Значение эндогенных (группа крови, наследственная предрасположенность) и экзогенных (инсоляция, радиация, СВЧ-излучение, горючее и смазочные материалы) факторов в возникновении базально-клеточного рака кожи. Его лечение методом фотодинамической терапии.
Аннотация к работе
Можно предположить, что влияние различных экзогенных канцерогенов наиболее активно реализуется при наличии определенных эндогенных предпосылок (группа крови, резус-фактор, семейный характер онкологической патологии и др.). Научных исследований, посвященных взаимообусловленности эндо-и экзогенных факторов в формировании базальноклеточного рака кожи (БКРК) в доступной литературе обнаружить не удалось. Не отработан индивидуальный подход к лечению каждого больного с учетом особенностей клинических форм БКРК, локализации в труднодоступных для традиционных методов лечения областях. Задачи исследования: По данным анамнеза оценить значение эндогенных (группа крови, резус-фактор, наследственная предрасположенность) и экзогенных (инсоляция, радиация, СВЧ-излучение, горючее и смазочные материалы - ГСМ) факторов в возникновении базальноклеточного рака кожи и методом математического анализа выявить степень их влияния на течение процесса. Разработать оптимальные режимы ФДТ с различными фотосенсибилизаторами с учетом клиники заболевания, топики процесса, а также составить таблицы для оценки эффективности ФДТ по изменению площади опухоли (в см2 и %) в зависимости от разности ее диаметров до и после лечения.
Список литературы
По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ, из них 11 - в журналах, рецензируемых ВАК, 3 методические рекомендации, получены патенты на 2 изобретения.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, 12 приложений и списка литературы из 317 источников (153 отечественных и 164 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 68 таблицами и 39 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена в ГВКГ им. Н.Н. Бурденко в рамках госпитальной НИР «Совершенствование диагностики, лечения и профилактики доброкачественных и злокачественных новообразований кожи». Срок выполнения исследований - 1998-2008 гг. Интеграция научных исследований осуществлялась с Государственным научным центром (ГНЦ) лазерной медицины МЗ и СР РФ и кафедрой дерматовенерологии ГИУВ МО РФ.
Характеристика контингента больных. Под наблюдением было 579 больных БКРК. Мужчины преобладали (67,0%), что связано с выполнением работы на базе военного госпиталя. Женщины являлись членами их семей (33,0%). Возраст больных колебался от 20 до 93 лет, составляя в среднем 72,2±18,9 года. Преобладали лица пожилого (37,3%) и старческого (43%) возраста. Более 2/3 пациентов имели отношение к ВС РФ. Гражданские лица составили около 1/3 выборки. БКРК у военнослужащих одинаково часто возникал во время службы в РА (52,5%) и на военной пенсии (47,5%). Средняя выслуга лет составляла 31,9±7,6, а время пребывания на пенсии - 21,6±9,8.
Для решения поставленных в диссертации задач были использованы различные методы исследований.
Эпидемиологический метод применен для оценки влияния экзо- и эндогенных факторов на формирование БКРК. Создана база данных, полученная при анкетировании 300 больных, получавших лечение в ГВКГ. Для унификации исследований использован авторский вариант «Клинико-эпидемиологической карты больного БКРК».
Клинические методы включали обследование больных (данные анамнеза, осмотр, детальный учет особенностей течения БКРК), оценку локализации опухолей путем полного их подсчета у 300 пациентов. Для оценки распространенности БКРК использована общепринятая классификация БКРК по системе TNM. Осмотр пациентов проводили через 1, 3 дня, 1, 2, 3 нед, 1 и 2 мес после ФДТ. Для оценки эффективности лечения применены критерии ВОЗ: полная резорбция опухоли (отсутствие визуальных, пальпаторных и морфологических признаков опухоли), частичная резорбция (уменьшение размеров опухоли на 50% и более), уменьшение размеров опухоли менее чем на 50% трактовалось как лечение без эффекта. Оценку непосредственного эффекта ФДТ проводили через 2 мес. Сроки диспансерного наблюдения колебались от 10 мес до 7,5 лет.
