Підвищення ефективності лікування плацентарної недостатності у вагітних з гестозом. Вивчення порушень материнсько-плодових взаємовідносин при розвитку хронічної плацентарної недостатності. Лікувально–профілактичний ефект використання озонотерапії.
Аннотация к работе
В основі гестозу лежить ураження ендотелію, в першу чергу - спіральних артерій з наступним розвитком генералізованого периферичного спазму судин та інфузійно-дифузійної недостатності плаценти [Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А., 1997., Нагорна В.Ф., Зелінська Н.А.,1997]. Не дивлячись на інтенсивне використовування новітніх методів діагностики і лікування, недостатність функції плаценти залишається провідною причиною високого рівня захворюваності і смертності дітей не тільки в перинатальному періоді, але й на етапах подальшого розвитку. Так, аналіз розвитку дітей перших пяти років життя при даній патології виявив більше ніж у 1/3 випадків явища дезадаптації новонароджених в ранньому неонатальному періоді, високу частоту ураження центральної нервової системи і, внаслідок цього, відставання фізичного і психологічного розвитку. Він є результатом складної реакції плоду і плаценти на різні патологічні стани материнського організму і виявляється в комплексі порушень транспортної, трофічної, ендокринної і метаболічної функцій плаценти, які лежать в основі патології плоду і новонародженого. Ступінь і характер впливу патологічних станів вагітних на плід визначається багатьма чинниками: термінами вагітності, тривалістю дії, станом компенсаторно-пристосовних механізмів в системі мати-плацента-плід [Федорова М.В., 1997].
Список литературы
За темою дисертації опубліковано 6 робіт, з яких 4 - у виданнях, затверджених ВАК України, 2 тези доповідей на конференціях. Отримано деклараційний патент на винахід № 68127А, Україна, МПК А61N1/44 "Спосіб лікування фетоплацентарної недостатності у вагітних з гестозом".
Структура і обсяг дисертації.
Робота викладена на 142 сторінках тексту. Ілюстрована 27таблицями, 27 рисунками. Складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, переліку використаних джерел ( 171 джерело).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходилось 120 вагітних віком від 19 до 35 років з терміном гестації від 20 до 41 тижнів. У всіх жінок вивчались особливості перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду, їх біологічні субстрати (кров, сеча, плаценти, внутрішньоутробні плоди й новонароджені). За допомогою спеціальних методів вивчались ПОЛ, стан ФПК.
У 100 пацієнток була діагностовано плацентарна недостатність при легкому, середньому і важкому ступені прееклампсії. З них 60 отримали медикаментозне лікування в комплексі з озонотерапією і склали основну групу, 40 - отримали загальноприйняте медикаментозне лікування і увійшли в групу порівняння, а 20 здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності склали контрольну групу.
В основній клінічній групі і групі порівняння виділені підгрупи з легким, середнім і важким ступенем важкості прееклампсії.
Усі процедури проводились за умов повного інформування та цілковитої згоди вагітних.
В якості генератора озону використовувався серійний апарат універсальний медичний „Озон УМ-80” ТУ У 33.1-30881586-001-2004, зареєстрований в Україні та дозволений для застосування в медичній практиці (сертифікат № 2578/2004). Озонування проводили барботажом 200 мл стерильного 0,9 % розчину хлориду натрію озонокисневою сумішшю при концентрації в ній озону 2000 мкг/л. Вказана доза не перевищує сумарного антиоксидантного потенціалу організму і її застосування не супроводжується негативними реакціями. Концентрація озонокисневої суміші призначалась з розрахунку 20-25 мкг на 1 кг маси тіла вагітної. Обробка тривала 10 хв - це час, необхідний для повного насичення фізіологічного розчину озоном. Курс озонотерапії склав 5-6 процедур. Озонований розчин готували безпосередньо перед введенням, щоб уникнути падіння концентрації озону. Швидкість введення - 8 - 10 мл/хв.
Функцію плацентарного комплексу у жінок оцінювали по вмісту в периферичній крові естріолу (Е3), прогестерону (П), плацентарного лактогену (ПЛ) методом ІФА та РІА.
Для оцінці внутрішньоутробного стану плода використовували ультразвукову фетометрію і плацентографію, проведену за загальноприйнятою методикою, вивчали біофізичний профіль плода (БПП) за методикою, запропонованою А.Vintzileos, проводили кардіотокографії (КТГ) з оцінкою по W. V. Fisher.
