Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом - Автореферат
Изменение противовоспалительных цитокинов в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом. Состояние агрегационной способности тромбоцитов.
Аннотация к работе
Вместе с тем клинико-патогенетические взаимоотношения первичного остеоартроза и артериальной гипертензии практически не изучены. Исследовать изменения провоспалительных (IL-1?, TNF-?, IL-6, IL-18) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом. Определить состояние агрегационной способности тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом Впервые в логической взаимосвязи изучены особенности клинического течения первичного остеоартроза (длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, рентгенологическая стадия, синовит, наличие сопутствующей АГ), а также состояние функции эндотелия (ДЭЦ, эндотелин-1, фактор Виллебранда, оксид азота), некоторые иммунологические показатели (IL-1?, TNF-?, IL-18, IL-4, IL-6, IL-10), ЛТА, параметры тромбоцитарного звена гемостаза и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у этой категории больных. Установлено, что у больных первичным остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией отмечается более интенсивный и длительный болевой синдром, а также выраженная рентгенологическая стадия разрушения хряща.При изучении клинической картины заболевания наиболее часто выявлялись такие симптомы, как боль при движении (100%), утренняя скованность суставов менее 15 минут (68,6%), снижение работоспособности (72,5%) и настроения (76,5%). Согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ) 28% больных оценивали болевой синдром как значительно выраженный (70-80 мм); 49% - как умеренный (40-60 мм), 23% пациентов ощущали слабо выраженную боль (10-30 мм). Следует отметить, что 73% больных (74 человека) имели различные сопутствующие заболевания, основное место в структуре которых занимали гипертоническая болезнь - 25 человек (33,8%) и остеохондроз преимущественно шейного и грудного отделов позвоночника - 56 (76,9%) пациентов. Установлено, что количество нитритов, нитратов и суммарных метаболитов оксида азота у пациентов с генерализованной формой поражения суставов было на 15-17% ниже, чем в группе здоровых (р<0,01) и на 4-6% отличалось от такового больных ОЛИГООА (р<0,05) (табл. При полиостеоартрозе отмечалась большая концентрация эндотелина-1 (в 2,5 раза по сравнению с ОЛИГООА и в 3,5 раза относительно контроля, р<0,01), максимальное содержание ДЭЦ (в 1,5 раза выше по сравнению с ОЛИГООА и в 3 раза относительно контроля, р<0,01).У больных первичным остеоартрозом артериальная гипертензия наиболее часто встречается при длительности заболевания свыше 5 лет, генерализованной форме поражения суставов и II-III, рентгенологической стадии процесса. При первичном остеартрозе изменение основных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов, метаболитов оксида азота, фактора Виллебранда) зависит от длительности и рентгенологической стадии заболевания. Наиболее выраженные изменения функции эндотелия отмечены при генерализованной форме заболевания и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией. У пациентов с остеоартрозом выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Между провоспалительными цитокинами (ИЛ-1?, ФНО?), основными маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, фактор Виллебранда, оксид азота, десквамированные эндотелиоциты), а также длительностью заболевания, рентгенологической стадией остеоартроза и количеством пораженных суставов установлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на возможную роль данных показателей в прогрессировании деструкции хряща и развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.
Вывод
Для изучения динамики исследуемых показателей пациенты были разделены на сопоставимые по полу и возрасту группы в зависимости от длительности, формы и рентгенологической стадии остеоартроза. Более половины больных (58%) страдали ОА до 5 лет, 42% - более 5 лет.
Согласно классификации Келлгрена и Лоуренса 37% пациентов имели I рентгенологическую стадию заболевания, 51% - II и 12% - III стадию.
Генерализованный остеоартроз встречался у 42% обследуемых, олигоостеоартроз у 52% пациентов, моноостеоартроз диагностировался лишь в 6% случаев.
В большинстве случаев (55%) имела место I степень нарушения статико-динамической функции костно-мышечного аппарата.
При изучении клинической картины заболевания наиболее часто выявлялись такие симптомы, как боль при движении (100%), утренняя скованность суставов менее 15 минут (68,6%), снижение работоспособности (72,5%) и настроения (76,5%). Около 1/3 пациентов испытывали стартовые и ночные боли (27,5% и 24,5% соответственно). При пальпации коленных суставов крепитация определялась в 41,2% случаев. Несколько реже встречался синовит (19,6%).
Согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ) 28% больных оценивали болевой синдром как значительно выраженный (70-80 мм); 49% - как умеренный (40-60 мм), 23% пациентов ощущали слабо выраженную боль (10-30 мм).
Для лечения боли подавляющее большинство (92,6%) больных принимали нестероидные противовоспалительные средства внутрь и местно. Хондропротекторы использовали в качестве основной терапии лишь 6,8% пациентов.
По показателю ИМТ 40% пациентов имели нормальную и 60% избыточную массу тела (ВОЗ, 1997).
Следует отметить, что 73% больных (74 человека) имели различные сопутствующие заболевания, основное место в структуре которых занимали гипертоническая болезнь - 25 человек (33,8%) и остеохондроз преимущественно шейного и грудного отделов позвоночника - 56 (76,9%) пациентов. У 8% пациентов регистрировались 2 и более сопутствующих заболевания.
Клинико-лабораторные особенности первичного ОА у больных с нормальным АД и в сочетании с АГ
Из 102 обследованных больных первичным ОА, у 25 (30%) пациентов диагностировали АГ.
По возрастно-половому составу группы больных изолированным ОА и ОА в сочетании с АГ не различались (табл. 1). При этом, у пациентов с АГ отмечался существенно более длительный анамнез ОА и максимально выраженный болевой синдром (р<0,05). Около 40% больных в данной группе отмечали высокую интенсивность боли, тогда как при изолированном ОА лишь каждый 5-й страдал от выраженных артралгий.
Среди пациентов ОА с АГ преобладали лица с II-III рентгенологическими стадиями заболевания (96%) и генерализованной формой поражения суставов (62%).
Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных ОА с нормальным АД и в сочетании с АГ
Признак Больные ОА (n=77) Больные ОА и АГ (n=25) Уровень статистической значимости
Систолическое АД, мм. рт. ст. 116,2±8,2 146,4±12,7 р<0,00001#
Диастолическое АД, мм. рт. ст. 74,5±7,2 91,8±12,7 р<0,0001#
ЧСС, в 1 мин 70,2±10,8 73,3±10,7
# - t-тест критерий Стъюдента, * - критерий ?2
При исследовании лабораторных показателей установлено, что СОЭ отличалась в группах пациентов и была 1,3 раза выше (р<0,05) у больных ОА с АГ по сравнению с изолированным ОА. Колебания концентрации С-реактивного протеина (CRP) у пациентов с ОА зарегистрированы от 3 мг/л до 26 мг/л. Уровень CRP при сочетании ОА и АГ был существенно выше в сравнении с аналогичным показателем больных изолированным ОА (р<0,05). По уровню глюкозы крови различий среди этих групп не зафиксировано.
Таким образом, у пациентов, страдающих, первичным ОА в сочетании с АГ, заболевание протекало с высокоинтенсивным болевым синдромом, имело генерализованную форму и более тяжелую рентгенологическую стадию процесса. Кроме того, у пациентов ОА с АГ была зафиксирована максимальная концентрация CRP, уровень которого является высокочувствительным прогностическим фактором как тяжести течения ОА, так и риска сердечно-сосудистых осложнений.
Эндотелиальная функция у больных первичным ОА
Установлено, что количество нитритов, нитратов и суммарных метаболитов оксида азота у пациентов с генерализованной формой поражения суставов было на 15-17% ниже, чем в группе здоровых (р<0,01) и на 4-6% отличалось от такового больных ОЛИГООА (р<0,05) (табл. 2).
При полиостеоартрозе отмечалась большая концентрация эндотелина-1 (в 2,5 раза по сравнению с ОЛИГООА и в 3,5 раза относительно контроля, р<0,01), максимальное содержание ДЭЦ (в 1,5 раза выше по сравнению с ОЛИГООА и в 3 раза относительно контроля, р<0,01). Показатель активности фактора Виллебранда у больных с генерализованной формой процесса был в 1,4 раза выше по сравнению с ОЛИГООА и в 2 раза относительно контроля (р<0,01).