Аналитический метод использован при изучении распределения групп крови системы АВ0 в популяции военнослужащих МВО. Осуществлен ретроспективный анализ 10 555 карт доноров по данным картотеки станции переливания крови ГВКГ. Он применен и для изучения в катамнезе историй болезни и амбулаторных карт больных БКРК для оценки экономической и клинической эффективности различных методов лечения БКРК.
Экономическое обоснование эффективности лечения проведено методом сравнительного анализа затрат на проведение того или иного вида лечения БКРК. Использована калькуляция стоимости медицинских услуг, регламентированная соответствующими директивами и приказами МО РФ.
Определение групп крови проводилось перекрестным способом с помощью стандартных изогемагглютинирующих сывороток и стандартных эритроцитов, а резус-фактора - с помощью универсального R-реагента.
Цитологический метод использован для выявления атипичных клеток и выполнялся по общепринятой методике [Петрова А.С., Полонская Н.Ю., 1997].
Бактериологический метод использован для изучения флоры отделяемого язвенной формы БКРК и выполнялся по общепринятой методике. Идентификацию стафилококков и стрептококков проводили согласно современной классификации [Акатов А.К., 1983; Смирнов В.В., 1988].
Изучение фармакокинетики проводилось в целях определения уровня накопления ФС фотодитазина методом флуоресцентной диагностики на спектрально-флуоресцентной установке СПЕКТР-«Кластер». Возбужденная гелийнеоновым лазером «АЛОК», флуоресценция определялось спектрометром с выводом на компьютер со специализированным программным обеспечением.
Статистические методы. Статистическая обработка результатов исследований проводилась в лаборатории математической теории эксперимента МГУ им. М.В. Ломоносова. Использован пакет статистических программ «STASTICA» (версия 6.0) и «SPSS» (версия 13.0). Применены методы многофакторного корреляционного и дисперсионного анализа. Сравнение средних значений показателей в группах проводили методом параметрического дисперсионного анализа и непараметрическим вариантом дисперсионного анализа (Kruskal - Wallis). Уровень достоверности соответствовал 95% (р < 0,05).
Общая характеристика метода ФДТ. Она основана на способности ФС селективно накапливаться в опухолевой ткани. В присутствии кислорода под действием лазерного света с длиной волны, соответствующей пику поглощения ФС, развивается фотохимическая реакция, приводящая к образованию синглентного кислорода и других активных форм кислорода. Происходит избирательная гибель опухолевых клеток и резорбция опухоли. Заживление дефекта ткани происходит с образованием нежного рубца.
Лечение больных методом ФТД проведено с применением различных ФС (фотогем, фотосенс, фоскан, фотолон, фотодитазин). Использованы различные лазерные установки. Для ФДТ с фотогемом применяли «Innova-200» (США), «Яхрома-2» и «Металаз-М» (Россия); с фотосенсом - АЛТ-ФДТ 670/500» (Россия); с фотодитазином, фотолоном и фосканом - Аткус-2 (Россия) и «Кералаз» (Германия). Препараты и установки зарегистрированы в России и разрешены для применения в медицине.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенные нами клинико-эпидемиологические исследования позволили констатировать следующие положения.
Значение эндогенных и экзогенных факторов в возникновении БКРК. Анализ данных анамнеза 300 унифицированных «Клинико-эпидемиологических карт больных БКРК», определение групп крови системы АВ0 и резус-фактора с последующей математической обработкой материла методами многофакторного дисперсионного и корреляционного анализов позволили оценить роль некоторых эндо- и экзогенных факторов в этиопатогенезе БКРК.
