Клинические проявления и структура гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области. Вармакоэкономический анализ эффективности локальной иммунокоррекции в комплексном лечении пациентов с одонтогенными флегмонами различной распространенности.
Аннотация к работе
Большинство авторов связывают увеличение пациентов с флегмонами челюстно-лицевой области со снижением резистентности организма, особенностью микрофлоры гнойных ран лица и сенсибилизацией макроорганизма при наличии хронических одонтогенных очагов инфекции (Губин М.А., Харитонов Ю.М., 2005; Порфириадис М.П. и др., 2007; Робустова Т.Г., 2003; Тер-Асатуров Г.П., 2005; Шаргородский А.Г., 2002). Однако до настоящего времени не проводилась сравнительная клинико-иммунологическая и фармакоэкономическая оценка эффективности местного применения иммунотропных препаратов у больных различного возраста с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области одонтогенного и неодонтогенных источников инфекции. Дать клинико-иммунологическую оценку эффективности локальной иммунокоррекции различными препаратами в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области в зависимости от источника инфекции и возраста пациентов. Разработать методики локальной иммунокоррекции гнойных ран препаратами ронколейкин и циклоферон в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области и изучить их локальное действие на клинические, микробиологические, цитологические, иммунологические показатели гнойной раны и параметры мукозального иммунитета полости рта. Исследовать влияние локальной иммунокоррекции ронколейкином и циклофероном на динамику биохимических и иммунологических показателей периферической крови у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области.
Список литературы
По теме диссертации опубликовано 37 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 372 страницах текста, набранного на компьютере в текстовом редакторе Microsoft Word, иллюстрирована 75 таблицами, 31 рисунком, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 437 источников, в том числе 329 отечественных и 108 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
В диссертации рассмотрены сведения о находившихся на лечении 531 пациенте в возрасте от 18 до 74 лет с гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей челюстно-лицевой области (флегмонами), госпитализированных в отделение челюстно-лицевой хирургии Государственного медицинского лечебно-профилактического учреждения здравоохранения «Челябинская областная клиническая больница» (ГМЛПУЗ «ЧОКБ») с 2000 по 2008 год. В группе больных были мужчины (63,7%) и женщины (36,2%). Средний возраст больных - 35 (24;52) лет.
Диагноз ставился в соответствии с международной статистической классификацией болезней (МКБ-10, 1995), классификацией источников инфекции гнойных процессов челюстно-лицевой области (Бернадский Ю.И., 2003): у 345 больных (65%) были изолированные одонтогенные флегмоны; у 101 пациента (19%) - остеогенные флегмоны (одиночный перелом нижней челюсти в пределах зубного ряда, осложненный нагноением костной раны и остеогенной флегмоной); у 85 больных (16%) - неодонтогенные флегмоны лица и шеи (лимфогенного, дерматогенного и контактного источников инфекции, не имеющих связи первичного гнойного очага с полостью рта). С учетом того, что локализованные в одном клетчаточном пространстве и распространенные флегмоны значительно различались по выраженности общих и местных симптомов, длительности течения и прогнозу заболевания, все больные были разделены на группы с локализованными (одна клетчаточная область) и распространенными (две и более клетчаточные области) гнойно-воспалительными процессами (Соловьев М.М., Большаков О.П., 2003). Из исследования исключались пациенты с наличием тяжелой соматической патологии, онкологических и аутоиммунных заболеваний, гормональных нарушений, беременности и лактации.
Больным проводился одинаковый по объему и характеру комплекс базисных лечебных мероприятий: радикальное вскрытие, ревизия и адекватное дренирование заинтересованных клетчаточных пространств под общим обезболиванием; удаление по показаниям «причинного» зуба; стабильная иммобилизация отломков нижней челюсти консервативным (ортопедическим) или оперативным (внеочаговым) методом (при лечении остеогенных флегмон); антибактериальная, противовоспалительная, инфузионно-дезинтоксикационная, десенсибилизирующая, общеукрепляющая терапия (Агапов В.С. и др,. 2004; Бернадский Ю.И., 2003; Робустова Т.Г., 2003; Соловьев М.М., Большаков О.П., 2003; Шаргородский А.Г., 2002).
Контрольную группу исследования составили 132 клинически здоровых жителей Челябинской области, сопоставимых по полу, возрасту и месту проживания с больными: мужчины - 81 (61,4%); женщины - 51 (38,6%); средний возраст - 41 (25; 49) год.
Помимо результатов клинико-иммунологического обследования больных, в работе представлены данные ретроспективного анализа 793 историй болезни пациентов с флегмонами лица и шеи архива ГМЛПУЗ «ЧОКБ» (отделения челюстно-лицевой хирургии) в возрасте от 18 до 74 лет, находившихся на лечении в период с 1999 по 2006 год.
