Комплексне лікування хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози із застосуванням внутрішньоартеріальної хіміотерапії та променевої терапії - Автореферат

Кожного року вмирає до 28-30 тис. хворих на РПЗ у США та країнах Європейського Співтовариства, при цьому РПЗ займає 4-5 місце серед причин смерті від злоякісних новоутворень (Greenlee R.T. et al., 2001; Parkin D.M. et al., 2001; Ries L.A.G. et al., 2002). Пятирічна виживаність хворих на РПЗ складає лише 3-5% (Berlin J.D., Rothenberg M.L., 2003), медіана виживаності (МВ) від моменту встановлення діагнозу становить 3-6 міс для неоперабельних хворих, на протязі ж першого року вмирає біля 85% хворих (Rosewicz S., Wiedenmann B., 1997; Willett C.G., Clark J.W., 2003). Вкрай незадовільні результати лікування хворих на РПЗ пояснюються встановленням діагнозу у 90% хворих на пізніх стадіях через швидке розповсюдження пухлинного процесу. В той же час навіть після радикальної операції протягом першого року вмирає до 11% хворих від прогресування процесу, МВ при цьому становить 12-18 міс (Nitecki S.S. et al., 1995; Beger H.G. et al., 2003), 5-річна виживаність - 0,1-30% (Rosemurgy Застосування ВАХТ при лікуванні хворих на ПНРПЗ дозволило одержати повну регресію пухлини (ПРП) у 3,8-7% хворих, часткову регресію пухлини (ЧРП) у 28,5-65,4%, МВ для хворих з III стадією (згідно класифікації UICC) склала 8,5-10,5, з IV стадією - 5-7 міс відповідно (Aigner K.R. et al., 1990; Link K.H. et al., 1997; Homma H., Niitsu Y., 2002; Bayar S. et al., 2003; Ji Z. et al., 2003; Homma H. et al., 2004), але ці результати не можуть вважатися задовільними.Розроблена методика лікування хворих на поширений РПЗ, яка включає курс ВАХТ та ПТ, була застосована у 44 пацієнтів, які склали основну групу. Першу групу порівняння склали 20 хворих, які лікувались за допомогою ВАХТ; другу групу - 31 хворий, який отримав ПТ; третю групу - 49 хворих, які відмовились від спеціального лікування і їм була застосована симптоматична терапія (СТ). Для дослідження кісткового мозку (КМ) хворих на РПЗ, під місцевою анестезією 0,5% розчином новокаїну, у середній третині грудної кістки, виконували стернальну пункцію і аспірували 1 мл КМ у 10 хворих на місцево-поширений РПЗ без наявних метастазів при інструментальному обстеженні та у 9 хворих, яким потім виконали радикальне видалення пухлини. Вивчена і описана рентгеноанатомія судин у нормі і при різних локалізаціях пухлини в підшлунковій залозі, що дало змогу провести селективну катетеризацію артерій для проведення курсу ВАХТ у 24 (37,5%) хворих, суперселективну катетеризацію у 40 (62,5%) хворих. При аналізі показників крові хворих на ПНРПЗ основної групи при проведенні курсу ВАХТ (без урахування курсу ПТ, який проводився через декілька днів) встановлено, що при застосуванні ВАХТ лейкопенія I ступеня розвилася у 14 (22%), II ступеня - у 6 (9%) хворих.Розроблено метод комплексного лікування хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози із використанням внутрішньоартеріальної хіміотерапії та променевої терапії. Використання розробленого методу у хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози дозволяє отримати позитивну відповідь пухлини у 43% хворих - повну (4,5%) і часткову регресію (38,5%), що на 28% вище ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії. Загальна медіана виживаності хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози при застосуванні розробленого методу склала 8,5 міс, що на 4 міс більше ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії, і на 4,8 міс при використанні опромінення. У хворих на місцево-розповсюджений нерезектабельний рак підшлункової залози медіана виживаності склала 7,5 міс, у хворих на метастатичний рак підшлункової залози - 6,1 міс, що у 2 рази вище ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії або променевої терапії. Застосування розробленого методу дозволяє отримати 1-річну виживаність у 27% хворих, що на 22% більше ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії, і на 23,8% більше ніж при опроміненні.