Інтенсивність перекісного окислювання ліпідів (ПОЛ) у хворих оцінювали за рівнем продуктів ліпопероксидації в крові. Зміст у плазмі крові дієнових конюгатів (ДК) ненасичених жирних кислот досліджували за Z. Placer в модифікації В.Б. Гаврилова і співавт. Рівень вторинного продукту ПОЛ - малонового діальдегіду (МДА) - в еритроцитах крові встановлювали за його реакцією з тіобарбітуровою кислотою з наступним кількісним визначенням пофарбованого продукту спектрофетометрично. Активність антиоксидантного захисту організму вивчались за рівнем глутатионпероксидази, при цьому в якості субстрату використовували перекис третбутилу.
Морфологічне дослідження плацент полягало у їх макроскопічному огляді (з вимірюванням ряду параметрів) та мікроскопічному дослідженні.
Результати досліджень та їх обговорення.
На підставі проведених клініко-лабораторних досліджень встановлено, що для вагітних з прееклампсією легкого ступеня характерними були локалізовані набряки, відсутність значної протеїнурії, підвищення АТ на 25% відносно АТ вихідного, нормальний добовий діурез (більш 900 мл) та відсутність субєктивних проявів прееклампсії. Вагітним с прееклампсією середнього та важкого ступенів були притаманні генералізовані набряки, протеїнурія (1г/добу при середньому ступені та 3 г/добу при важкому гестозі), підвищення АТ більш ніж на 40 %, добовий діурез 600 - 900 мл, відсутність субєктивних проявів при прееклампсії середнього ступеня, та їх наявність - при важкої прееклампсії. Клінічні прояви прееклампсії визначаються переважно у 31-38 тижнів вагітності ніж в 24-30 тижнів вагітності. Для вагітних з важкої прееклампсією у 31- 38 тижнів характерніші більш важкі клінічні прояви - генералізовані набряки, гіпертензія вище 40 % від вихідних значень АТ для обох перерахованих підгруп, протеінурія до 1г/добу (прееклампсія середнього ступеня) та 3г/добу (важка прееклампсія).
При прееклампсії середнього ступеня клінічні прояви ускладнюються і вже у 60% пацієнток у 31-38 тижнів вагітності присутні всі симптоми прееклампсії. При терміні гестації 24-30 тижнів прееклампсія проявлялась у 40 % набряками, у решти 60 % їх поєднанням з гіпертонією і з протеїнурією. При прееклампсії важкого ступеня у 5 (100%) пацієнток прееклампсія проявлялась набряками у поєднанні з гіпертонією і з протеїнурією.
Таблиця 1
Клінічні симптоми прееклампсії різних ступенів тяжкості після озонотерапії (M ± m)
Показники Легка прееклампсія Прееклампсія середньої тяжкості Тяжка прееклампсія
Основна группа N=20Группа Порівняння N=20Основна группа N=20Группа Порівняння N=20Основна группа N=5Группа Порівнян N=5
Після лік1270±57,51140±48,51210±46,51050±30,31100±53,0980±57,1
АТ,мм.рт.ст після сеансу озонотерапіїДо лік..130/90130/90160/100165/100180/120180/120
Після лік110/70120/80120/80140/90130/90150/100
Аналіз клінічної картини прееклампсії дав можливість говорити про те, що усі симптоми проявляються із наростанням ступеня тяжкості прееклампсії.
Відомо, що генералізований спазм судин, що лежить в основі гестозів і обумовлює ішемічні і гіпоксичні зміни в тканинах з порушенням їх функцій, створює сприятливі умови для активації ПОЛ. При дослідженні показників ПОЛ у вагітних контрольної групи з фізіологічною вагітністю одержали наступні дані: рівень ДК був - 31,7± 1,25 мкмоль/л, МДА - 3,97± 0,24 мкмоль/л, показник АОС-ГSH склав 316,5±17,2 нкат/мл еритроцитів.
Аналізуючи рівень продуктів ПОЛ у вагітних з прееклампсією, який ускладнився плацентарною недостатністю (вагітні основний і групи порівняння), можна зробити висновок про різке посилення реакцій вільнорадикального окислювання у клітинах під впливом патогенних факторів. Так у вагітних основний групи рівень ДК був підвищений до 53,8 ± 4,3 мкмоль/л (p0,05).