Исследование проводили в несколько этапов. Первый этап связан с выявлением особенностей течения гнойных процессов в зависимости от источника инфекции и возраста пациентов. Проведено проспективное клинико-иммунологическое обследование 335 человек с флегмонами лица и шеи: мужчин - 210 (62,6%); женщин - 125 (37,4%); средний возраст - 35 (24; 52) лет. Больные распределялись на группы в зависимости от источника гнойного процесса: 1-я группа - больные с одонтогенными флегмонами (n=217); 2-я группа - пациенты с остеогенными флегмонами (n=64); 3-я группа - больные с неодонтогенными флегмонами лица и шеи (n=54). Из числа пациентов с распространенными одонтогенными и неодонтогенными флегмонами лица и шеи выделялись группы больных пожилого возраста (55-74 года) (ВОЗ, 1995). Пациенты получали базовую медикаментозную терапию. Местное лечение проводилось с учетом фаз гнойного раневого процесса традиционными медикаментозными препаратами (Шаргородский А.Г., 2002).
На втором этапе проводилось изучение эффективности иммунотропных препаратов ронколейкин, циклоферон, беталейкин и глутоксим. Проведено краткосрочное, проспективное, сравнительное, «простое слепое» рандомизированное исследование. Больные с флегмонами челюстно-лицевой области были разделены на пять групп в зависимости от метода местного лечения по принципу динамической рандомизации (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). Критерии отбора больных: 1) наличие ГВЗ мягких тканей ЧЛО (флегмоны); 2) возраст от 18 до 74 лет; 3) информированное добровольное согласие больных на участие в исследовании. Критерии исключения из исследования: 1) наличие тяжелой соматической патологии; 2) онкологические заболевания; 3) аутоиммунные заболевания; 4) гормональные нарушения; 5) беременность, лактация; 6) отказ пациента от участия в обследовании.
Исследование выполнено после одобрения этическим комитетом ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» протокола на соответствие предлагаемой работы требованиям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) последнего пересмотра (Эдинбург, 2000) с учетом разъясняющего примечания к §29, внесенного Генеральной Ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002).
Больные были сопоставимы по возрасту, половому составу, источнику инфекции и распространенности ГВП ЧЛО (таблицы 1, 2).
Таблица 1 Распределение пациентов с флегмонами челюстно-лицевой области в зависимости от источника инфекции
Группа больных Пациенты с одонтогенными флегмонами Пациенты с остеогенными флегмонами Пациенты с неодонтогенными флегмонами ЧЛО
Группа сравнения (n=50) 33 чел. (66%) 10 чел. (20%) 7 чел. (14%)
Группа «Ронколейкин» (n=50) 32 чел. (64%) 10 чел. (20%) 8 чел. (16%)
Группа «Циклоферон» (n=50) 31чел. (62%) 11 чел. (22%) 9 чел. (18%)
Группа «Беталейкин» (n=18) 18 чел. (100%) ------------------- -------------------
Группа «Глутоксим» (n=28) 28 чел. (100%) ------------------- -------------------
Примечание. Статистически значимых различий по критерию ?2 между исследуемыми группами не выявлено.
Таблица 2 Распределение пациентов с одонтогенными флегмонами в зависимости от возраста и гендерных характеристик больных, распространенности гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области
Показатель Группа сравнения Группа «Ронколейкин» Группа «Циклоферон» Группа «Беталейкин» Группа «Глутоксим»
Средний возраст, годы 41 (27;59) 39 (24;56) 39 (24;64) 27 (22;50) 39 (23;48)
Мужчины женщины 18 чел. (55%) 15 чел. (45%) 20 чел. (62%) 12 чел. (38%) 17 чел. (56%) 14 чел. (44%) 11 чел. (62%) 7 чел. (38%) 17 чел. (60%) 11 чел. (40%)
Локализованные ГВП Распространенные ГВП 12 чел. (30%) 21 чел. (70%) 10 чел. (32%) 22 чел. (68%) 9 чел. (29%) 22 чел. (71%) 6 чел. (33%) 12 чел. (67%) 11 чел. (39%) 17 чел. (61%)
Примечание. Статистически значимых различий по критерию ?2 между исследуемыми группами не выявлено.
Пациенты всех групп получали базовый комплекс лечебных мероприятий.
Больным группы сравнения местное лечение проводили с учетом фаз гнойного раневого процесса, используя 0,05%-й раствор хлоргексидина, 20%-й раствор димексида и мазь «Левомеколь».
Пациенты группы «Ронколейкин» ежедневно получали локальную иммунокоррекцию ронколейкином (рекомбинантная форма интерлейкина-2 человека, регистрационный № 000122/01-2000, ООО «БИОТЕХ», СПБ.). Раствор иммунопрепарата с дозой активного вещества 0,5 мг вводили в рану на турундах. В пролиферативную фазу гнойного раневого процесса сочетали орошение раны аналогичным раствором ронколейкина с мазевыми повязками.
Больным группы «Циклоферон» осуществляли локальную иммунокоррекцию циклофероном (меглумина акридонацетат, регистрационный № 001049/01-2002, НТФФ «Полисан», СПБ.) путем ежедневного введения в рану 4,16%-го раствора циклоферона. С момента наступления регенераторной фазы проводили перевязки с использованием 5%-го линимента циклоферона.
