Клинико-патогенетическое обоснование стратегии и тактики иммунотерапии при хроническом вирусном гепатите С - Автореферат

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные консультанты: доктор медицинских наук профессор Суздальцев Алексей Александрович доктор медицинских наук Козлов Виктор Константинович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич доктор медицинских наук профессор Журкин Александр Тихонович доктор медицинских наук профессор Симбирцев Андрей Семенович Защита состоится «___» октября 2009 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.В структуре основных путей инфицирования ХГС за период 2000-2008 гг преобладающим оказался путь заражения через внутривенное введение наркотиков наркоманами, несмотря на то, что за время наблюдения значение данного пути инфицирования сократилось в 2 раза (с 58,8% до 23,2%). Содержание всех изученных клеток иммунореактивности, а также IGA, IGG, IGM, ЦИК, СН-50, нейтрофилов и тромбоцитов отличалось степенью расширения дисперсии (одно-или разнонаправленной) от группы контроля с высокой достоверностью (все показатели имели p<0,001), при этом были снижены - лейкоциты, CD3 -, CD4 -, CD8 -, CD16 -лимфоциты, ЦИК, СН-50, были повышены - лимфоциты (%), IGM, IGG; остальные показатели изменялись разнонаправлено. При комплексном многофакторном корреляционном анализе степени нарушения функциональных проб печени и характера изменений иммунного статуса показано (по матрицам ранговых корреляций Спирмена) были выделены 4 наиболее значимые компоненты: первая - (32,8% обшей дисперсии выборки) определялась активностью ГГТП, АЛАТ, содержанием CD3 -и CD4 -клеток и концентрацией фракции ?1-глобулинов сыворотки крови; вторая (19,0% обшей дисперсии) - концентрациями альбумина, ?-глобулинов и уровнем CD20 -лимфоцитов; третья (13,3% обшей дисперсии) - активностью щелочной фосфатазы, концентрацией ?1-глобулина и уровнем CD20 -лимфцитаов, четвертая (8,4% обшей дисперсии) - в основном показателями тимоловой пробы с участием CD3 -лимфоцитов. Комбинированная противовирусная терапия (RIF-? и рибавирин) у больных ХГС способствовала уменьшению выраженности основных клинических синдромов (желтухи, гепатолиенального, правого подреберья, диспепсического) за исключением астеновегетативного, а также нормализации значений АЛАТ, АСАТ, ГГТП и оказала мощное воздействие на все звенья иммунитета - нарастала лейкопения, изменялось содержание основных субпопуляций лимфоцитов и гуморальных факторов иммунореактивности. Различия в значениях отдельных биохимических показателей (содержании альбумина, ?-липопротеидов, тимоловой пробы) и параметров иммунного статуса у пациентов с разным исходом противовирусной терапии (СВО, рецидив) стали статистически значимыми начиная с 3 месяца лечения.

1. При эпидемиологическом анализе данных о больных ХГС в Самарской области показано, что доминирующей группой (90%) остаются лица активного возраста - 18-50 лет, среди которых преобладают молодые люди до 30 лет (68%). Наиболее распространенным генотипом HCV-инфекции в Самарской области является 1b (53%). При первичной регистрации HCV-инфекции у большинства пациентов (61%) определяется высокая вирусная нагрузка при любом генотипе вируса. В структуре основных путей инфицирования ХГС за период 2000-2008 гг преобладающим оказался путь заражения через внутривенное введение наркотиков наркоманами, несмотря на то, что за время наблюдения значение данного пути инфицирования сократилось в 2 раза (с 58,8% до 23,2%). Вместе с тем, сопоставимую значимость приобрел половой путь инфицирования (в период наблюдения число случаев увеличилось с 6,2% до 22,4%).

2. Иммунный статус у больных ХГС характеризовался снижением абсолютного числа основных субпопуляций лимфоцитов (особенно постоянно и глубоко - CD8 - и CD16 -клеток). Наблюдаемый лимфоцитоз (относительный) был обусловлен повышенным содержанием CD20 - лимфоцитов. Содержание всех изученных клеток иммунореактивности, а также IGA, IGG, IGM, ЦИК, СН-50, нейтрофилов и тромбоцитов отличалось степенью расширения дисперсии (одно- или разнонаправленной) от группы контроля с высокой достоверностью (все показатели имели p<0,001), при этом были снижены - лейкоциты, CD3 -, CD4 -, CD8 -, CD16 - лимфоциты, ЦИК, СН-50, были повышены - лимфоциты (%), IGM, IGG; остальные показатели изменялись разнонаправлено. Описанные изменения характеризуют приспособительную направленность структурно-функциональных нарушений и, в данном случае, отражают преобладание Th-2 ответа над Th-1, что не обеспечивает полноценной противовирусной защиты.