Эндогенные факторы. К генетическим маркерам, влияющим на возникновение тех или иных заболеваний, относятся группы крови, резус-фактор, HLA и др. [Дранник Г.Н., 1990; Маркус Д., 1994; Мутовин Г.Р. и др., 2001]. Имеются исследования, подтверждающие ассоциацию ряда заболеваний с различными группами крови [Бочков Н.П., 1997; Лавров Н.Н., 2004; Карасев Е.А., 2006; Larsen T. et al., 2005]. Аналогичных исследований у больных БКРК не проводилось.
Нами проведено сравнение встречаемости групп крови системы АВ0 и резус-фактора у 300 больных БКРК (опытная группа) и 10 555 здоровых доноров (контрольная группа) по данным картотеки станции переливания крови ГВКГ. Распределение больных БКРК и добровольных доноров с учетом групп крови системы АВ0 представлено на рис. 1.
Рис. 1. Распределение больных БКРК (а) и добровольных доноров (б) с учетом групп крови системы АВ0.
Данные рис. 1 свидетельствуют о том, что почти половина больных БКРК (45,3%) имела I (0) группу крови, 1/3 (34,7%) - II (0А) группу. Более редкими были III (0В) (13%) и IV (АВ) (7%) группы. У доноров I (0) и II (0А) группы крови встречались в 1/3 (33,7 и 35,9% соответственно) случаев, III (0В) - почти у 1/4 (23,4%), а IV (АВ) - крайне редко (7,2%). Статистическая обработка материала показала, что у больных БКРК и доноров достоверно (p<0,05) различается частота встречаемости I (0) и III (0В) групп крови. БКРК развивается в 1,4 раза чаще (p<0,05) у лиц с I (0) группой крови и в 1,8 раза реже (p<0,05) у больных с III (0В) группой.
Многофакторный анализ распределения больных БКРК и добровольных доноров с учетом двух факторов (группа крови системы АВ0 и резус-фактор) показал, что при наличии III (0B) группы крови при Rh- БКРК наблюдается в 11 раз чаще (p<0,05), чем при той же группе крови и Rh . У больных с I (0) группой и Rh опухоли возникали достоверно в 1,3 раза чаще, чем при Rh- (p<0,05).
Наследственная предрасположенность (семейные случаи) к опухолям установлена более чем у 1/4 (28%) больных БКРК. Из них более чем в 3/4 (78,6%) случаев онкологическая патология выявлена среди родственников I степени родства и у остальных (21,4%) - II степени. Другие опухоли кожи, по данным анамнеза, в частности плоскоклеточный рак кожи и метатипический рак кожи, имели 3,3% больных БКРК и 11% - опухоли других органов.
Анализ данных анамнеза 300 больных БКРК позволил изучить частоту воздействия на их организм различных канцерогенов (радиация, СВЧ-излучение, ГСМ, инсоляция и др.). Более половины (57,7%) больных БКРК подвергались воздействию канцерогенов. Среди них почти 2/3 (61,7%) имели достаточно длительный контакт с ГСМ. Более половины (57,3%) подвергались воздействию инсоляции как на производстве, так и в быту. Контакт с СВЧ-излучением имела 1/3 (31%) больных БКРК, воздействие радиации отмечала 1/4 (28,3%). Указанные факторы нередко сочетались. Почти в 2/3 (60,5%) случаев на больных БКРК воздействовало 2 и более канцерогенов. Чаще их было 2 (40,7%), реже - 3 (12,8%) и 4 (7,8%).
Контакт с ГСМ более 2/3 (70,8%) военнослужащих имели в период службы и около 1/3 (29,2%) - в пенсионный период. Военные пенсионеры в большинстве случаев (39 или 72,2%) оставались на прежней работе на гражданских должностях. В контрольной группе из лиц гражданского населения (n=22) воздействия ГСМ не наблюдалось.