Основний зміст роботи

Дисертація присвячена розробці методу поліпшення результатів лікування хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози шляхом використання комбінації внутрішньоартеріальної хіміотерапії та зовнішнього опромінення.

1. Розроблено метод комплексного лікування хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози із використанням внутрішньоартеріальної хіміотерапії та променевої терапії. Визначені показання та протипоказання до застосування методу.

2. Використання розробленого методу у хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози дозволяє отримати позитивну відповідь пухлини у 43% хворих - повну (4,5%) і часткову регресію (38,5%), що на 28% вище ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії. При застосуванні променевої терапії досягнута тільки стабілізація пухлинного процесу.

3. Загальна медіана виживаності хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози при застосуванні розробленого методу склала 8,5 міс, що на 4 міс більше ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії, і на 4,8 міс при використанні опромінення. У хворих на місцево-розповсюджений нерезектабельний рак підшлункової залози медіана виживаності склала 7,5 міс, у хворих на метастатичний рак підшлункової залози - 6,1 міс, що у 2 рази вище ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії або променевої терапії.

4. Застосування розробленого методу дозволяє отримати 1-річну виживаність у 27% хворих, що на 22% більше ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії, і на 23,8% більше ніж при опроміненні.

5. Використання розробленого методу викликає сприятливу клінічну реакцію і покращення якості життя у 77% хворих, що на 32% вище ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії, і на 42% вище ніж при опроміненні. Зменшення больового синдрому при застосуванні розробленого методу можливо досягти у 68% хворих, що у 2 рази вище ніж при застосуванні внутрішньоартеріальної хіміотерапії або опромінення.

6. Внутрішньоартеріальна інфузія протипухлинних препаратів не спричиняє суттєвих порушень структурно-функціональних властивостей мембран еритроцитів та супроводжується значно меншими проявами токсичності, ніж системна хіміотерапія.

7. Отримані результати чітко вказують на переваги розробленого методу лікування хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози у порівнянні з іншими сучасними методами.

8. Отримані дані по рентгеноанатомії судин підшлункової залози у нормі є методичним підгрунтям для проведення селективної та суперселективної ВАХТ в залежності від локалізації пухлини.

9. При імуноцитохімічному дослідженні кісткового мозку хворих на рак підшлункової залози у 39,4% хворих у стадії М0, у кістковому мозку виявлені пухлинні клітини, що певним чином корелює з перебігом захворювання та може бути використано у якості його прогнозу: при наявності пухлинних клітин у кістковому мозку хворих медіана виживаності виявилась у 2 рази нижча, у 36% хворих категорії М0, у яких були знайдені пухлинні клітини, згодом розвинулись віддалені метастази.

Практичні рекомендації

1. У хворих на поширений нерезектабельний рак підшлункової залози при відсутності протипоказань до застосування регіонарної хіміотерапії рекомендується проводити селективну внутрішньоартеріальну хіміотерапію за допомогою дозатора лікарських засобів “ДЛВ-1” за схемою FAP у наступних сумарних дозах: 5-фторурацил - 2,5 г/м2, доксорубіцин - 60 мг/м2, цисплатин - 60 мг/м2. Для покращення результатів лікування променеву терапію проводити після закінчення курсу внутрішньоартеріальної хіміотерапії через 2 - 3 доби. Променеву терапію проводити з двох зустрічних полів у статичному режимі на апараті “Рокус” (Со60) з використанням дрібно-подовженої методики опромінення пять разів на тиждень разовою дозою 2,4 Гр, СВД 30 Гр.