3. При комплексном многофакторном корреляционном анализе степени нарушения функциональных проб печени и характера изменений иммунного статуса показано (по матрицам ранговых корреляций Спирмена) были выделены 4 наиболее значимые компоненты: первая - (32,8% обшей дисперсии выборки) определялась активностью ГГТП, АЛАТ, содержанием CD3 - и CD4 - клеток и концентрацией фракции ?1-глобулинов сыворотки крови; вторая (19,0% обшей дисперсии) - концентрациями альбумина, ?-глобулинов и уровнем CD20 -лимфоцитов; третья (13,3% обшей дисперсии) - активностью щелочной фосфатазы, концентрацией ?1-глобулина и уровнем CD20 -лимфцитаов, четвертая (8,4% обшей дисперсии) - в основном показателями тимоловой пробы с участием CD3 - лимфоцитов.

4. При сравнительной характеристике изучаемых показателей иммунитета у больных ХГС установлен структурный дисбаланс во всех его звеньях вне зависимости от клинической формы (манифестная, латентная) и фазы заболевания (наличия или отсутствия репликации HCV в сыворотке крови). Параметры иммунного статуса в разных клинических группах отличались не столько характером выявленных нарушений, сколько степенью их выраженности. Наиболее значимые изменения иммунного статуса были отмечены в группе пациентов до 50 лет, чаще у мужчин, особенно отягощенных наркотической зависимостью, и нарастали с длительностью инфицирования. Содержание абсолютного числа лимфоцитов и их субпопуляций было максимально снижено при низкой вирусной нагрузке, а при высокой нагрузке эти параметры иммунореактивности изменялись разнонаправлено.

5. Комбинированная противовирусная терапия (RIF-? и рибавирин) у больных ХГС способствовала уменьшению выраженности основных клинических синдромов (желтухи, гепатолиенального, правого подреберья, диспепсического) за исключением астеновегетативного, а также нормализации значений АЛАТ, АСАТ, ГГТП и оказала мощное воздействие на все звенья иммунитета - нарастала лейкопения, изменялось содержание основных субпопуляций лимфоцитов и гуморальных факторов иммунореактивности. Различия в значениях отдельных биохимических показателей (содержании альбумина, ?-липопротеидов, тимоловой пробы) и параметров иммунного статуса у пациентов с разным исходом противовирусной терапии (СВО, рецидив) стали статистически значимыми начиная с 3 месяца лечения. Общая тенденция заключалась в сохранении абсолютного числа ИКК (CD3 -, CD4 -, CD8 -, CD16 -лимфоцитов) и даже в некотором увеличении их относительного содержания у больных в дальнейшем достигшим СВО. У пациентов с последующим рецидивом к 3 месяцу проведения противовирусной терапии имело место снижение этих субпопуляций по сравнению с исходным уровнем и с группой сравнения (все p<0,001). Поликлональная гиперглобулинемия и повышенные значения ЦИК, имевшиеся у всех пациентов до начала лечения, к 3-му месяцу в группе пациентов достигших СВО демонстрировали четкую тенденцию к нормализации значений, которой больные клинической группы с рецидивом инфекции достигли только к концу лечения или даже в более отдаленные сроки. На 3-м месяце терапии рассчитываемые показатели ЦИК/СН-50, IGG/IGM имели прогностическое значение и были достоверно выше (p<0,001) у больных в группе с последующим рецидивом заболевания.