Таблица 2. Показатели функции эндотелия у больных с различными формами ОА (медиана, 25-75 перцентили)
NO, мкмоль/л 28,4 [26,4-31,5] 25,8 [23,3-32,5] 24,6 [19,7-26] р2-3<0,05 р1-3<0,01
Примечание: U-критерий Манна-Уитни
Аналогичные, хотя и менее выраженные изменения показателей функции эндотелия наблюдались в зависимости от длительности заболевания и степени деградации хряща.
Максимальные сдвиги в маркерах эндотелиальной функции зафиксированы у больных ОА в сочетании с АГ (табл. 3). В указанной группе содержание эндотелина-1, ДЭЦ и активность WBF были выше этих же показателей у больных изолированным ОА (р<0,01), у которых таковые существенно отличались от контроля (р<0,01). Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия была значительно ниже у всех больных ОА, минимальный уровень метаболитов оксида азота зарегистрирован у пациентов с ОА в сочетании с АГ.
Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей функции эндотелия у больных изолированным ОА и в сочетании с АГ, (медиана, 25-75 перцентили)
Показатель Контроль, n=22 Больные ОА, n=77 Больные ОА и АГ, n=25 Уровень статистической значимости
NO, мкмоль/л 28,4 [26,4-31,5] 25,6 [21,8-27,3] 25,1 [20,5-27,3] р1-2<0,01 р1-3<0,01
Примечание: U-критерий Манна-Уитни
Показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и значения коэффициента чувствительности (КЧ) были существенно ниже у всех обследуемых групп пациентов по сравнению с таковыми здоровых лиц. Однако степень ЭЗВД внутри группы пациентов с ОА различалась лишь в случае сочетания ОА и АГ (табл. 4), тогда как КЧ к напряжению сдвига на эндотелий уменьшался по мере увеличения длительности, стадии ОА и количества пораженных суставов (рис. 1, 2).
Таблица 4. Результаты ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у больных изолированным ОА и в сочетании с АГ, (медиана, 25-75 перцентили)
Показатель Контроль, n= 12 Больные ОА, n=34 Больные ОА и АГ, n=22 Уровень статистической значимости
Продукция цитокинов, лимфоцитарно-тромбоцитаная адгезия и агрегационная способность тромбоцитов у пациентов с первичным остеоартрозом
Установлено, что у больных с I стадией ОА содержание IL-1? увеличилось на 22%, TNF-? - на 11% и IL-18 - на 31% относительно контроля. В группе пациентов с II-III стадиями процесса концентрация IL-1? и TNF-? и IL-6 была значительно выше таковой больных I стадией заболевания, и в среднем в 1,4 раза возрастала по сравнению с контролем. Уровень IL-18 при II-III стадии ОА был выше в 1,7 раза по сравнению с I стадией и в 2,5 раза с контрольной группой. Содержание IL-10 и IL-4 практически не менялось.
У больных с генерализованной формой ОА выявлено возрастание концентрации IL-1?, TNF-a, IL-6 и IL-18 как по сравнению с контролем, так и относительно пациентов с ОЛИГООА (табл. 5).
Таблица 5. Содержание цитокинов в крови больных ОА в зависимости от формы заболевания (медиана, 25-75 перцентили)
Показатель Контроль n=22 Олигоостеоартроз n=51 Поли-остеоартроз, n=42 Уровень статистической значимости
Наличие в клинической картине синовита сопровождалось максимальным повышением провоспалительных цитокинов. Так, концентрации IL-1?, TNF-?, IL-6 и IL-18 возрастали в среднем практически в 2 раза по сравнению с контролем и в 1,5 - относительно показателей больных, у которых ОА не сопровождался активным воспалением. Содержание IL-10 и IL-4 практически не менялось.
Уровни IL-1?, TNF-? и IL-18 в крови были выше в группе больных ОА и АГ по сравнению с таковыми при ОА с нормальным АД. Отмечалось также увеличение данных показателей у всех больных ОА по сравнению с контролем (табл. 6). Концентрации IL-4 и IL-10 также практически не менялось.