Пациентам группы «Беталейкин» проводили локальную иммунокоррекцию беталейкином (рекомбинантный интерлейкин-1?, регистрационный номер 97/51/6, ГНЦ ГОСНИИ особо чистых биопрепаратов, СПБ.) во время ежедневных перевязок, применяя раствор с концентрацией основного вещества 100 нг в 1,0 мл. В регенераторную фазу в раны вводили водорастворимую мазь той же концентрации (Петропавловская О.Ю., 1999).
Больные группы «Глутоксим» получали локальную иммунокоррекцию глутоксимом (гамма-L-лутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль, регистрационное удостоверение № 98/279/3 ВФС № 42-3195-998, ЗАО «ВАМ», Москва) 0,05%-м раствором. В регенераторную фазу гнойного раневого процесса применяли 0,05%-ую водорастворимую мазь данного иммунопрепарата.
Оценку местного применения ронколейкина и циклоферона изучали у больных с одонтогенными, остеогенными и неодонтогенными флегмонами.
Сравнительный анализ эффективности локальной иммунокоррекции ронколейкином, циклофероном, беталейкином и глутоксимом проводили на основании данных пациентов с одонтогенными флегмонами различной распространенности.
В процессе исследования изучали клинические данные пациентов - жалобы, анамнез заболевания и жизни; проводили топическую диагностику ГВЗ ЧЛО; выявляли функциональные нарушения и источник инфицирования. Общеклиническое обследование включало в себя изучение ряда физиологических функций: температура тела; артериальное давление; ЧСС; ЧД; общий анализ крови методом кондуктометрии на автоматическом гематологическом анализаторе «Sysmex XT-2000i» (Sysmex® Corporation, Япония) и мочи; ЭКГ; биохимическое исследование крови - креатинин, натрий, калий, трансаминазы (АСАТ, АЛАТ), рентгенологическое исследование челюстных костей, грудной клетки. На основании полученных результатов производился подсчет ряда интегральных гематологических индексов (на 1, 4 и 8-е сутки лечения) - ЛИИ, ЛИ, ИЛСОЭ, ИСЛ, ИСНЛ, ИСНМ (Мустафина Ж.Г., Краморенко Ю.С., Кобцева В.Ю., 1999). При поступлении прогнозировали течение ГВЗ ЧЛО по Т.М. Алеховой (Соловьев М.М., Большаков О.П., 2003). Тяжесть общего состояния при поступлении пациентов в стационар и на 4-е, 8-е сутки лечения определялась по критериям синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и шкале APACHE II (Светухин А.М., Звягин А.А., Слепнев С.Ю., 2002). При наличии двух признаков ССВО синдром оценивался как «умеренной степени тяжести», при трех - как «средней степени тяжести», четырех - как «тяжелый» (Гайворонская Т.В., 2008).
Для объективной оценки течения гнойного раневого процесса, помимо клинических показателей (сроки исчезновения отека, инфильтрации окружающих рану мягких тканей, краевой инфильтрации гнойной раны, прекращения гнойной экссудации и появления грануляций в ране, очищения ран от некротических масс, продолжительность лечения в стационаре), проводили: микробиологическое изучение раневого отделяемого на 1, 3-4, 5-6 и 8-10-е сутки лечения с идентификацией возбудителя, его чувствительности к антибактериальным препаратам и степени обсемененности раны в колониеобразующих единицах микроорганизмов в 1 мл среды (КОЕ/мл) (Агапов В.С., и др., 2002); цитологическое исследование раны с подсчетом относительного содержания нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и фибробластов раны на 2, 4 и 8-е сутки (Камаев М.Ф., 1970). На 2-е и 8-е сутки лечения изучали функциональные показатели раневых нейтрофилов и макрофагов: фагоцитарную активность и интенсивность на модели поглощения частиц латекса (Долгушин И.И., Бухарин О.В., 2002); лизосомальную активность и индекс суммарной люминесценции лизосом (Фрейдлин И.С., 1986); НСТ-редуцирующую активность и интенсивность по спонтанному и индуцированному тестам (Маянский А.Н., Виксман М.К., 1979); функциональный резерв клеток (Долгушин И.И., Бухарин О.В., 2002). Кроме этого, в раневом экссудате определяли концентрации IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-8, TNF-a, INF-? (тест-системы для ИФА производства ООО «Цитокин» (СПБ.) (Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1998). Контрольную группу по изучению параметров местного иммунитета гнойной раны представили 27 пациентов с «чистыми» ранами ЧЛО (заживших первичным натяжением) (Царев В.Н., Ушаков Р.В., 2004).