У групі порівняння ДК -57,7±5,5 мкмоль/л (p0,05).
Після проведеного комплексного лікування, що включало озонотерапію, рівень показників ПОЛ набув наступних змін: рівень ДК в плазмі крові знизився до 47,3±3,6 мкмоль/л (р>0,05, р0,05, р0,05 в порівнянні з контролем). В групі порівняння не було відзначено динаміки показників:ДК 55,3±5,4 мкмоль/л (р>0,05), МДА - 5,7±0,6 мкмоль/л (р>0,05), ГSH - 361,7±34,9 нкат/л (р>0,05).
Таким чином, можно констатувати, що застосування озону не інтенсифікує процеси ПОЛ, а навпаки, сприяє незначному зниженню показників ПОЛ при одночасному достовірному підвищенні показників антиоксидантного захисту.
Зниження рівня вільнорадикальних реакцій, зменшення їх ушкоджувальної дії, лежить в основі стимулюючого впливу озонотерапії на гормонпродукуючу функцію плаценти.
Відомо, що рівень гормонів фетоплацентарного комплексу змінюється згідно строку гестації, забезпечуючи зростаючі потреби плоду. В наших дослідженнях рівень естріолу у вагітних 24-30 тижнів та у 31-38 тижнів значно відрізнявся для усіх порівнянь (p < 0,001). При аналізі рівня естріолу в залежності від важкості прееклампсії видно, що його рівень також знижується і у 24-30 тижнів, і у 31-38 тижнів вагітності. Чим більш важкий ступень прееклампсії, тим нижчий рівень естріолу. Зниження цього гормону вказує на погіршення стану не тільки плаценти, а й плода.
Визначене достовірне, як і в контрольній групі, наростання вмісту гормонів зі збільшенням терміну вагітності (р<0,001),хоча ступень наростання їхнього рівня в основній групі знизився у 2,5 рази, в групі порівняння - у 2,9 рози в порівнянні з контрольною групою.
Використання медичного озону в комплексному лікуванні супроводжувалося сприятливою динамікою показників активності ПК. Так, в основній групі відмічено достовірне підвищення рівня ПЛ у порівнянні з вихідними даними (р<0,001) терміні 24 - 30 тижнів вагітності з них у 30% показники залишились нижче довірчого інтервалу норми, у 35% вони були в його межах, а в 35 % - перевищили його, в 31-38 тижнів вагітності 100% показників перевищили довірчий інтервал норми. Також достовірно підвищився рівень естріолу і склав у терміні 24 - 30 тижнів вагітності з них у 20% показники залишились нижче довірчого інтервалу норми, у 10% вони були в його межах, а в 70% - перевищили його, у терміні 31-38 тижнів вагітності з них у 10% показники залишились нижче довірчого інтервалу норми, у 20% вони були в його межах, а в 70 % - перевищили його.
Рівень прогестерону підвищився у терміні 24-30 тижнів вагітності з них у 70% показники залишились нижче довірчого інтервалу норми, у 30% вони були в його межах, у терміні 31-38 тижнів вагітності з них у 70% показники залишились нижче довірчого інтервалу норми, у 30% вони були в його межах. У групі порівняння на фоні комплексного стандартного лікування було відмічено підвищення рівня показників гормональної активності ФПК, але результати були нижчі в порівнянні з групою вагітних, які отримували комплексне лікування з включенням озону.
Таким чином, одержані дані дають змогу зробити висновок про те, що проведене лікування у основній групі, привело до значного покращення гормональної функції ПК. І все ж, незважаючи на регресію клінічних ознак прееклампсії, повної нормалізації функцій плаценти не настає.
Використання в клінічній практиці методу вивчення біофізичного профілю плода (БПП) дає змогу діагностувати відхилення у стані внутрішньоутробного плода для своєчасного проведення профілактичних та лікувальних заходів. Враховуючи велику обєктивність оцінки стану плода при визначенні його біофізичних властивостей, було вивчено БПП залежно від ступеня важкості прееклампсії та строку гестації.