Таблица 6. Содержание цитокинов в крови больных изолированным ОА и в сочетании с АГ (медиана, 25-75 перцентили)
Показатель Контроль, n=22 Больные ОА, n=77 Больные ОА и АГ, n=25 Уровень статистической значимости
У всех больных ОА отмечалось повышение адгезивной способности кровяных пластинок к лимфоцитам (ЛТА) и степени адгезии (ЛТИ). Процент и степень адгезии существенно отличались в группах больных с I и II-III стадиями ОА (р<0,001).
ЛТА и ЛТИ у пациентов с генерализованной формой ОА возрастали практически в 2 раза относительно контроля, и были существенно больше показателей пациентов с олигоостеоартрозом.
При наличии синовита по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и пластинок к адгезии и ЛТИ увеличивались в 2 раза. Относительно группы пациентов, у которых ОА протекал без синовита, процент ЛТА повышался на 11%, а среднее число пластинок, участвовавших в розеткообразовании, увеличивалось на 31%.
У больных ОА, протекающим на фоне артериальной гипертензии по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и пластинок к адгезии увеличивалась в 2 раза, а степень адгезии - в 3 раза. У пациентов ОА с нормальным АД процент ЛТА повышался незначительно, тогда как среднее число пластинок, участвовавших в розеткообразовании, увеличивалось в 1,5 раза.
Установлено, что спонтанная агрегация у пациентов с изолированным ОА не отличалась от таковой в контроле, тогда как в группе с АГ она значительно превышала показатели здоровых лиц (табл. 7). При этом существенных различий между пациентами 1-й и 2-й групп зафиксировано не было.
При добавлении АДФ в средней дозе и адреналина в концентрации 10 мкг/мл наибольшая агрегационная активность тромбоцитов наблюдалась у больных ОА в сочетании с АГ, отличаясь как от контроля, так и от параметров больных ОА с нормальным АД.
У пациентов обеих групп агрегация кровяных пластинок с использованием в качестве индуктора коллаген в дозе 10 мкг/мл была значительно усилена по отношению к таковой в контроле, однако различий показателей среди обследованных больных не наблюдалось.
Прогнозирование развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом
При анализе взаимосвязи клинических характеристик, конституциональных и лабораторных показателей в группе больных первичным ОА установлено, что уровень АД коррелирует с длительностью клинических симптомов ОА, количеством пораженных суставов (r=0,8), интенсивностью болевого синдрома (r=0,7) и такими показателями сосудисто-тромбоцитаного гемостаза, как активность WBF (r=0,3), ЛТА (r=0,5), общим агрегационным потенциалом тромбоцитов (r=0,6) и концентрацией эндотелина-1 (r=0,6), а также с содержанием провоспалительных цитокинов IL-1? (r=0,6), TNF-? (r=0,3), эндотелина-1 (r=0,6) и количеством десквамированных эндотелиоцитов в крови (r=0,5).
Показатель ЭЗВД находился в обратной взаимосвязи с уровнем артериального давления (r=-0,5).
При проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа (в математическую модель было включено 11 факторов, которые демонстрировали статистически значимые коэффициенты корреляции с параметрами систолического АД) получены следующие результаты (табл. 8).
Таблица 8. Результаты многофакторной модели прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичным ОА.
Показатель M±SD, (n) Коэффициент корреляции, r Beta P Стандартная ошибка оценки модели
ВАШ, мм 66,1±14,8 (72) 0,67 р=0,000004 0,43 0,00001 0,08
Количество пораженных суставов 3,2±0,9 (72) 0,77 р=0,000001 0,42 0,0009 0,11
Установлено, что для прогнозирования развития артериальной гипертензии необходимо учитывать следующие факторы: длительность и интенсивность болевого синдрома, количество пораженных суставов, а также количество в крови десквамированных эндотелиоцитов.
На основании данных многофакторного пошагового регрессионного анализа нами разработан способ прогнозирования риска развития АГ у больных первичным ОА, подана заявка на получение патента (№2010142816 от 19.10.2010).1. У больных первичным остеоартрозом артериальная гипертензия наиболее часто встречается при длительности заболевания свыше 5 лет, генерализованной форме поражения суставов и II-III, рентгенологической стадии процесса.