На 2 и 10 сутки лечения изучали мукозальный иммунитет полости рта - активность адсорбции микроорганизмов буккальными эпителиоцитами с подсчетом среднего цитоморфологического коэффициента (СЦК) по методике Н.Ф. Данилевского, Т.А. Беленчук (1988, 1990) в модификации Е.С. Васильевой (1995) и саливаторный уровень SIGA, IGM, IGG в нестимулированной смешанной слюне (Теплова С.Н., Алексеев А.Д., 2002) методом ИФА (тест-системы «ИФА-БЕСТ-СТРИП», ЗАО «Вектор-Бест», РФ). Контрольную группу по оценке мукозального иммунитета представили 35 клинически здоровых некурящих людей, с санированной полостью рта, без патологии пародонта и не имеющих хронических очагов инфекции.
Исследовали состояние нитроксидергической системы периферической крови путем определения оксида азота в сыворотке крови по содержанию нитратов и нитритов в реакции Грисса (Емченко Н.Л. и др.,1994, Коробейникова Э.Н., 2002), системы ПОЛ-АОЗ, выявляя продукты ПОЛ спектрофотометрическим методом, с выделением гептан- и изопропанолрастворимых липопероксидов (рассчитывали в единицах индекса окисления: Е232/220 - относительное содержание диеновых конъюгатов, Е278/220 - уровень кетодиенов и сопряженных триенов) (Волчегорский И.А., 1989), изучая активность СОД в сыворотке крови (Чевари С., Чаба И., Секей И., 1985), каталазы в сыворотке крови и эритроцитах (Королюк М.А. и др., 1988; Коробейникова Э.Н., 2002). Контрольную группу представили 24 клинически здоровых донора.
Оценивали показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы: относительное и абсолютное число субпопуляций лимфоцитов с помощью моноклональных антител (CD3 , CD4 , CD8 , CD16 , CD20 , CD56 , CD95 ) (Сибиряк С.В. и др., 1997); концентрации IGA, IGM, IGG (Mancini G. et al., 1965) в модификации А.А. Тихомирова (1977); концентрацию ЦИК (Гашкова В. и др., 1978); активность по 50%-му гемолизу и С1-С5 компоненты комплемента (Красильников А.П., 1984); функциональную активность нейтрофилов и моноцитов (фагоцитарную, лизосомальную, НСТ-редуцирующую); концентрации IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-8, TNF-a, INF-? в сыворотке крови. Контрольную группу представили 46 клинически здоровых лиц. Исследования периферической крови осуществляли на 2-е и 12-14-е сутки лечения.
Проводили фармакоэкономическое моделирование различных методов местного лечения (традиционного местного лечения и локальной иммунокоррекции различными препаратами) при лечении одонтогенных флегмон различной распространенности, путем расчета стоимости лечения (Воробьев П.А., 2008). Расчет осуществлялся по данным, предоставленным планово-экономическим отделом ГМЛПУЗ «ЧОКБ» (прейскурант оказания медицинских услуг). Курсовая стоимость (в рублях) традиционного местного лечения и локальной иммунокоррекции ронколейкином, циклофероном, глутоксимом и беталейкином рассчитывалась на основании информации прайс-листов медицинских и фармацевтических компаний.
Результаты исследований обрабатывались с использованием пакета лицензионных прикладных программ «Statistica for Windows 6.0». Данные, обработанные методами вариационной статистики, представлены как медиана (25;75 процентили) в соответствии с современными требованиями доказательной медицины (Реброва О.Ю., 2002). Для определения статистической значимости межгрупповых различий применяли непараметрический критерий Манна-Уитни. Исходную сопоставимость сформированных групп по качественным показателям оценивали с помощью критерия ?2. В случае связанных выборок применяли парный критерий Вилкоксона. Отличия считали статистически значимыми при р?0,05 (Гланц С.,1999; Реброва О.Ю., 2002).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для решения первой задачи исследования было проанализировано 793 истории болезни пациентов с ГВЗ мягких тканей лица и шеи архива ГМЛПУЗ «ЧОКБ» (отделения челюстно-лицевой хирургии) в возрасте от 18 до 74 лет, находившихся на лечении в период с 1999 по 2006 год. Изучались: частота встречаемости, источник инфицирования, локализация и распространенность ГВП ЧЛО; возрастные и гендерные характеристики, социальный статус пациентов с ГВЗ лица и шеи; группы «причинных» зубов (при одонтогенных ГВЗ); продолжительность болезни и длительность стационарного лечения больных с флегмонами ЧЛО. В результате было выявлено следующее: 1) На протяжении семи последних лет в ГМЛПУЗ «_ЧОКБ» (отделение челюстно-лицевой хирургии) пациенты с абсцессами и флегмонами ЧЛО составляли 21%-27% от числа больных, находящихся на лечении, и 45%-53% от количества госпитализированных по экстренным показаниям.
2) Большинство гнойных процессов мягких тканей лица имели одонтогенный источник инфекции (67,9%), и далее по убыванию диагностировались абсцессы и флегмоны интраоссального (14%), лимфогенного (8,7%), дерматогенного (4%), контактного (3,2%) и прочих источников инфекции (тонзиллярно-глоточные, риногенные, саливаторные и другие).