Загальна оцінка БФПП в контрольної групи та при прееклампсії легкого ступеня обох досліджуваних груп відповідала доброму стану плода (10-12 балів) Серед пацієнток з прееклампсією легкого ступеня число плодів з "добрим" та "задовільним станом" було 11 - 73,3% та 9 - 45%. Проте, у цій групі були й пацієнтки, стан плоду у яких був визначений "незадовільним" (2 - 13,3% та 3 - 15%). У групі вагітних з прееклампсією середнього ступеня в 24 - 30 тижнів переважав "добрий стан" плоду (5 - 50 %), а в 31-38 тижнів - "задовільний" (7 -70%). Серед вагітних з важкою прееклампсією не було пацієнток з "добрим станом" плоду.
Таблиця 2
Дані БПП у вагітних з прееклампсією в залежності від ступеню важкості, (М±m) бали
Оцінка показників БФПП ще раз підтвердила, що найбільші зміни стану плоду настають в більш ранньому терміну гестації, тобто ранній початок прееклампсії викликає більш виражені зміни стану внутрішньоутробного плоду.
Таким чином, наші дослідження вказують на необхідність визначення БФПП при фетоплацентарної недостатності при гестозі.
Для підтвердження ефективності лікування було також проведено дослідження плацент. Маса плацент вагітних основної групи з прееклампсією була більше за групу порівняння у всіх підгрупах і не відрізнялась від контрольної тільки при легкому ступеню прееклампсії. Товщина в центральних і периферичних відділах плацент в основній групі була більша, ніж в групі порівняння при всіх ступенях важкості прееклампсії, але менше, ніж в контрольній.
Плодова поверхня плацент групи порівняння мала частіше жовтуватий колір, центральні або парацентральні невеликі вогнищеві ущільнення, кісти. Плодова поверхня плацент основної групи була блискучою, гладкою, білувато-сірого кольору. Спостерігались одиничні невеликі кісти, петрифікати в плацентах вагітних з важким ступенем важкості прееклампсії. Материнська поверхня плацент групи порівняння не завжди мала правильну форму, зустрічалися борозни різної глибини, багаточисленні, різні в діаметрі інфаркти, поодинокі невеликі кісти. На розрізі тканина плацент була нерівномірно повнокровною. В основній групі материнська поверхня плацент складалася з великих котиледонів червоного кольору з чіткими контурами. При прееклампсії середнього і важкого ступеню важкості на материнській поверхні плацент зустрічались дрібні поодинокі кісти, розміщені парацентрально, субхоріально.
В плацентах основної і групи порівняння, на відміну від плацент контрольної групи, виявлялись інфаркти і петрифікати. Однак їх поширеність і розташування були не однаковими. В залежності від ступеню важкості прееклампсії кількість інфарктів збільшувалась і площина їх була більшою. Звертає на себе увагу те, що перераховані елементи в плацентах групи порівняння знаходились по всій поверхні, а в плацентах основної групи вони розміщувались на окремих ділянках периферичного відділу. При цьому в плацентах групи порівняння кількість і загальна площа інфарктів достовірно перевищували ці показники в основній групі. Макро- та мікроскопічне дослідження плацент свідчило про значні гемодинамічні і інволютивно-дистрофічні порушення, як в центральній, так і в периферичній зонах, з незначно вираженими компенсаторно - пристосувальними процесами в плацентах вагітних групи порівняння. В плацентах основної групи виявлені менш виражені судинні і інволютивно-дистрофічні порушення, виражені компенсаторно-пристосувальні процеси. Це може бути ще одним підтвердженням ефективності проведеного лікування і профілактики фетоплацентарної недостатності при гестозі.
Вказані позитивні зміни в плаценті на фоні озонотерапії корелювали з вираженим поліпшенням функціонального стану плоду. Для оцінці серцевої діяльності плоду застосували КТГ з оцінкою по шкалі M. Fisher.
Сума балів 10-12 визначалася у всіх вагітних групи контролю, що свідчило про нормальний стан плоду. При легкому ступені прееклампсії сума балів досліджуваних параметрів була 7-8, що свідчило про сумнівний стан плоду. Сума балів 5-7 визначалася у 5 вагітних основної групи при середньому ступені прееклампсії і 7 вагітних групи порівняння в тих же підгрупах. При прееклампсії важкого ступеня сума балів параметрів КТГ складала менше 5. При сумі балів 5-7 рекомендується родорозрішення, якщо легені плоду достатньо зрілі і шийка матки готова. Інакше повторити тест протягом 24 година. Після проведення повного курсу озонотерапії визначалася позитивна динаміка показників КТГ: спостерігалося достовірне зниження частоти базального ритму, поліпшення варіабельності серцевих скорочень і характеристики ланок акцелерації і децелерації, що виражалося в підвищенні сумарної оцінки його серцевої діяльності.