6. Изучение параметров иммунного статуса после завершения противовирусной терапии позволило установить, что в фазе ремиссии HCV-инфекции при минимальных клинико-лабораторных изменениях, более чем у половины пациентов (до 56,7% по отдельным параметрам) сохранялся дисбаланс Т- и NK- лимфоцитов, наблюдалась дисглобулинемия, нарушалась активность системы комплемента и содержание циркулирующих иммунных комплексов ЦИК. Достаточное содержание в крови IL-2 и неопределяемое - IFN-?, при отсутствии виремии было ассоциировано с достижением больными стабильного вирусологического ответа. Усугубление дисфункции иммунной системы сочеталось с появлением RNA-HCV в крови. Сопоставление биохимических и иммунологических показателей у больных ХГС при проведении комбинированной противовирусной терапии в зависимости от ее исхода (достижение стабильной ремиссии или развитие рецидива заболевания) позволили разработать математическую модель прогноза эффективности противовирусной терапии.

7. Стратегия лечения больных ХГС должна учитывать наличие и выраженность признаков иммунной дисфункции. Тактика назначения этих препаратов диктуется степенью и характером выявляемых иммунных нарушений. Включение в схему лечения больных ХГС иммунотропных препаратов ронколейкин® и ликопид после завершения противовирусной терапии комбинацией непегилированного RIF-? (производство России) и синтетического аналога гуанозина (рибавирин), стратегически и тактически оправдано, так как на 31,4% увеличивает ее эффективность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включить в обследование пациентов с HCV инфекцией для контроля за эффективностью противовирусной терапии и устойчивостью достигнутой ремиссии иммунологические показатели - содержание ИКК (CD3 -, CD4 -, CD8 -, CD16 -лимфоцитов), содержание IGA, IGG, IGM, ЦИК, СН-50.

2. В практике работы врачей гепатологов, иммунологов, терапевтов в период проведения противовирусной терапии для прогноза ее эффективности использовать 2 математические модели по биохимическим критериям (метод логистической регрессии с построением номограммы для расчета вероятности рецидива и метод «деревьев решений»): - предикторы - содержание альбумина в сыворотке крови и значения тимоловой пробы (коэффициент детерминации 81%, чувствительность теста 89%, специфичность 85%);

- предикторы - содержание альбумина и ?-липопротеидов в сыворотке крови (коэффициент детерминации 80%, чувствительность теста 94%, специфичность 80%).

3. При наличии данных иммунного статуса использовать для прогноза эффективности противовирусной терапии еще 2 математические модели (метод логистической регрессии с построением номограммы для расчета вероятности рецидива и метод «деревьев решений») по иммунологическим критериям: - предикторы CD16 - и CD8 - лимфоциты (коэффициент детерминации модели 85%,чувствительность теста 94%, специфичность 90%);

- предикторы CD16 и соотношение иммуноглобулинов G и M, (коэффициент детерминации - 63%, чувствительность теста 89%, специфичность 80%).

Использование у одного пациента различных моделей прогноза эффективности противовирусной терапии повышает его точность.

4. Иммунотропные препараты ронколейкин® и ликопид необходимо назначать непосредственно после завершения основного курса этиотропной терапии. Доказанной эффективностью обладает следующий протокол лечения больных ХГС: с первых дней после окончания противовирусного лечения комбинацией RIF-? с синтетическим аналогом гуанозина (рибавирин), пациентам назначается следующий курс: ронколейкин® 0,5 мг внутрь в 200 мл воды, экспозиция 2-3 часа, 1 раз в день, перед сном, через 2 часа после последнего приема пищи, 5 или 10 раз через день (в зависимости от степени выявленных нарушений), а с 6-го дня общего курса лечения (после третьего приема ронколейкина®), больной вместе с ронколейкином® принимает ликопид 10 мг: ежедневно 1 раз в день в течение 5 или 10 дней (так же в зависимости от степени выявленных нарушений), утром натощак.

1.Попова Л.Л. Диагностическая значимость отдельных показателей липидного спектра у больных острым вирусным гепатитом (тезисы доклада) / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Н.Г. Юрченко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. Т. I, № 1. С. 17.

2. Попова Л.Л. Клиника, эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов у медицинских работников / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Н.Г. Юрченко, Л.Н. Стальнова // Актуальные проблемы эпидемиологии и профилактики инфекционных болезней. Самара, 2004. С. 126-128.

3. Попова Л.Л. Нежелательные явления при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С противовирусными препаратами / Л.Л. Попова, Н.Г. Юрченко, Н.И. Русинова, Л.Н. Стальнова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. Т. XIV, № 1. С. 31.

