Особенности гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков псевдолимфом кожи. Спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной железы и кожи мошонки на основе исследования главных признаков.
Аннотация к работе
Лимфомы кожи не только несут на себе «отпечаток» этих особенностей, но и отличаются многообразием вариантов, близостью гистологического строения некоторых вариантов лимфом, морфологическим сходством нормальных и опухолевых клеток и сходством гистологических проявлений некоторых реактивных процессов в коже (псевдолимфом, парапсориазов) и лимфом кожи [Cerroni L. et al., 2003, Kempf W. et al., 1999, Okamura J.M. et al., 1997]. Оценить чувствительность и специфичность гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-биологических признаков, используемых для выявления злокачественных лимфом в дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролиферативных процессов кожи с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата. Оценить специфичность гистологических и иммуногистохимических признаков, использованных в дифференциальной диагностике начальной стадии грибовидного микоза и парапсориазов, и определить частоту развития лимфомы кожи у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора. На основе изучения клинико-морфологических и молекулярно-биологических признаков и многолетних катамнестических наблюдений установлено, что спектр лимфопролиферативных заболеваний кожи у пациентов в когортном исследовании (357 больных) является неоднородным и включает злокачественные лимфомы кожи, доброкачественные псевдолимфомы кожи и «клональные» псевдолимфомы с неопределенным злокачественным потенциалом. Высокая специфичность таких гистологических признаков, как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов, наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике.Обнаруженные на основе катамнестических данных лимфопролиферативные заболевания кожи с доброкачественным течением и гистологическими, иммуногистохимическими признаками и молекулярно-биологическими признаками, характерными для лимфом, позволяют выделить группу «клональных» псевдолимфом, занимающую промежуточное положение между злокачественными лимфомами кожи и доброкачественными псевдолимфомами. При дифференциальной диагностике кожных В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (SE 82%, SP 80%), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (SE 88%, SP 90%), экспрессия bcl-2 протеина фолликулярными клетками (SE 98%, SP 100%), межфолликулярные скопления CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток (SE 82%, SP 86%) и наличие реарранжировки IGH гена (SE 86%, SP 90%) являются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса. В группе Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов (SE 91%; SP 82%) более 2 см в диаметре (SE 96%; SP 82%) и отсутствие спонтанных рецидивов (SE 96%; SP 91%) - признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. В группе В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи локализация и тип морфологических элементов являются низкочувствительными (47%) и низкоспецифичными (76%) признаками, что не позволяет использовать их в дифференциальной диагностике. Высокая специфичность таких гистологических признаков, как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов (89%), наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами (93%) и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита (93%) для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике.
Вывод
1. Обнаруженные на основе катамнестических данных лимфопролиферативные заболевания кожи с доброкачественным течением и гистологическими, иммуногистохимическими признаками и молекулярно-биологическими признаками, характерными для лимфом, позволяют выделить группу «клональных» псевдолимфом, занимающую промежуточное положение между злокачественными лимфомами кожи и доброкачественными псевдолимфомами.
2. При дифференциальной диагностике кожных В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата отсутствие макрофагов, содержащих обломки ядер в цитоплазме (SE 82%, SP 80%), низкая пролиферативная активность фолликулярных центров (SE 88%, SP 90%), экспрессия bcl-2 протеина фолликулярными клетками (SE 98%, SP 100%), межфолликулярные скопления CD10 и/или bcl-6 позитивных клеток (SE 82%, SP 86%) и наличие реарранжировки IGH гена (SE 86%, SP 90%) являются основными признаками злокачественности В-клеточного процесса.
3. В группе Т-клеточных крупноклеточных лимфом кожи анализ диагностических характеристик клинических признаков показал, что наличие у пациентов солитарных узлов (SE 91%; SP 82%) более 2 см в диаметре (SE 96%; SP 82%) и отсутствие спонтанных рецидивов (SE 96%; SP 91%) - признаки, которые с высокой чувствительностью и высокой специфичностью соответствуют диагнозу анапластической лимфомы. Гистологический метод исследования позволяет идентифицировать анапластическую лимфому с вероятностью равной 0,87, если она обнаруживает диффузный инфильтрат, состоящий преимущественно из крупных неопластических клеток. При наличии моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора вероятность диагноза анапластической лимфомы возрастает в 2,6 раза.