При УЗД 20 вагітних контрольної групи відхилень від норми по показниках фетометрії і ультразвукової плацентографії не виявлено. При УЗД вагітних основної групи і групи порівняння при прееклампсії легкого ступеня важкості відхилень від норми також не виявлено. При прееклампсії середнього ступеня у вагітних основної і групи порівняння було виявлено, що біпарієтальний розмір головки, середні діаметри грудної клітки і живота, довжина стегна нижче нормальних значень індивідуальних коливань для відповідного терміну вагітності, визначалося відставання на 1-2 тижні вагітності. У 3 вагітних основної групи і 1 вагітної групи порівняння визначалося відставання параметрів фетометрії на 2-3 тижні вагітності.
При аналізі фетометрії після проведеного комплексного лікування з включенням озонотерапії при прееклампсії легкого ступеня відхилення від норми не визначалися, при середньому і важкому ступені важкості - на 1 тиждень вагітності. Ступінь дозрівання плацент в основній групі при легкому і середньому ступені прееклампсії відповідав терміну гестації і достовірно не відрізнявся від контрольної групи (p>0,05), при важкому ступені визначалося відставання в дозріванні плацент на 1-2 тижні вагітності у 5 вагітних.
Після проведеного курсу лікування у вагітних основної групи значно покращало самопочуття. Так, 50 (83,3%) вагітних визначали поліпшення апетиту, підвищення працездатності. В групі порівняння аналогічні зміни зафіксовані у 12 (30%) вагітних. При аналізі перебігу пологів виявилося, що у пацієнток, яких лікували медичним озоном, в 1,9 рази рідше спостерігалися ускладнення пологів в порівнянні з групою порівняння (р<0,05) і пологи у більшості наступили самостійно. Кількість індукованих пологів була практично однаковою в основній і групі порівняння. Серед них було більше проведено операцій кесаревого розтину в порівнянні з контрольною групою. Так, найвищим цей показник був в групі порівняння - 8 (20%), у пацієнток основної групи - 5 (8,33%). В той же час у жінок контрольної групи було проведено 2 операції (10%). Звертає увагу той факт, що оперативне пологорозрішення в плановому порядку частіше проводилося у пацієнток основної групи. Число екстрених кесаревих розтинів за свідченнями, обумовленим станом плоду, було в 2,5 рази більше в групі порівняння, ніж в основній групі. Аналіз показань до кесаревого розтину у жінок груп, які вивчались, свідчить, що основними показаннями для планового оперативного родорозрішення були екстрагенітальні захворювання і обтяжений акушерський анамнез (рубець на матці). В структурі ургентних показань переважали неефективність консервативного лікування важких форм гестозу, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, неефективність родозбудження при передчасному вилитті навколоплідних вод. Вивчення основних параметрів перебігу пологів показало, що їх загальна тривалість в групах, які вивчались, була однаковою. У результаті використання озонотерапії частота виникнення аномалій пологової діяльності в основній групі - 12 (20%) - не відрізнялася від частоти ускладнення в контрольній - 2 (10%). В групі порівняння це ускладнення спостерігалося частіше - у 17 (42,5%) жінок. Третій період пологів протікав без ускладнень у 19 (95%) породіль контрольної, 48 (80%) - основний і у 29 (72,5) - групи порівняння. Дефект посліду ускладнив його у 1 (5%) пацієнтки контрольної групи, 2 (3,33%) - основний і 4 (10%) - групи порівняння. Середня оцінка новонароджених за шкалою Апгар, які одержували внутрішньоутробно озонотерапію (7,91±0,9 бали), була достовірно вище (р<0,05), ніж у новонароджених, матері яких одержували тільки медикаментозну терапію (6,55±0,8 бали; р<0,05).
Важливим показником ефективності лікування є ступінь порушення внутрішньоутробного росту плоду, основним критерієм якого є оцінка ваги тіла новонародженого. Середні показники для всіх новонароджених основної групи були більше, ніж в групі порівняння: вага тіла 3600,0 ± 250,0 г, зріст 50,2 ± 2,25 см. В групі порівняння ці показники були достовірно нижче: 2900,5 ± 70,5г, 47,5 ± 2,40 см (р<0,05), ніж в контрольній і основній групах.
