубл. 20.02.2011; Бюл. №5.

4. Модуляция каппа-опиоидной рецепторной системы как новый подход к созданию высокоселективных лекарственных средств / Спасов А.А., Гречко О.Ю. // Успехи физиол. наук (принято к печати).

5. Пат. РФ № 2 413 512 C1 от 29.07.2009 г. «Средства, обладающие каппа-опиодной агонистической активностью». Анисимова В.А. и др. Опубл. 10.03.2011; Бюл. №7.

6. Изменения ионных токов нейронов прудовика под влиянием агонистов мембранотропных рецепторов / Гречко О.Ю., Спасов А.А., Вислобоков А.И., Игнатов Д.Ю. и др. // Бюлл. эксп. биол. и мед. (принято к печати).

7. Изучение механизма мембранотропного действия соединения РУ-1203 на ионные каналы нейронов прудовика / Гречко О.Ю., Спасов А.А., Вислобоков А.И., Игнатов Д.Ю., Анисимова В.А. // Бюлл. эксп. биол. и мед. (принято к печати).

8. Раздельное и сочетанное влияние соединений РУ-1203, РУ-1205 и норбиналторфимина на ионные каналы нейронов прудовика / Гречко О.Ю., Вислобоков А.И., Игнатов Ю.Д., Анисимова В.А., Спасов А.А. // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. -2011. -Т.9, № 4. -С. 41-48.

9. Comparative study of the abuse potential of the kappa-opioid agonist RU-1203 / Grechko O.Y., Eliseeva N.V., Spasov A.A., Anisimova V.A // Erop. Neuropsych. Pharm. J. -2011. -Vol. 21, № 2. -P.162-163.

10. Synthesis and pharmacological activity of salts of 3-acetyl-2-R-9-dialkylaminoetylimidazo[1,2-a]benzimidazoles / Anisimova V.A., Spasov A.A., Tolpygin I.E., Kosolapov V.A. Grechko O.Y. et al. // Pharm. Chem. -2010. -Vol. 44, ? 3. -P. 117-122.

11. Изменение ионных токов нейронов прудовика под влиянием буторфанола и производных имидазобензимидазола соединений РУ-1203, РУ-1205 / Гречко О.Ю., Вислобоков А.И., Спасов А.А., Игнатов Д.Ю., Анисимова В.А. // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. -2010. -Т. 8, № 4. -С. 52-59.

12. Синтез и фармакологическая активность 9R-2-галагенофенил-имидазо[1,2-а]бензимидазолов / Анисимова В.А., Спасов А.А., Толпыгин И.Е., Гречко О.Ю. и др. // Хим.-фарм. -2010. -Т. 44, № 7. -С.7-13.

13. Виртуальный скрининг и целенаправленный поиск соединений с высокой каппа-опиоидной активностью / Гречко О.Ю., Васильев П.М., Черников М.В., Анисимова В.А. // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. - Т. 7. -С. 1666.

14. Влияние новых производных бензимидазола на уровни болевых порогов в тесте электрического раздражения корня хвоста крыс / Гречко О.Ю., Васильев П.М., Черников М.В., Анисимова В.А. // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. -Т. 7. -С. 1666-1667.

Статьи в журналах и сборниках материалов конференций

15. Изучение анксиолитической активности нового производного конденсированных азолов / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 431.

16. Исследование центральных анальгетических свойств нового конденсированного производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 435.

17. Экспериментальное изучение обезболивающих свойств нового производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XVIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2011.- С. 435.

18. Изучение побочных эффектов нового каппа-опиоидного агониста / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю. // Тез. Докладов III Всероссийского научно-практического семинара «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии». - Вестник ВОЛГМУ. - 2011.- С. 32-34.

19. Фторфенилпроизводные конденсированных бензимидазолов, селективные каппа-агонисты / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Анисимова В.А. // Эксп. и клин. фармакол. -2010. № 73. Прил. -С. 83.

20. КОР-3 - новый ?аппа-опиоидный агонист с выраженным анальгетическим действием / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Эксп. и клин. фармакол. -2010. № 73. Прил. -С. 36.

21. Новый класс агонистов каппа-опиоидных рецепторов / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Васильев П.М., Анисимова В.А. // Эксп. клин. фармакол. -2010. № 73. Прил. -С. 8-9.

22. Изучение антиноцицептивного действия нового производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Толпыгин И.Е. // Вестник ВОЛГМУ. -2010. Прил. -С. 84-86.

23. Скрининг in silico производных конденсированных азолов с высокой фармакологической активностью / Спасов А.А., Васильев П.М., Гречко О.Ю. и др. // Тез. Докладов II Международного Конгресс-Партнеринга и Выставки по биотехнологии и биоэнергетике «ЕВРАЗИЯБИО». V научно-практической конференции «МЕДБИОТЕК» «Национальная сеть биологического скрининга (НСБС)». -2010. -Москва. -С. 176-177.

24. Изучение рецепторного действия новых производных имидазо[1,2-а]бензимидазола, пиримидо[1,2-а]бензимидазола / Спасов А.А., Анисимова В.А., Яковлев Д.С., Гречко О.Ю. // Тез. Докладов 2 Международного Конгресс-Партнеринга и Выставки по биотехнологии и биоэнергетике «ЕВРАЗИЯБИО». V научно-практической конференция «МЕДБИОТЕК» «Национальная сеть биологического скрининга (НСБС)». -2010. -Москва. -С. 175.

25. Поиск веществ с каппа-агонистической активностью / Гречко О.Ю., Спасов А.А., Елисеева Н.В., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 599-600.

26. Изучение рецепторного механизма действия нового производного бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 613.

27. Влияние новых производных конденсированных бензимидазолов на порог ноцицептивной реакции / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 599.

28. Анальгетическая активность новых производных бензимидазола / Елисеева Н.В., Гречко О.Ю., Спасов А.А., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // Тез. Докладов XVII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. - 2010. -С. 612-613.

29. Сравнительное изучение наркогенного потенциала опиоидных агонистов / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В. // Бюлл. Волг. Науч. Центр. РАМН и АВО. -2009. № 3. -С. 22-25.

30. Изучение побочных эффектов и наркогенного потенциала нового производного азотсодержащих гетероциклических систем / Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Спасов А.А., Анисимова В.А. // Материалы 56-й региональной научно-практической конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области. -2009. -С. 235-238.

31. Сравнительное исследование анальгетической активности конденсированного производного имидазола и буторфанола / Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Минкин В.И., Анисимова В.А., Толпыгин И.Е. // VII Всероссийская научная конференция «Химия и медицина, ОРХИМЕД-2009». -2009, -С. 158-159.

32. Компьютерный прогноз и экспериментальная проверка каппа-опиоидной агонистической активности конденсированных бензимидазолов / Васильев П.М., Спасов А.А., Гречко О.Ю., Черников М.В., Анисимова В.А. // Тез. Докладов XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва. -2007. -С. 272.

Размещено на .ru