4. Попова Л.Л. Изучение выраженности гистологической активности процесса у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от генотипов HCV и вирусной нагрузки / Л.Л. Попова, Н.Г. Юрченко, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов, Л.В. Лимарева и др. // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики». Тезисы докладов. - М., 2005. С. 320-321.

5. Попова Л.Л. Результаты исследования клеточного звена иммунитета у больных хроническими вирусными гепатитами «В» и «С» / Л.Л. Попова, Н.Г. Юрченко, Л.В. Лимарева, Е.А. Мельникова // VI съезд аллергологов и иммунологов СНГ Российский национальный конгресс аллергологов и иммунологов III Российская конференция по иммунотерапии. М., 2006. С.

6. Попова Л.Л. Эффективность применения ронколейкина в лечении больных хроническим вирусным гепатитом «В» и «С» / Л.Л. Попова, Н.Г. Юрченко, Е.А. Мельникова // VI съезд аллергологов и иммунологов СНГ Российский национальный конгресс аллергологов и иммунологов III Российская конференция по иммунотерапии. М., 2006. С.

7. Попова Л.Л. Опыт лечения холестероза желчного пузыря у больных хроническим вирусным гепатитом С / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Н.Г. Юрченко, Д.Ю. Константинов // Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА им. Кирова «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». СПБ., 2006. С. 281-282.

8. Попова Л.Л. Хронический вирусный гепатит С и холестероз желчного пузыря / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев Н.Г. Юрченко Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. XVI, № 1. С. 45.

9. Попова Л.Л. Сравнительная характеристика и взаимосвязь морфологических изменений при хроническом вирусном гепатите С / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев Н.Г. Юрченко Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. XVI, № 1 (приложение №27). С. 45.

10. Попова Л.Л. Опыт применения веро-рибавирина в лечении хронического вирусного гепатита / Л.Л. Попова, И.В. Роганова, Н.И. Руснова, Л.Н. Стальнова, Н.Г. Юрченко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. Т. XVI, № 1 (приложение №28). С. 49.

11. Попова Л.Л. Показатели иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом «В» и С при рецидиве заболевания / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова // Сборник научных работ «Естествознание и гуманизм». Томск, 2006. С. 87-88.

12. Попова Л.Л. Показатели иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом «С» при рецидиве заболевания / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, И.В. Роганова, Л.Н. Стальнова, Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. Т. XVII, № 1 - Приложение № 29. С. 38.

13. Попова Л.Л. Использование препарата «Ронколейкин» в лечении хронического / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, И.В. Роганова, Л.Н. Стальнова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. Т. XVII, № 1 - Приложение № 29. С. 38.

14. Попова Л.Л. Показатели иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом «С» при различной длительности заболевания / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, Л.В. Лимарева // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии, материалы конгресса. М., 2007. С. 97.

15. Попова Л.Л. Показатели иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом «С» на фоне противовирусной терапии / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии, материалы конгресса. М., 2007. С. 98.

16. Попова Л.Л. Заболеваемость парентеральными вирусными гепатитами среди медицинских работников / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». М., 2007. С. 116-117.

17. Попова Л.Л. Генотип HCV-инфекции у больных с различными путями инфицирования / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев // Материалы VII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика». М., 2007. С. 112-113.

18. Попова Л.Л. Генотипическая структура вирусного гепатита С в Самарской области / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев, О.О. Шульженко // Материалы научно-практической конференции Казанского государственного медицинского университета. Казань, 2007. С. 20-21.

19. Попова Л.Л. Генотипическая структура HCV-инфекции в Самарской области у лиц с наркотической зависимостью / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов Е.Я. Глазкова // Материалы научно-практической конференции Казанского государственного медицинского университета. Казань, 2007. С. 20-21.

20. Попова Л.Л. Показатели клеточного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С в фазе ремиссии / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова // Материалы VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии». М., 2007. С. 152.

21. Попова Л.Л. Состояние клеточного иммунитета у больных HCV-инфекцией в фазе репликации вируса при различной степени вирусемии / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, Л.В. Лимарева, А.А. Суздальцев // Материалы VIII Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакотерапии». М., 2007. С. 148.