Инсоляция занимала второе место среди возможных причин возникновения БКРК. Прослежена частота его возникновения с учетом регионов проживания больных. В выборке преобладали пациенты (44%), постоянно проживавшие в Центральном регионе, т.к. именно здесь располагается ГВКГ, на базе которого проводилась работа. Почти треть выборки (30,7%) составляли больные БКРК, проживавшие в разных климато-географических зонах, среди них почти половину случаев (38 больных, или 41,3%) составляли лица, жившие также и в южных регионах страны. Их доля от общей выборки составила 13%. Пациенты, проживавшие только в южных регионах, составили 17%. Соответственно доля больных, проживавших в южных регионах, составляла почти 1/3 (17% 13%). Полученные данные косвенно указывают на роль инсоляции в патогенезе БКРК.
Воздействию радиации подвергались 85 (28,3%) больных БКРК, СВЧ - 93 (31%), в том числе во время службы - 96,4 и 96,7% соответственно.
Дисперсионный анализ с использованием непараметрического критерия Крускала-Уоллиса позволил выявить, что неблагоприятное влияние канцерогенов (ГСМ, радиации и СВЧ-излучения) наиболее часто реализовалось в условиях жаркого климата. Почти у 3/4 (72,5%) больных БКРК, проживавших в южных регионах, обнаружено сочетанное воздействие указанных факторов и инсоляции (р<0,05). Аналогичная ситуация обнаружена и для больных, проживавших в различных регионах с преобладанием южного, - 2/3 (66,4%) (р<0,05). Установлен факт отсроченного эффекта действия канцерогена. Опухоли более чем в 2/3 (68,6%) случаев возникали в пенсионный период (р<0,05) или спустя 12,6±9,3 лет после завершения действия канцерогена.
Методами параметрического и непараметрического дисперсионного анализов обнаружено, что частота формирования БКРК, интенсивность роста и размеры опухолей зависят от сопряженности эндо- и экзогенных факторов. При воздействии канцерогенов БКРК в 1,7 раза чаще развивался у больных с II (А0) группой крови и в 2 раза чаще - с IV (АВ) (р<0,05). Возникновение БКРК в большинстве (82%) случаев происходило у больных при воздействии канцерогенов в течение 5 лет и более. У больных с IV (AB) группой крови БКРК при воздействии канцерогенов возникал в 1,3 раза чаще, чем у больных с I (0) группой (95,2% против 75%).
Статистическая обработка материала с использованием коэффициента корреляции Спирмена показала, что определенные канцерогены у больных БКРК с различными группами крови оказались сопряженными с размерами опухолей. При наличии факта воздействия радиации в анамнезе крупные опухоли зарегистрированы у больных с III и IV группами крови, инсоляции - у больных с I группой, ГСМ - II и III (р<0,05). Влияние групп крови системы АВ0, Rh-фактора, канцерогенов (ГСМ, СВЧ-излучение, радиация, инсоляция) и их сопряженности на возникновение БКРК следует учитывать при эпидемиологических исследованиях в группах риска.
Особенности клинических проявлений БКРК изучены на выборке из 300 больных. Давность заболевания у больных БКРК колебалась от 2 мес до 50 лет, составляя в среднем 66,4±89,2 мес. Почти половину выборки (42%) составили больные с давностью заболевания от года до 6 лет, более 1/4 (29%) - от 6 мес до года. Практически каждый десятый пациент имел давность заболевания от 6 до 12 лет (11,7%) и от 12 до 20 лет (9,7%). Давность заболевания до 6 мес (3,3%) и более 20 лет (4,3%) наблюдалась в единичных случаях. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии онкологической настороженности как у самих больных, так и у врачей различного профиля.
В данной выборке возникновению БКРК в 15,7% предшествовали различные фоновые заболевания кожи. Наиболее часто наблюдался лучевой дерматит (46,8%). Второе место занимали себорейный дерматит (19,2%) и малигнизация доброкачественных опухолей кожи (папилломы, кератомы, кератоакантомы и др.) (17%) и травмы (14,9%). Крайне редко БКРК возникал на рубцах (2,1%). Средний промежуток времени с момента возникновения дерматоза до появления БКРК составлял 17,4±10,4 года. Сочетание БКРК с другими опухолями кожи (плоскоклеточный - ПКРК и метатипический рак - МТРК), по данным анамнеза, наблюдалось у 3,3% больных, с опухолями внутренних органов - у 11%.