Таким чином, використання медичного озону в даному режимі у вагітних з ПН при прееклампсії патогенетично обгрунтовано, значно покращує внутрішньоутробний стан плода, дає можливість знизити перинатальну захворюваність та смертність у цих вагітних.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведене нове вирішення проблеми корекції порушень ПК у вагітних з гестозом, що виявляється в розробці нового патогенетично обґрунтованого методу лікування із застосуванням озонотерапії.
1. Визначене достовірне наростання вмісту плацентарних гормонів зі збільшенням терміну вагітності (p < 0, 001), хоча ступінь наростання їхнього рівня при гестозі у 2,5 рази нижче ніж у вагітних контрольної групи і залежить від ступеня важкості прееклампсії.
2. За даними БПП та КТГ стан плоду корелює із ступеням тяжкості прееклампсії. При легкому ступені - добрий стан відмічено у 73,3% пацієнток, середньому ступені - у 50%, при тяжкому відмічався тільки задовільний стан плода.
3. Констатовано посилення ПОЛ із змінами в системі антиоксидантного захисту у вагітних з прееклампсією, яка ускладнилася плацентарної недостатністю. Підвищення показників ПОЛ не компенсовано адекватним зростом рівня антиоксидантного захисту: так ДК виріс на 69,7%, МДА на 93,3%, а GSH на 20,1 %.
4.Гістологічне дослідження у вагітних з гестозом показало значні гемодинамічні та інволютивно- дистрофічні порушення плацент. Зменшення маси корелює із ступеням тяжкості і достовірно відрізняється від показників в контрольній групі.
5. Аналіз показників ПОЛ при застосуванні озону в комплексному лікуванні вагітних з гестозом показав достовірне підвищення показників антиоксидантного захисту (GSH - 412,3±33,9 нкат/мл) при недостовірному підвищенні показників вільнорадикального окислювання (ДК- 47,3±3,6 мкмоль/л (р0,05, в порівнянні з початковим і з контролем), МДА-6,3±0,6 мкмоль/л р0,05, в порівнянні з початковим та контролем), що було теоретичним підґрунтям для застосування озону при гестозі.
6. Використання медичного озону в комплексному лікуванні супроводжувалося сприятливою динамікою показників активності ПК: достовірне підвищення рівня ПЛ (р<0,001) у порівнянні з вихідними даними, але нормалізація показників настала у 70 %, підвищення рівня естріолу (р<0,001) з нормалізацією у 80% пацієнток, рівень прогестерону підвищився у 70%. В групі порівняння на фоні стандартного лікування було відмічено підвищення рівня показників гормональної активності ПК, але результати були нижчі (р<0,001, р<0,05,) в порівнянні з групою вагітних, які отримували комплексне лікування з включенням озону та з контрольною групою.
7.Важливим показником ефективності лікування є ступінь порушення внутрішньоутробного росту плоду, основним критерієм якого є оцінка ваги тіла ново родженого. Середні показники для всіх новонароджених основної групи були більше, ніж у групі порівняння: вага тіла 3600,0 ± 250,0г., зріст 50,2 ± 2,25см (p<0,001). У групі порівняння ці показники були вірогідно нижче: 2900,0 ± 270,0г., зріст 46,5 ± 2,4см (p<0,05), чим у контрольній і основній групах.
СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛИКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
2. Нагорна В.Ф., Мухтожова М.З. Показатели перекисного окисления липидов у беременных с гестозом на фоне озонотерапии //Вестник физиотерапии и курортологии.-2004.-№5.-с.29-30.
3. Нагорна В.Ф., Мухтожова М.З. Патофізіологічне обгрунтовання застосування озону при пізніх гестозах // Вісник наукових досліджень.-2005.- №1.-с.138-139.
4. Нагорна В.Ф., Мухтожова М.З. Показники фетоплацентарного комплексу у вагітних із плацентарною недостатністю при гестозі на фоні озонотерапії // Вісник наукових досліджень.-2005.- №2.-с.31-33.
5. Нагорна В.Ф., Мухтожова М.З. Озонотерапія в комплексному лікуванні фетоплацентарної недостатності при гестозі // Збірник наукових праць.-2005.- с.309-312.
6. Нагорна В.Ф., Мухтожова М.З.Морфологічні властивості плаценти при гестозі на фоні комплексної терапії з включенням медичного озону // Одеський мед.журнал.- 2005.- №6.с.53-55.