3) 90% флегмон локализовались в глубоких пространствах лица и шеи, из них 56% - это гнойные процессы нескольких клетчаточных областей. В структуре одонтогенного гнойного воспаления 69% - разлитые флегмоны, а среди других источников инфекции - большинство локализованных процессов.
4) Локализованные одонтогенные процессы в большинстве случаев диагностировались в крыловидно-челюстной области (48,4%), при гнойной инфекции других источников инфекции чаще всего была «заинтересована» поднижнечелюстная область (36,8% - 39,5%). Разлитое гнойное воспаление одонтогенного характера (30,5%) и неодонтогенных источников (25%) больше распространялось в пространствах дна полости рта. При остеогенных разлитых флегмонах в 31,1% случаев одновременно инфицировались поднижнечелюстное, подмассетериальное и крыловидно-челюстное пространства.
5) 88% пациентов находились в группах молодого, зрелого и среднего возрастов (18-59 лет), 12% больных относились к пожилому контингенту (55-74 года) (ВОЗ, 1995). При этом 38,8% случаев осложненной гнойной инфекции приходилось на возраст 18-29 лет, что подчеркивает социально-экономическую важность проблемы гнойной инфекции в стоматологии.
6) Контингент больных с одонтогенными флегмонами равномерно представлен мужчинами (54%) и женщинами (46%), в то время как среди больных с остеогенными флегмонами, аденофлегмонами и осложненными флегмонами инфекционными поражениями кожи, инфицированными ранами лица и шеи преобладает мужская часть населения. В целом больные с флегмонами на 30% больше представлены мужчинами.
7) 4,3% больных с ГВЗ ЧЛО - учащиеся, 17,6% - пенсионеры, 47,9% - лица, занятые в общественном производстве, и 30,2% - неработающие граждане.
8) Одонтогенным источником гнойных процессов мягких тканей чаще (74%) являются моляры нижней челюсти, причем 37% приходится на 3.8-й и 4.8-й зубы.
9) Позднее поступление больных в стационар, связанное с несвоевременным обращением за медицинской помощью, самолечением. Наиболее длительный срок заболевания отмечен у пациентов с остеогенным источником инфекции - 7,5 (3;9) дней, у больных с одонтогенными флегмонами - 5 (3;9) суток, у пациентов с неодонтогенными ГВЗ - 4 (2,5;7) дня. Помимо этого было выявлено, что 98% больных с одонтогенным воспалением обращались за медицинской помощью уже на стадии флегмонозного воспаления мягких тканей, у 88,5% «причинный» зуб ранее лечен не был.
10) 55% больных поступали на лечение в стационар с сомнительным и неблагоприятным прогнозом и 45% - с благоприятным прогнозом течения ГВП (Соловьев М.М., Большаков О.П., 2003). Среди больных с одонтогенными флегмонами преобладали пациенты с неблагоприятным прогнозом течения (42%), в то время как до 51% госпитализированных больных с гнойным воспалением иных источников инфекции имели благоприятный прогноз течения заболевания.
11) Длительное стационарное лечение: пациенты с одонтогенными флегмонами лечатся 16 (15; 22) суток, с осложненными околочелюстными флегмонами переломами нижней челюсти - 22 (19; 26) дня; с флегмонами неодонтогенных источников инфекции - 14 (11; 18) койко-дней.
Полученные данные не противоречат результатам эпидемиологических исследований последних лет (Гайворонская Т.В., 2008; Казакова Ю.М., Походенько-Чудакова И.О., 2005; Левенец А.А., Чучунов А.А, 2006; Супиев Т.К., 2001; Тер-Асатуров Г.П., 2005; Шаргородский А.Г., 2002; Яременко А.И., 2007) и подчеркивают актуальность проблемы гнойной инфекции в стоматологии.
В соответствии с поставленными задачами проводилось изучение особенностей течения гнойных процессов, различающихся по источнику инфекции и возрасту пациентов. У всех больных с флегмонами были выявлены микробиологические, цитологические и иммунологические признаки длительного сохранения воспаления, оказывающие влияние на клинические показатели течения гнойного раневого процесса и нормализацию общего состояния пациентов. Однако выраженность обнаруженных сдвигов зависела от источника ГВП и возраста.