2. При первичном остеартрозе изменение основных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов, метаболитов оксида азота, фактора Виллебранда) зависит от длительности и рентгенологической стадии заболевания. Наиболее выраженные изменения функции эндотелия отмечены при генерализованной форме заболевания и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией.
3. У пациентов с остеоартрозом выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Показатели, характеризующие сосудодвигательную функцию эндотелия, находятся в обратной корреляционной взаимосвязи с длительностью остеоартроза, количеством пораженных суставов и показателем индекса массы тела. Параметры эндотелийзависимой вазодилатации также имеют отрицательную корреляцию с уровнем IL-6 и эндотелина-1.
4. При генерализованной форме остеоартроза и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией выявлена значительная активация процессов спонтанной и индуцированной (АДФ, адреналин, коллаген) агрегации тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Наибольшие изменения этих параметров отмечаются у больных при длительности заболевания более 5 лет. Агрегационная способность тромбоцитов и активность лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования находится в прямой корреляционной взаимосвязи с уровнем ИЛ-1? и ФНО-?.
5. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1?, TNF-?, IL-6 и IL-18) у больных первичным остеоартрозом возрастает с увеличением количества пораженных суставов и в меньшей степени зависит от рентгенологической стадии заболевания; при развитии синовита и наличии артериальной гипертензии определяется максимальное повышение в крови концентраций указанных медиаторов. Уровень цитокина IL-4 был существенно ниже у больных с генерализованной формой процесса, а концентрация IL-10 не менялась.
6. Между провоспалительными цитокинами (ИЛ-1?, ФНО?), основными маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, фактор Виллебранда, оксид азота, десквамированные эндотелиоциты), а также длительностью заболевания, рентгенологической стадией остеоартроза и количеством пораженных суставов установлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на возможную роль данных показателей в прогрессировании деструкции хряща и развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.
7. Согласно многофакторному пошаговому регрессионному анализу, наибольшее значение в прогнозировании развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом имеют следующие факторы: интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов и содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови.
Практические рекомендации
1. Всем больным первичным остеоартрозом для прогнозирования риска развития артериальной гипертензии необходимо проведение комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего оценку интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, длительности клинических симптомов заболевания и состояния эндотелиального слоя по количеству десквамированных эндотелиоцитов в крови.
2. Для ранней диагностики нарушений регуляции сосудистого тонуса у больных первичным остеоартрозом необходимо использовать метод ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и обязательным расчетом коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии с целью своевременной коррекции эндотелиальной дисфункции.
3. С целью оценки выраженности хронического воспаления пациентам с первичным остеоартрозом необходимо исследование уровней некоторых цитокинов (IL-1? и TNF-?), количества лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и концентрации СРБ в крови.
Список литературы
1. Цвингер С.М. Клинические особенности течения остеоартроза в амбулаторной практике / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: сб. материалов конгр. III Нац. конгр. терапевтов. - М., 2008. - С. 258.
2. Цвингер С.М. Клинический и конституционально-физиологический статус пациента с остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2008. - С. 46.
3. Алексенко Е.Ю. Опыт применения ксефокама-рапида в лечении болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, С.М. Цвингер // Человек и лекарство: сб. материалов конгр. XVI Рос. нац. конгр. - М.; 2009. - С. 20.
5. Цвингер С.М. Некоторые показатели функционального состояния эндотелия как предикторы сердечно-сосудистых заболеваний при остеоартрозе / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2009. - Т.8, №6. - С. 382-383.
6. Алексенко Е.Ю. Качество жизни у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, А.В. Говорин, С.М. Цвингер // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - №6 (140). - С. 15-18.
7. Цвингер С.М. Провоспалительные цитокины у больных остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // сб. материалов конгр. IV Нац. конгр. терапевтов. - М., 2009. - С. 270.
8. Алексенко Е.Ю. Медиаторы воспаления у больных остеоартрозом в сочетании с арериальной гипертензией / Е.Ю. Алексенко, А.В. Говорин, С.М. Цвингер // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12, №4-5. - С. 429-432.
9. Цвингер С.М. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных остеоартрозом. / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Человек и лекарство: сб. материалов конгр. XVII Рос. нац. конгр. - М., 2010. - С. 292.