22. Попова Л.Л. Возможности ультразвуковой диагностики патологии желчевыделительной системы при хроническом вирусном гепатите С / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, О.В. Пряничникова // Материалы всероссийского конгресса лучевых диагностов. Москва, 2007. С. 178-179.

23. Попова Л.Л. Результаты клинико-лабораторных исследований при различных генотипах хронического гепатита С / Л.Л. Попова, Е.Я. Глазкова, Е.А. Мельникова, О.О. Шульженко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. Т. XVII, № 5 (приложение № 30). С.76.

24. Попова Л.Л. Характеристика отдельных показателей гуморального ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С в фазе репликации вируса / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007. Т. XVII, № 5 (приложение № 30). С. 92.

25. Попова Л.Л. Состояние клеточного иммунитета у больных хронической HCV-инфекцией, проживающих в Самарской области / Л.Л. Попова // Известия Самарского научного центра российской академии наук. Специальный выпуск «XII конгресс «экология и здоровье человека». 2007. Т. С. 94-98. (статья ВАК).

26. Попова Л.Л. Анализ заболеваемости вирусным гепатитом А, В, С в Самарской области / Л.Л. Попова, А.М. Спиридонов, Л.М. Зотова, Трошкина Н.П. // Сборник научных работ «Естествознание и гуманизм». Томск, 2007. Т.4, №3. С. 86-87.

27. Попова Л.Л. Применение ронколейкина в противорецидивной терапии хронического вирусного гепатита С / Л.Л. Попова // Эпидемиология и инфекционные болезни, научно-практический журнал. 2007. №5. С. 57-59. (статья ВАК).

28. Попова Л.Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика и состояние клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С / Л.Л. Попова // Самарский медицинский журнал. 2008. Т.41, №1. С. 43-46.

29. Попова Л.Л. Эпидемиологическая и социальная характеристика больных хроническим гепатитом в Самарской области / Л.Л. Попова, А.М. Спиридонов, Л.М. Зотова, Н.П. Трошкина // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2008. №1. С. 32-36. (статья ВАК).

30. Попова Л.Л. Результаты исследования клеточного звена иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом В и С на разных этапах лечения / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, О.О. Шульженко, Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. XVIII, № 1 (приложение № 31). С. 18.

31. Попова Л.Л. Состояние клеточного звена иммунитета у больных HCV-инфекцией при различных клинических формах / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. XVIII, № 1 (приложение № 31). С. 19.

32. Попова Л.Л. Эпидемиологическая характеристика HCV-инфекции в Самарской области / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, А.М. Спиридонов, Л.М. Зотова, Н.И. Трошкина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. XVIII, № 1 (приложение №31). С. 38.

33. Попова Л.Л. Состояние клеточного иммунитета при различных клинических формах хронического гепатита С / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев // Материалы Международного Евро-азиатского конгресса по инфекционным болезням. «Актуальные вопросы гепатологии». Витебск, 2008. Т.2. С. 160-161.

34. Попова Л.Л. Состояние клеточных факторов иммунитета у больных ХГС в зависимости от длительности течения и вирусной нагрузки / Л.Л. Попова, М.В. Комарова // Уральский медицинский журнал. 2008. №6. С. 10-15. (статья ВАК).

35. Попова Л.Л. Состояние клеточного звена иммунитета у больных ХГС в зависимости от их пола / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. 18, № 5 (приложение № 32). С. 101.

36. Попова Л.Л. Состояние липидного обмена у больных с жировой инфильтрацией печени при HCV-инфекции / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, О.О. Шульженко, Д.Ю. Константинов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. 18, № 5 (приложение №32). С. 104.

37. Попова Л.Л. Состояние клеточного звена иммунитета у больных ХГС в зависимости от возраста пациента / Л.Л. Попова, Е.А. Мельникова, Д.Ю. Константинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. 18, № 5 (приложение № 32). С. 100.

38. Попова Л.Л. Состояние отдельных показателей иммунитета у больных хроническим гепатитом С, проживающих в крупном промышленном регионе / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов Д // Сборник научных трудов. Проблемы и перспективы современной науки. 2008. Вып. 2. С. 36.

39. Попова Л.Л. Особенности иммунного ответа у больных хронической HCV-инфекцией / Л.Л. Попова // Казанский медицинский журнал. 2008. Т. LXXXIX, №5. С. 633-637. (статья ВАК).