В основе подобного явления, вероятно, лежали нарушения функции главных эффекторов воспалительной реакции - раневых фагоцитов (Маянский А.Н., 1999). При изучении их функциональной активности сравнивали показатели больных с гнойными ранами с данными пациентов, у которых раны заживали первичным натяжением. Анализ полученных результатов проводили, учитывая исходно различный эффекторный потенциал («праймирование») фагоцитов «чистых» и гнойных ран (Маянский А.Н, 1999). В результате было выявлено, что функциональные показатели раневых нейтрофилов и макрофагов больных с гнойной инфекцией «продемонстрировали» данные либо сниженные, либо равные с показателями контроля, и этот факт расценивался как угнетение функциональной активности раневых фагоцитов. Наиболее выраженные сдвиги в изучаемых показателях были выявлены у больных с гнойными процессами одонтогенного источника инфекции: обнаружено исходное ослабление фагоцитарной и бактерицидной активности фагоцитов раны (по результатам спонтанного и индуцированного НСТ-тестов), функционального резерва поли- и мононуклеаров раны; снижение числа жизнеспособных клеток; высокие значения функциональных характеристик лизосомального аппарата главных раневых эффекторов. К концу первой недели лечения показатели сохранялись на прежних позициях (таблица 3). Кроме того, у пациентов зарегистрировано падение индуцированного кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (1,3 (1,92; 1,9) у.е. - 2-е сутки; 1,22 (0,86; 1,7) у.е. - 8-е сутки (р=0,001 с контролем), 1,75 (1,32; 2,05) у.е. - контроль), что приводило к дальнейшему ослаблению продукции эффекторов кислородзависимой биоцидности и создавало условия для персистенции инфекционных агентов в ране.
Сниженные функциональные показатели раневых фагоцитов могли способствовать сохранению в местном очаге патогенной микрофлоры, что было определено в результате микробиологического исследования раневого отделяемого: у 19% пациентов на 8-10-е сутки высевались патогенные и условно-патогенные микроорганизмы (S. epidermidis и P. aeruginosa). Результаты исходного микробиологического обследования больных с одонтогенными флегмонами показали, что у 49% пациентов из очага инфекции высевались S. epidermidis и S. saprophyticus, представленные либо в монокультуре, либо в ассоциациях (5% случаев). На 5-6-е сутки лечения определилось сохранение лидирующих позиций коагулазонегативных стафилококков (15%) и у 9% больных отмечено присоединение Грам (-) микрофлоры (Р. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae), в том числе в ассоциациях с другими возбудителями (3% пациентов).
Длительная контаминация раны приводила к сохранению воспалительных явлений и отсутствию регенерации в ране, выявленных при клиническом исследовании течения гнойного раневого процесса. В среднем на двое суток позже, чем у пациентов с флегмонами неодонтогенных источников инфекции (р?0,03, критерий Вилкоксона), регистрировались исчезновение признаков воспаления и наступление пролиферативных процессов в ране, которые определялись только к 6-7-м суткам лечения. На 8-е сутки лечения в ране не выявлено цитологических признаков миграции в очаг воспаления лимфоцитов и мононуклеаров/макрофагов, сохранилось на исходных позициях число нейтрофилов с различной степенью деструкции: нейтрофилы - 84 (71; 91)%; макрофаги - 8 (3; 16)%; лимфоциты - 6 (3; 9)%; фибробласты - 6 (1; 6)%.
Таблица 3 Иммунологические показатели раневого отделяемого у больных с флегмонами нескольких клетчаточных пространств челюстно-лицевой области различных источников инфекции и пациентов с «чистыми» ранами
Показатели местного иммунитета Сроки исследования Пациенты с «чистыми» ранами (n=27) Пациенты с одонтогенными флегмонами (n=90) Пациенты с остеогенными флегмонами (n=12) Пациенты с неодонтогенными флегмонами ЧЛО (n=16)
Количество живых клеток, 109/л 2-е сутки 23,12 (15,4; 28,6) 18,88 (11,48; 22,15) 21,2 (19,37; 29,05) 15,56 (12,6; 23,9)
Примечание. Статистическая значимость различий по критериям Вилкоксона и Манна-Уитни (р<0,05; р<0,01; р<0,001): * - статистическая значимость различий между пациентами с «чистыми» ранами и больными с ГВЗ ЧЛО; ^ - статистическая значимость различий с показателями пациентов с одонтогенными флегмонами (сроки и распространенность ГВП соответствуют); # - статистическая значимость различий с показателями пациентов с остеогенными флегмонами (сроки и распространенность ГВП соответствуют); & - статистическая значимость различий с показателями пациентов с неодонтогенными флегмонами ЧЛО (сроки и распространенность ГВП соответствуют); • - статистическая значимость различий на 2-е и 8-е сутки лечения (группы соответствуют).
Изучение общего состояния больных дало следующие результаты: при поступлении в стационар у 43% пациентов с одонтогенными флегмонами степень тяжести общего состояния по признакам ССВО оценивали как «тяжелая» и «средняя», оценка общего состояния по 12 физиологическим характеристикам (шкала APACHE II) составляла от 9 до 12 баллов. На 2-е сутки лечения число пациентов с «тяжелой» и «средней» степенями тяжести общего состояния снижалось до 33%, и уже к 4-6-м суткам составляло 11%. Параллельно в группе обследуемых больных статистически значимо снижалось количество баллов по индексу APACHE II, что означало восстановление физиологических показателей. На 8-9-й день лечения только у 2% больных общее состояние было «тяжелой» и «средней» степени тяжести, к этим срокам показатель балльной системы APACHE II не отличался от данных здоровых лиц. К концу первой недели лечения у пациентов с одонтогенными флегмонами отсутствовала нормализация части гематологических индексов - ЛИИ: пациенты - 1,5 (0,7; 2,6) у.е., р=0,007 с донорами; доноры - 0,87 (0,5; 0,9) у.е., ИСЛ: пациенты - 2,85 (1,66; 4,2) у.е., р=0,004 с донорами; доноры - 1,71 (1,4; 2,7) у.е., ИЛСОЭ: 5,26 (4,6; 9) у.е., p<0,001 с донорами; доноры - 1,77 (0,9; 2,6) у.е., отражающих течение инфекционного процесса и свидетельствующих о сохранении инфекционной интоксикации (Мустафина Ж.Г. и др., 1999).