БКРК был сопряжен с различной соматической патологией, в среднем 2,1±1,7 заболеваний на 1 больного. Преобладали заболевания сердечно-сосудистой системы (2/3 больных). Второе место занимали неврологическая патология (27%) и заболевания органов дыхания (24%). Патология других органов и систем наблюдалась практически одинаково часто - 13-19%.
Число опухолей колебалось от 1 до 31, составляя в среднем 1,97±3,1. Преобладали больные с единичными опухолями (76,3%). Хотя и множественные опухоли встречались достаточно часто (23,7%). Среди последних более 1/3 составляли пациенты с 2 очагами, 1/4 - с 4-5 и 1/5 - с 3 и более 5. Методом корреляционного анализа установлена обратно пропорциональная зависимость между давностью заболевания и числом больных с единичными опухолями и прямо пропорциональная - с множественными (r=0,3; p<0,001). При сроке существования БКРК до года преобладали больные с единичными опухолями (85,6%), при давности заболевания свыше 12 лет их количество снижалось в 1,9 раза (85,6% против 45,2%), а количество больных с множественными опухолями возрастало в 3,8 раза (14,4% против 54,8%).
Нодулярная форма БКРК преобладала, составляя 2/3 (69,7%). Каждый десятый больной имел язвенную (10,3%) или поверхностную (9,3%) форму. Склеродермоподобная (1%) и пигментная (1%) формы зарегистрированы у единичных больных. Сочетание нескольких форм было у 8,7%. Наиболее часто сочетались нодулярная форма с поверхностной (46,2%) и нодулярная с язвенной (34,6%). Методом корреляционного анализа установлена зависимость частоты формы опухоли от давности заболевания (r=0,3; р<0,001). Нодулярная форма преобладала при различной давности заболевания, поверхностная - до 12 лет. Язвенная форма встречалась крайне редко до года, а пигментная и склеродермоподобная наблюдались при давности от года до 6 лет. С давностью заболевания в 5,7 раза возрастало количество больных, имеющих сочетание различных форм опухолей, - от 4,6% (до года) до 26,2% (более 12 лет).
Размеры опухолей колебались в широких пределах - от 2 до 90 мм, составляя в среднем 17,6±12,7 мм. Преобладали (71,7%) опухоли по размеру, соответствующие символу Т1 Международной классификации TNM. 25% составили пациенты с опухолями размером, соответствующим символу Т2. Опухоли с размерами, соответствующими символам Т3 и Т4, выявлены в 1,3 и 2% случаев соответственно.
В выборке значительную часть (25,3%) составляли пациенты с рецидивами БКРК после традиционных методов лечения.
Для выбора тактики лечения при ФТД, в частности для решения вопроса о количестве полей облучения, необходимо было учитывать форму опухоли. Почти половина (43,3%) больных имела опухоли округлой формы, более 1/3 (38,7%) - овальные. Опухоли неправильной формы и сочетание опухолей различной формы наблюдались одинаково часто (9%).
Почти 3/4 (72,7%) больных имели БКРК в области головы, незначительная часть пациентов (8,7%) - на туловище и единичные - на нижних конечностях (2,3%), шее (1,7%) и верхних конечностях (1%). В 13,6% случаев опухоли локализовались в 2 и более анатомических областях. Проведена количественная оценка локализаций опухолей. Для этого произведен полный подсчет опухолей у 300 больных БКРК с учетом топики процесса. Полученные данные представлены на рис. 2. Данные рис. 2 указывают на сопряженность частоты и среднего количества опухолей на различных участках кожного покрова, в том числе на различных анатомических зонах головы. Наивысшие показатели зарегистрированы в области головы (83,3% и 1,4). Оба показателя значительно ниже при локализации опухолей как на открытых, так и на закрытых участках кожного покрова туловища и конечностей. В то же время на туловище (21,3% и 0,42) и нижних конечностях (6,3% и 0,07) они выше, чем на шее (3,7% и 0,04) и верхних конечностях (3,3% и 0,11). Полученные данные свидетельствуют о том, что не всегда инсоляция играет ведущую роль в патогенезе заболевания.