4. В группе В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи локализация и тип морфологических элементов являются низкочувствительными (47%) и низкоспецифичными (76%) признаками, что не позволяет использовать их в дифференциальной диагностике. Диагностические характеристики экспрессии опухолевыми клетками bcl-2 и MUM1 у больных с В-клеточными крупноклеточными лимфомами патогномоничны для первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, тип нижних конечностей, что обосновывает их включение наряду с маркерами линейной принадлежности в состав дифференциально-диагностической панели.
5. Спектр лимфопролиферативных заболеваний области кожи ареолы и соска молочной (грудной) железы и кожи мошонки ограничен псевдолимфомами, вероятность диагноза которых превышает 99%. Локализация лимфопролиферативного процесса в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки должна расцениваться в подавляющем большинстве случаев как признак доброкачественности процесса, несмотря на наличие тканевой атипии и моноклональной реарранжировки гена TCR и/или IGH.
6. Характерные для нодальной фолликулярной лимфомы и лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной со слизистыми оболочками, хромосомные аномалии t(11;18)(q21;q21), IGH/bcl-2 и IGH/MALT1 имеют низкую диагностическую значимость, что не позволяет использовать их для диагностики первичных лимфом кожи.
7. Высокая специфичность таких гистологических признаков, как крупные размеры эпидермальных лимфоцитов (89%), наличие в инфильтрате лимфоидных клеток с церебриформными ядрами (93%) и лимфоцитов с диаметром ядра, приближающимся к размеру ядра базального кератиноцита (93%) для грибовидного микоза дает возможность разграничить ранние стадии грибовидного микоза и парапсориазы при дифференциальной диагностике. Отсутствие на ранних стадиях грибовидного микоза изменений фенотипа лимфоидных клеток не позволяет использовать для дифференциальной диагностики иммуногистохимическое исследование.
Ретроспективный анализ и катамнестические наблюдения показали, что у пациентов с крупнобляшечным парапсориазом и наличием моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора в клетках лимфоидного инфильтрата в 60% случаев происходит развитие грибовидного микоза, что позволяет расценивать данный признак как фактор риска трансформации в злокачественную лимфому кожи.
8. Частота выявления гиперплазии волосяных фолликулов составляет 12% у больных с псевдолимфомами кожи и 3% - у больных с лимфомами кожи, что не позволяет рассматривать данный гистологический признак как специфичный для нозологической формы псевдолимфомы «псевдолимфоматоидный трихофолликулит».
9. Гиперплазия волосяных фолликулов часто сопровождается гиперплазией эккриновых/апокриновых желез, это позволяет характеризовать изменения придатков кожи при лимфопролиферативных процессах термином «псевдолимфоматоидный аднексит».
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Локализацию лимфоидного инфильтрата в зоне ареолы и/или соска молочной железы и кожи мошонки следует расценивать как высоковероятностный индикатор доброкачественности процесса.
2. У пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями кожи такие гистологические признаки, как трихофолликулярная гиперплазия и/или гиперплазия других придатков кожи в зоне лимфоидной инфильтрации кожи, не должны использоваться как диагностически значимые симптомомы при установлении опухолевой (или неопухолевой) природы лимфоидного инфильтрата.
3. При дифференциальной диагностике В-клеточных лимфопролиферативных процессов с фолликулярным типом роста инфильтрата необходимо включать в иммуногистохимическую панель антитела к CD21, CD10, bcl-2, bcl-6 с оценкой экспрессии CD10 и/или bcl-6 в клетках межфолликулярных областей.
4. При дифференциальной диагностике начальных стадий грибовидного микоза и парапсориаза следует преимущественно опираться на данные клинической картины, гистологического и молекулярно-биологического исследования Т-клеточной клональности, поскольку изменения иммунофенотипа являются неспецифичными.
5. Пациенты с крупнобляшечным парапсориазом, особенно при обнаружении у них моноклональной реарранжировки гена Т-клеточного рецептора, должны постоянно находиться под наблюдением у врача-дерматолога изза риска развития у них грибовидного микоза.
6. Больным с мелкобляшечным парапсориазом необходимо выполнять первичную диагностическую биопсию кожи для дифференциальной диагностики с грибовидным микозом, который в начальных стадиях может проявляться похожими элементами. Такие пациенты также должны находиться под наблюдением у врача-дерматолога, учитывая, что имеются единичные наблюдения трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз.