Затяжное течение острого гнойного процесса было выявлено у пациентов с переломом нижней челюсти, осложненным нагноением костной раны и разлитой остеогенной флегмоной. У данного контингента больных исходно регистрировалось угнетение фагоцитарной и бактерицидной функции раневых нейтрофилов и макрофагов на фоне высокой лизосомальной активности. К 8 суткам лечения сниженные показатели сохранялись на прежнем уровне, отмечено падение числа жизнеспособных клеток в ране, функционального резерва клеток (таблица 3), что свидетельствует о снижении их способности отвечать на дополнительную стимуляцию усилением процессов дыхания, а следовательно, образовывать бактерицидные факторы (Маянский А.Н., 1989).
Микробиологическое исследование раневого отделяемого выявило сохранение патогенной микрофлоры в местном очаге воспаления на 8-10-е сутки лечения у 28% пациентов. В исходных данных бактериологического обследования обнаружено присутствие в поврежденных тканях патогенной и условно-патогенной флоры - E. faecium (14%), S. aureus (15%), S. epidermidis (18%), S. saprophyticus (11%), Streptococcus spp. (8%). Как и у больных с одонтогенным воспалением, в процессе лечения наблюдались изменения в микробном «пейзаже» ран: доминировали коагулазонегативные стафилококки (S. epidermidis - до 21%) и вторично присоединившиеся Грам (-) бактерии (P. aeruginosa, E. coli).
Исследование общего состояния выявило, что 52% пациентов с инфекционно-воспалительными осложнениями перелома нижней челюсти поступали на стационарное лечение с «умеренной» степенью тяжести общего состояния по критериям ССВО. На 8-е сутки лечения отмечалась нормализация функциональных параметров балльной системы АРАСНЕ II, у 95,5% пациентов не регистрировались признаки ССВО. Местные клинические и цитологические признаки заживления гнойной раны были схожи с таковыми у больных с одонтогенными флегмонами. Описанные выше изменения на местном уровне создавали условия для трансформации гнойного процесса в кости в травматический остеомиелит, зарегистрированный у 31% больных с разлитым остеогенным воспалением мягких тканей ЧЛО.
Позитивные клинические сдвиги в показателях течения гнойного раневого процесса были отмечены у пациентов с неодонтогенными источниками инфекции. Тем не менее, у больных с флегмонами нескольких пространств определялись сниженными показатели фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов раны и функциональный резерв нейтрофильных гранулоцитов, что свидетельствует о работе фагоцитов на пределе своих возможностей (таблица 3). У 18% больных на 8-10-е сутки лечения регистрировалось загрязнение раны микроорганизмами. Изучение исходного микробного состава гнойных ран у данных пациентов показало, что ведущее место среди возбудителей занимает S. aureus (40%). Однако в процессе лечения наблюдалось вторичное инфицирование ран S. epidermidis (до 12%). Сохранение микрофлоры в местном очаге приводило к замедлению смены фаз гнойного раневого процесса. Клинические показатели стабилизации общего состояния по балльной шкале APACHE II демонстрировали его восстановление на 8 сутки лечения.
Изучение особенностей мукозального иммунитета у больных с ГВЗ в зависимости от их возраста и источника инфекции гнойного процесса выявило разноплановый характер реагирования системы иммунитета слизистых оболочек. У пациентов с одонтогенными флегмонами на протяжении всего периода наблюдения определялся низким СЦК, при инфекционно-воспалительном осложнении переломов нижней челюсти он снижался к 10-м суткам лечения (рис. 1). На протяжении всего периода наблюдения у больных с одонтогенными и остеогенными флегмонами определялся повышенный саливаторный уровень секреторного IGA, IGM и IGG (рис. 2). У пациентов с неодонтогенными флегмонами исходное снижение адгезивных свойств буккальных эпителиоцитов и повышение концентраций иммуноглобулинов ротовой жидкости динамически восстанавливалось (рис.1, 2).
Рис. 1. Динамика среднего цитоморфологического коэффициента (у.е.) у пациентов с флегмонами различных источников инфекции и здоровых лиц
Рис. 2. Динамика уровня секреторного IGA (мг/л) смешанной слюны у пациентов с флегмонами различных источников инфекции и здоровых лиц
Примечание. Статистическая значимость различий по критерию Вилкоксона: * - с контролем (р<0,02); & - с группой пациентов с одонтогенными флегмонами (р<0,02); # - с группой пациентов с остеогенными флегмонами (р<0,02); ^ - с группой пациентов с неодонтогенными флегмонами (р<0,02).