2. У хворих на рак підшлункової залози, які мають категорію М0, рекомендується проводити дослідження кісткового мозку імуноцитохімічними методами з метою виявлення пухлинних клітин. Під місцевою анестезією 0,5% розчином новокаїну, у середній третині грудної кістки, виконують стернальну пункцію і аспірують 1 мл кісткового мозку для імуноцитохімічного дослідження за допомогою моноклональних антитіл (МКАТ) до цитокератинів та епітеліального антигену (Ber-EP4). Візуалізація реакції звуязування антитіла з антигеном здійснюється за допомогою техніки АРААР - лужна фосфатаза/антилужна фосфатаза.

1. Глузман Д.Ф., Абраменко И.В., Гребельная Н.И., Осинский Д.С. Иммуноцитохимическое выявление микрометастазов рака в костном мозге // Лабораторная диагностика. - 1998. - №3. - С.46-53. (Автором проведено підбір літератури, зібрано клінічний матеріал та проведена його обробка, написана частина статті, що стосується раку підшлункової залози).

2. Югринов О.Г., Черный В.А., Осинский Д.С., Коробко В.Б., Розумий Д.А., Тельный В.В. Внутриартериальная химиотерапия в сочетании с теле-гамматерапией при лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы // Онкология. - 1999. - Т.1, №1. - С.41-45. (Автором зібрано клінічний матеріал і проведено його обробку, написано розділ статті, що стосується внутрішньоартеріальної хіміотерапії).

3. Осинский Д.С., Черный В.А., Тельный В.В., Щепотин И.Б. Применение селективной внутриартериальной химиотерапии и лучевой терапии в лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы // Шпитальна хірургія. - 2000. - №1. - С.104-105. (Автором зібрано клінічний матеріал і проведено його обробку, підготовлена до друку робота).

4. Осинский С.П., Черный В.А., Осинский Д.С., Глузман Д.Ф. Диагностическое и прогностическое значение выявления опухолевых клеток в лимфатических узлах и костном мозге больных раком поджелудочной железы с помощью молекулярнобиологических методов // Онкология. - 2001. - Т.3, №2-3. - С.96-102. (Автором проведено огляд літератури, зібрано відповідний клінічний матеріал і проведено його обробку, підготовлена до друку робота).

5. Черный В.А., Осинский Д.С., Коробко В.Б., Сенько Л.Н. Системная химиотерапия неоперабельного рака поджелудочной железы // Онкология. -2002. - Т.2, №3. - С.138-144. (Автором проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал, проведено його обробку, підготовлена до друку робота).

6. Осинский Д.С., Черный В.А., Югринов О.Г., Коробко В.Б. Регионарная химиотерапия в лечении больных раком поджелудочной железы // Онкология. - 2002. - Т.4, №4. - С.299-305. (Автором проведено огляд літератури, написані основні розділи статті, підготовлена до друку робота).

7. Осинский Д.С., Черный В.А., Югринов О.Г., Коробко В.Б., Розумей Д.О., Тельный В.В. Комбинированная регионарная химиолучевая терапия больных местнораспространенным раком поджелудочной железы // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. -2003. - Т.7, №1. - С.15-17. (Автором зібрано клінічний матеріал, проведено його обробку, написано частину, що стосується хіміотерапії, підготовлена до друку робота).

8. Черный В.А., Осинский Д.С., Розумей Д.А. Комбинированное лечение больных неоперабельным раком поджелудочной железы с использованием селективной внутриартериальной химиотерапии и лучевой терапии // Матеріали науково-практичної конференції “Нові технології ендоваскулярної хірургії. Інтервенційна радіологія в онкології, гепатології та гематології”. -1999. Київ. - С.217-221.

9. Черный В.А., Югринов О.Г., Осинский Д.С., Коробко В.Б., Розумей Д.А. Селективная внутриартериальная химиотерапия в сочетании с дробно-протяженной лучевой терапией в лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы // Матеріали наукового симпозіуму “Лікування розповсюджених злоякісних новоутворень. -1999. Київ. - С.67-70.