При анализе локализации БКРК на голове частота и среднее число опухолей оказались наивысшими в области носа (21,7% и 0,27), в периорбитальной области (19,7% и 0,21), на щеках (15% и 0,22), в области ушной раковины и наружного слухового прохода (15,4% и 0,17) и лба (13,7 и 0,19). Они несколько ниже на волосистой части головы (11,7% и 0,16) и висках (10,7% и 0,12) и минимальны на губах (2,7% и 0,03) и в носогубной складке (1,7% и 0,02).
Совершенствование лечения больных БКРК методом ФДТ
Изучение фармакокинетики фотосенсибилизатора фотодитазина.
Данные литературы и собственный опыт лечения больных БКРК свидетельствуют о более высокой эффективности отечественных ФС хлоринового ряда. Среди них по ряду критериев предпочтение отдается фотодитазину. Фармакокинетика фотодитазина изучена у 30 больных БКРК, получавших ФДТ. Общее число опухолей у пациентов было 163, в среднем 5,4 на 1 больного. Мужчины преобладали (70%). Возраст больных колебался от 32 до 78 лет, составляя в среднем 69,3±9,7 года. Для исследования использованы 42 нодулярные опухоли размером, соответствующим символам Т1 и Т2, при одновременном лечении методом ФДТ опухолей других форм. Каждый пациент давал информированное согласие на участие в исследовании.
Для оценки фармакокинетики фотодитазина использован метод флуоресцентной диагностики (ФД) на спектрально-флуоресцентной установке СПЕКТР-«Кластер». Определение флуоресценции у больных проводили в 4 точках: центр и край опухоли, на расстоянии 5 мм от края опухоли и на коже симметричного участка без опухоли. Измерения проводились с интервалом 30 мин в течение 8 ч после введения ФС. Последнее измерение проводили через 1 сут (рис. 3).
Рис. 3. Средние значения накопления фотосенсибилизатора фотодитазина у больных БКРК
Флуоресценцию фотодитазина в тканях определяли с помощью диагностического параметра (ДП). ДП - это безразмерная величина, которая свидетельствует об уровне накопления ФС в ткани и вычисляется компьютером с помощью специальной встроенной программы.
Данные рис. 3 свидетельствуют о том, что накопление фотодитазина в центре опухоли было несколько выше, чем по ее краю, но достоверно не отличалось (р>0,05). Накопление ФС на близлежащем от опухоли участке (5 мм) и на симметричном участке кожного покрова без опухоли было значительно ниже (р<0,05). При оценке достоверности разности средних величин выявлено, что показатели накопления фотодитазина в ткани опухоли отличались от таковых на местах ее отсутствия в интервале времени от 1 до 5 ч после введения ФС. Таким образом, ФДТ при использовании фотодитазина можно с успехом проводить в течение более длительного периода времени, равного 4 ч, после введения ФС, в отличие от 2 ч, рекомендованных инструкцией. В крайних интервалах кривой пика максимального накопления ФС (1-2 и 4-5 ч) содержание препарата в опухоли меньше по сравнению с соседними точками, что требует увеличения световой дозы лазерного излучения в 1,2-1,5 раза. Индекс контрастности отражает отношение показателей накопления ФС в опухоли к здоровой ткани с вычетом исходных значений флуоресценции до введения ФС. Установлено, что индекс контрастности в интервале времени 1-5 ч колебался от 2,6±1,0 до 3,3±1,4, что является достаточным для проведения ФДТ.