7. В целях дифференциальной диагностики первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы кожи, тип нижних конечностей, первичной кожной В-клеточной крупноклеточной лимфомы кожи, неуточненной и первичной кожной лимфомы из клеток фолликулярного центра с фолликулярным типом роста инфильтрата диагностическая панель иммунологических маркеров должна включать антитела к CD5, CD20, bcl2 протеину и MUM1.
Список литературы
1. Белоусова, И. Э. Оценка значимости гистологических, иммуногистохимических и клинических данных в диагностике лимфопролиферативных заболеваний кожи методом межэкспертного согласия / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, А. В. Самцов, В. Кемпф // Архив патологии. - 2004. - Т. 66, № 2. - С. 11-16.
2. Самцов, А. В. Паранеопластическая пузырчатка, индуцированная саркомой из фолликулярных дендритических клеток, возникшей на фоне опухоли Кастлемана / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 1. - С. 37-39.
3. Белоусова, И. Э. Спектр CD30 лимфопролиферативных заболеваний кожи / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов, Д. В. Казаков, В. Кемпф // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Иркутск, 2004. - С. 47.
4. Самцов, А. В. Клинические, гистологические и иммуногистохимические особенности лимфом кожи на современном этапе / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - № 1. - С. 3-5.
5. Belousova, I. E., Kazakov D. V. Scarring leukemia cutis / I. E. Belousova, D. V. Kazakov // Cutaneous Lymphomas. Unusual cases 2 / G. Burg, W. Kempf (eds). - Steinkopff Verlag Darmstsdt, 2006. - P. 68-69.
6. Belousova, I. E. Granulomatous slack skin with clonal TCR-gamma gene rearrangements in lymph node / I. E. Belousova, S. M. Nikonova, R. Sima, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Summary’s book. - Malaga, 2006. - P.66.
7. Самцов, А. В. Особенности диагностики и лечения первичных лимфом кожи / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Качество жизни. Медицина. Болезни кожи. - 2006. - № 6 (17). - С. 67-73.
8. Белоусова, И. Э., Криволапов Ю. А. Первичные лимфомы кожи: диагностика и лечение / И. Э. Белоусова, Ю. А. Криволапов // Современная онкология. - 2006. - Т. 8, №4. - http://www.consilium-medicum.com/cancer/article/8689/.
9. Белоусова, И. Э. Особенности кожной лимфоидной гиперплазии области ареолы и соска молочной железы / И. Э. Белоусова, Л. Будова, Д. В. Казаков // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17), приложение (часть I). - С. 342.
10. Белоусова, И. Э. Первичные кожные лимфопролиферативные заболевания с «двойной» реарранжировкой гена Т-клеточного рецептора и гена тяжелых цепей иммуноглобулина / И. Э. Белоусова, Л. Будова, Д. В. Казаков, М. Михал // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - № 1(17), приложение (часть I). - С. 342-343.
11. Белоусова, И. Э. Клинико-патологический спектр грибовидного микоза / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, В. Кемпф // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - №1 (17), приложение (часть I). - С. 343.
12. Belousova, I. E. Granulomatous slack skin with clonal TCR-gamma gene rearrangements in lymph node / I. E. Belousova, S. M. Nikonova, R. Sima, D. V. Kazakov // Brit J Dermatol. - 2007. - № 157. - P. 405-407.
13. Белоусова, И.Э. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. Т-клеточные лимфомы кожи / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, Ю. А. Криволапов // Архив патологии. - 2007. - № 5. - С.11-17.
14. Белоусова, И.Э. Современные подходы к диагностике и лечению первичных лимфом кожи на основе новой ВОЗ-EORTC классификации. В-клеточные лимфомы кожи / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, Ю. А. Криволапов // Архив патологии. - 2007. - № 6. - C. 48-50.
15. Белоусова, И. Э. Одновременное выявление T- и B-клеточной клональности при пойлодермической форме грибовидного микоза / И. Э. Белоусова // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 5. - С. 45-46.
16. Самцов, А. В. К вопросу об отношении бляшечного парапсориаза к грибовидному микозу. Вносят ли ясность новые данные? / А. В. Самцов, И. Э. Белоусова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 6. - С. 14-18.
17. Белоусова, И. Э. Дифференциальная диагностика В-клеточных лимфом кожи и псевдолимфом с фолликулярным типом роста дермального инфильтрата / И. Э. Белоусова, Ю. А. Криволапов // Материалы IV Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы». - М., 2007. - С.46-47.