10. Черный В.А., Розумей Д.А., Осинский Д.С. Современные тенденции в хирургическом лечении рака поджелудочной железы // Матеріали наукового симпозіуму “Лікування розповсюджених злоякісних новоутворень. - 1999. Київ. - С.88-91.

11. Osinsky D., Yugrinov O., Chorny V., Rozumej D. Intra-arterial chemotherapy (IACT) combined with radiation (RT) for advanced pancreatic cancer // Eur. J. Cancer. - 1999. - v.35, Suppl 4. - S.146.

12. Осинский Д.С., Щепотин И.Б. Внутриартериальная химиотерапия (ВАХТ) в сочетании с облучением (ЛТ) в лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы // 2 зїзд онкологів країн СНД: Матеріали зїзду. Тези доповідей. - К., 2000. - С.45

13. Osinsky S., Gluzman D., Osinsky D., Chorny V., Shchepotin I. Immunocytochemical (ICC) detection of pancreatic carcinoma cells in bone marrow (Pilot-Study) // Ann. Oncol. - 2000. - v.11, Suppl 4. - S70.

14. Осинский Д.С. Возможности внутриартериальной химиотерапии (В/А) в лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы (НРПЖ) // Тези IV Республіканської науково-практичної конференції молодих онкологів України “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології”, Київ. -2001. - С. 29.

15. Osinsky D.S., Litvinenko А.А. Regional chemotherapy (RCT) combined with radiation (RT) for inoperable pancreatic cancer // V Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених. Тези доповідей. -Тернопіль. - 2001. - С.143.

16. Скляренко Л.М., Гребельная Н.И., Боринец О.И., Осинский Д.С. Иммуноферментные цитохимические методы в дифференциальной диагностике гемобластозов и метастатических поражений костного мозга // IV зїзд гематологів України: Матеріали зїзду. К. - 2001. Міжвід. Збірник “Гематологія та переливання крові”. - вип. 30. - С. 88.

17. Осинский Д.С., Коробко В.Б., Тельный В.В. Возможности внутриартериальной химиотерапии в лечении больных неоперабельным раком поджелудочной железы (НРПЖ) // Х зїзд онкологів України: Матеріали зїзду. К. - 2001. -С.125.

18. Осинский Д.С., Черный В.А., Осинский С.П., Коробко В.Б., Глузман Д.Ф. Диагностическое и прогностическое значение выявления иммуно-цитохимическими методами опухолевых клеток в костном мозге больных раком поджелудочной железы // Х зїзд онкологів України: Матеріали зїзду. К. - 2001. - С.303.

19. Osinsky D.S., Chorny V.A., Yugrinov O.G., Korobko V.B. Treatment of advanced pancreatic cancer with intra-arterial chemotherapy combined with radiotherapy (ia CHT RT) // Pancreatology. - 2002. - ?2. - Р.325-326.

20. Osinsky S., Gluzman D., Osinsky D., Grebelnaya N., Chorny V. Immunocytochemical detection of tumor cells in bone marrow of patients with pancreatic cancer: diagnostic and prognostic significance // Pancreatology. -2002. -?2. - Р.326.

21. Osinsky D.S., Chorny V.A., Yugrinov O.G., Korobko V.В., Telny V.V. Regional chemotherapy (RT) with radiation (R) for patients with locally advanced pancreatic cancer // Ann. Oncol. -2002. - ?13, (Suppl 5). - Р.200.

22. Osinsky S., Lukyanchuk V., Roggo A., Kleeff J., Gluzman D., Chorny V., Osinsky D., Candinas D., Friess H Detection of circulating tumor cells in blood and bone marrow of patients with gastrointestinal cancers // Br. J. Cancer. - 2003. - v. 88, Suppl 1. - P.75.

23. Осинський Д.С., Чорний В.О., Коробко В.Б., Югрінов О.Г. Комплексне лікування хворих на місцево-поширений рак підшлункової залози // Методичні рекомендації. Київ. - 2003, 12 с.