Значительные сдвиги в клинических показателях, параметрах местного иммунитета раны, полости рта и цитологической картине гнойного раневого процесса были выявлены у пациентов с флегмонами пожилого возраста со статистически значимыми различиями с данными пациентов молодой, средней и зрелой возрастных групп (18-59 лет) и контролем. У этих больных отмечено угнетение исходной и динамической лизосомальной активности, активности и интенсивности кислородзависимого киллинга нейтрофилов раны, интенсивности фагоцитоза макрофагов и функционального резерва фагоцитов, адсорбционной активности клеток буккального эпителия. Слабая функциональная активность главных эффекторов местного очага воспаления экстраполировалась в максимально длительные сроки заживления гнойной раны и стабилизации общего состояния у пожилых пациентов.
Далее проводилась оценка биохимических параметров, показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, уровня цитокинов в периферической крови больных с ГВЗ ЧЛО.
У больных с одонтогенными флегмонами был выявлен высокий исходный уровень нитрита - 7,92 (6,7; 9,9) мкмоль/мл, р=0,018 с контролем, к концу второй недели лечения отмечено повышение уровня общего оксида азота - 38,29 (33,2; 44,4) мкмоль/мл, р=0,009 с контролем и его конечных метаболитов - нитрит - 9,6 (5,1; 11,7) мкмоль/мл, р=0,014 с контролем; нитрат - 28,5 (25,5; 35,2) мкмоль/мл, р=0,015 с контролем. Отмечено повышенное содержание первичных и вторичных изопропанолрастворимых продуктов ПОЛ (е.и.о.): Е232/220 - 0,6 (0,54; 0,81), р=0,012 с контролем; Е 278/220 - 0,35 (0,28; 0,39), р=0,027 с контролем - на фоне низкой активности сывороточной каталазы - 13,24 (10,2; 13,5) мкат/л, р=0,004 с контролем, и в динамике лечения высокая концентрация диеновых конъюгатов ацилгидроперекисей сохранялась - 0,58 (0,53; 0,72), р<0,001 с контролем. В иммунологических показателях (таблица 4) у пациентов с одонтогенным воспалением на протяжении двух недель лечения определялись: лейкоцитоз, лимфопения, нейтрофилез, моноцитоз, низкий уровень относительного и абсолютного числа CD3 , CD4 -лимфоцитов и абсолютного содержания CD16 , CD56 и В-лимфоцитов (CD20 ), повышение относительного числа CD95 -лимфоцитов, концентрации IGA, IGM, ЦИК, дискомплементемия. Обнаружено снижение фагоцитарной активности, фагоцитарного числа нейтрофилов на фоне повышенных показателей кислородзависимого киллинга и лизосомальной активности этих клеток, исходно низкая фагоцитарная активность моноцитов крови и снижение в динамике лечения показателей, характеризующих функцию их лизосомального аппарата. В сыворотке больных выявлена низкая концентрация IL-1? и повышенный уровень TNF-?, к 14-м суткам лечения отмечено еще большее снижение концентрации IL-1? при повышении уровней IL-2 и TNF-?. То есть биохимические и иммунологические показатели периферической крови у пациентов с одонтогенным воспалением демонстрировали сдвиги, затрагивающие все изучаемые параметры и сохраняющиеся на протяжении всего периода комплексного лечения. Выявленные изменения свидетельствуют о системной острой воспалительной реакции, развивающейся на фоне хронического инфекционного процесса (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990; Лебедев В.В., 2004; Москалев А.В., Сбойчаков В.Б., 2006; Порфириадис М.П. и др., 2007).
Сходные нарушения в биохимических и иммунологических показателях крови наблюдались у больных с переломами нижней челюсти, осложненными остеогенной флегмоной. К концу второй недели лечения у них был выявлен высокий уровень общего оксида азота: 44,03 (37,3; 45,4) мкмоль/мл, р=0,002 с контролем, вторичных изопропанолрастворимых продуктов ПОЛ: 0,34 (0,25; 058) е.и.о., р=0,027 с контролем. Исходно в крови регистрировались лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз, сниженные показатели Т-клеточного звена иммунной системы, В-лимфоцитов, уровня Ig A, ЦИК, всех изучаемых компонентов системы комплемента, фагоцитарной, бактерицидной и лизосомальной активности нейтрофилов на фоне низких функциональных характеристик моноцитов.
Таблица 4 Иммунологические показатели периферической крови у больных с флегмонами челюстно-лицевой области и доноров
Показатели Клинически здоровые доноры Пациенты с одонтогенными флегмонами (n=119) Пациенты с остеогенными флегмонами (n=50) Пациенты с неодонтогенными флегмонами(n=33)