18. Belousova, I. E. Small plaque parapsoriasis (digitate dermatosis) with evolution into plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of “nonprogressive” small plaque parapsoriasis / I. E. Belousova, T. Vanecek, A. V. Samtsov, M. Michal, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Summary’s book. - Paris, 2007. - P.78.
19. Белоусова, И. Э. Мелкоклеточный вариант CD30 анапластической крупноклеточной лимфомы кожи / И. Э. Белоусова, Д. В. Казаков, Б. Сосна, М. Шульц, М. Михал // Архив патологии. - 2008. - № 1. - С. 40-42.
20. Белоусова, И. Э. Синдром гранулематозной «вялой» кожи: клинические, иммуногистохимические и молекулярно-биологические особенности редкого варианта грибовидного микоза / И. Э. Белоусова, С. М. Никонова, В. А. Пирятинская, С. В. Ключарева, Д. В. Казаков, Р. Сима // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - №2. - С. 68-71.
21. Belousova, I. E. Small plaque parapsoriasis (digitate dermatosis) with evolution into plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of “nonprogressive” small plaque parapsoriasis / I. E. Belousova, T. Vanecek, A. V. Samtsov, M. Michal, D. V. Kazakov // J Am Acad Dermatol. - 2008. - Vol. 59, № 3. - P. 474-482.
22. Samtsov, A. V. Rapidly progressive epidermotropic CD8 cutaneous T-cell lymphoma with anaplastic cell morphology / A. V. Samtsov, I. E. Belousova // LADV, BADV and CEEDVA Conference of Dermatovenerology, Abstract Book. - Riga, 2008. - P. 46.
23. Белоусова, И. Э. Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8 Т-клеточная лимфома / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 5. - С. 66-69.
24. Kazakov, D. V. Hyperplasia of hair follicles and other adnexal structures in cutaneous lymphoproliferative disorders: a study of 53 cases, including so-called pseudolymphomatous folliculitis and overt lymphomas / D. V. Kazakov, I. E Belousova, D. Kacerovska, R. Sima, T. Vanecek, M. Vazmitel, K. Pizinger, M. Michal // Am J Surg Pathol. - 2008. - Vol. 32, № 10. - P. 1468-1478.
25. Belousova, I. E. Atypical histopathological features in cutaneous lymphoid hyperplasia of the scrotum / I. E. Belousova, J. Nemcova, D. Kacerovska, M. Michal, D. V. Kazakov // Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 4. - P. 407-408.
26. Belousova, I. E. Epidermotropic CD8 cutaneous T-cell lymphoma with anaplastic cells / I. E. Belousova, J. Nemcova, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. / Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 516.
27. Belousova, I. E. Atypical histopathological features in cutaneous lymphoid hyperplasia of the scrotum. / I. E. Belousova, J. Nemcova, D. Kacerovska, M. Michal, D. V. Kazakov // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. / Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 516.
28. Belousova, I. E. Papular T-cell lymphoma composed of small and medium sized cerebriform lymphocytes in a patient with a history of erythroderma: a new case of papular mycosis fungoides? / I. E. Belousova, D. V. Kazakov, J. Nemcova // XXVII Symposium of the International Society of Dermatopathology. Abstracts. / Am J Dermatopathol. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 516-517.
29. Белоусова, И. Э. К вопросу о трансформации мелкобляшечного парапсориаза в грибовидный микоз / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов, Д. В. Казаков // Х Всероссийский съезд дерматовенерологов. Тезисы научных работ. - М., 2008. - С. 15.
30. Белоусова, И.Э. Дифференциальная диагностика первичных В-клеточных крупноклеточных лимфом кожи. / И. Э. Белоусова // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы общей и частной патологической анатомии», посвященная 150-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Тезисы научных работ. - СПБ., 2009. - С. 32-34.
31. Белоусова, И. Э. Трансформация грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому: клинико-морфологический и иммуногистохимический анализ / И. Э. Белоусова, С. М Никонова, Е. Н Николаева, В. А Пирятинская, А. В Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - № 2. - С. 60-64.
32. Belousova, I. E. Unusual clinical presentation of primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type with multiple nodules and widespread garland-like lesions / I. E. Belousova, V. Tomas, S.V. Skreg, A. N Rodionov, A. V Samtsov, D. V Kazakov // Am J Dermatopathol. - 2009. - Vol. 31, № 4. - P. 370-374.