40. Попова Л.Л. Взаимосвязь отдельных параметров иммунного ответа и функциональных проб печени у больных хроническим гепатитом С в Самарской области / Л.Л. Попова // Известия Самарского научного центра российской академии наук. Специальный выпуск. Материалы XIII конгресса «Экология и здоровье человека». 2008. С. 94-98. (статья ВАК).

41. Попова Л.Л. Состояние клеточного звена иммунитета у больных HCV-инфекцией при различных клинических формах / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, Е.А. Мельникова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008. Т. 18, № 5 (приложение № 32). С. 19.

42. Попова Л.Л. Характеристика отдельных параметров гуморального иммунитета у больных хроническим гепатитом С / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов, А.Е. Мельникова // Материалы Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения». СПБ, 2008. С. 192.

43. Попова Л.Л. Морфометрия при хроническом гепатите С у больных с поражением желчевыделительной системы (статья) / Л.Л. Попова, Е.В. Семенная, Д.Ю. Константинов // Труды 4-го Международного форума «Актуальные проблемы современной науки». Самара, 2008. С. 163-166.

44. Попова Л.Л. Результаты комплексного обследования больных хроническим гепатитом С и состояние отдельных параметров иммунитета при различном индексе массы тела (статья) / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, Е.В. Семеная, Е.В. Литвинова // Труды 4-го Международного форума «Актуальные проблемы современной науки». Самара, 2008. С. 163-166.

45. Попова Л.Л. Сравнительная оценка характера изменений основных иммунологических показателей при различных патологических состояниях / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов // Уральский медицинский журнал. 2008. № 14 (54). С. 89-94. (статья ВАК).

46. Попова Л.Л. Сравнительная характеристика данных ультразвукового и гистологического исследования при определении стадии фиброза у больных хроническим гепатитом С / Л.Л. Попова // Уральский медицинский журнал. 2008. № 14 (54). С. 84-89. (статья ВАК).

47. Попова Л.Л. Сравнительная характеристика содержания интерлейкина - 2 в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С в разные фазы заболевания / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов. А.А. Суздальцев, Л.В.Беляева, Ж.П.Васнева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. Т.19, № 1 (приложение № 33), 2009. С. 45.

48. Попова Л.Л. Сравнительная характеристика содержания интерферона-альфа в сывортке крови у больных хроническим гепатитом С в разные фазы заболевания / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев, Л.В. Беляева, Ж.П. Васнева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.. 2009. Т.19, № 1 (приложение № 33), 2009. С. 45.

49. Попова Л.Л. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С при наличии противопоказаний к «стандартной» терапии ?-интерфероном. / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Е.А. Мельникова // Эпидемиология и инфекционные болезни, научно-практический журнал. 2009. №1. С. 56-59. (статья ВАК).

50. Попова ЛЛ. Сравнительная характеристика содержания интерферона-? и интерлейкина-2 в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С в разные фазы заболевания / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев, Е.А.Мельникова // Инфекционные болезни, научно-практический журнал. 2009. Т. VII, № 1 (приложение №1). С. 172-173.

51. Попова Л.Л. Определение информативности современного ультразвукового сканирования для характеристики степени фиброза печени при хроническом гепатите С / Л.Л. Попова, Д.Ю. Константинов, А.А. Суздальцев, Е.В.Литвинова // Инфекционные болезни, научно-практический журнал. 2009. Т. VII, №1 (приложение №1). С. 56-59.

52. Попова Л.Л. Диагностика и лечение инфекционных заболеваний (стандарты) Руководство / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, Д.Ю. Константинов и др.. Самара: ООО «Содружество Плюс»; ГОУ ВПО «САМГМУ», 2005. 114с.

53. Попова Л.Л. Диагностика и лечение наиболее распространенных инфекционных заболеваний / Л.Л. Попова, А.А. Суздальцев, И.В. Роганова и др.. Самара: ГОУВПО «САМГМУ», 2007. 59 с.

54. Попова Л.Л. Справочник по диагностике и профилактике наиболее распространенных инфекционных и паразитарных болезней / Л.Л. Попова А.А. Суздальцев, А.Е. Билев, Е.А. Стребкова и др.. Самара: ГОУВПО «САМГМУ», 2009. 46 с.