Учитывая разную частоту возникновения БКРК на открытых и закрытых участках кожного покрова, подвергающихся воздействию инсоляции различной интенсивности, проведено сравнение средних показателей накопления фотодитазина с учетом этих локализаций. Установлено, что показатели флуоресценции ФС в центре опухоли на открытых и закрытых участках кожного покрова различались. На пике накопления ФС они были значительно выше на открытых участках кожного покрова. Достоверные различия выявлены для интервала времени 1-5 ч после внутривенного введения фотодитазина. Это указывает на необходимость использования для ФДТ БКРК на открытых участках минимально рекомендуемых доз светового излучения, а на закрытых участках - максимальных доз. При сравнении индексов контрастности значимых различий этих показателей на открытых и закрытых участках кожного покрова не получено, но выявлена тенденция более высокого накопления фотодитазина в опухолях на открытых участках кожного покрова по сравнению с закрытыми (p>0,05).
На основании изучения фармакокинетики фотодитазина с помощью ФД определены сроки оптимального для ФДТ накопления фотодитазина в опухоли (1-5 ч). Они на 2 ч больше, чем рекомендуется инструкцией. Регулирование дозы светового воздействия позволяет в эти интервалы времени добиться необходимого некроза опухоли. Это актуально для больных с множественными очагами (более 10), особенно для пациентов с синдромом Горлина - Гольтца, и с БКРК размером, соответствующим символам Т3 и Т4 по системе TNM. Увеличение периода времени высокого накопления ФС позволяет одновременно пролечить больше опухолей, что реализуется при одновременном использовании 2-3 лазеров.
Сравнение эффективности ФДТ с фотодитазином у больных с множественными очагами БКРК при лазерном облучении в интервале 2-4 и 1-5 ч (по 30 больных) после внутривенного введения ФС показало сходные результаты (96,7 и 93,3% полной резорбции опухолей соответственно).
Характеристика контингента больных, которым проводилось лечение методом ФДТ. Методом ФДТ проведено лечение 509 больных БКРК. Мужчины составили 2/3 (63,2%) выборки, женщины - 1/3 (36,8%). Цитологическое исследование проведено в 100% случаев. Диагноз считался достоверным при обнаружении клеток БКРК. Гистологическое исследование потребовалось только у 12,6% больных. Пациенты с нодулярной формой БКРК составили 2/3 (69,1%), с поверхностной - 11,2, с язвенной - 7,1%. Пигментная и склеродермоподобная формы наблюдались значительно реже (1,6 и 0,6%). Сочетание нескольких форм было у 10,4% пациентов. Больные с единичными опухолями встречались в 1,4 раза чаще, чем с множественными (58% против 42%). Большую часть выборки составили пациенты с БКРК размером, соответствующим символу Т1 (88%). Более крупные опухоли размером, соответствующим символам Т2, Т3, и Т4, зарегистрированы у 12% пациентов. Распределение больных в группах по возрасту, количеству опухолей на 1 больного, первичности или рецидивированию процесса, клинической форме опухолей было репрезентативным. Каждый пациент подписывал информированное согласие на проведение лечения методом ФДТ. Исследования проводились в соответствии с протоколами, утвержденными Фармакологическим Комитетом РФ и Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств.
Методика ФДТ. Для ФДТ использованы фотосенсибилизаторы фотогем (66 больных), фотосенс (106), фоскан (190), фотолон (20), фотодитазин (127). Растворы ФС вводили внутривенно медленно в течение 4-5 мин (фотогем и фоскан) или капельно в течение 30 мин (фотосенс, фотолон и фотодитазин). Световое (лазерное) воздействие проводилось по истечении периода времени, необходимого для селективного накопления ФС в патологической ткани. Этот интервал составляет для фотогема и фоскана 24-48 ч, для фотосенса - 24 ч, для фотолона и фотодитазина - 2-4 ч. Сеансы ФДТ и динамическое наблюдение за больными в большинстве случаев проводились амбулаторно. Больных с тяжелой сопутствующей патологией госпитализировали на 2-3 недели. Диспансерное наблюдение осуществлялось 2-5 лет. Среднее количество визитов больного к врачу в течение 2 мес составляло до 7.
Тактика лечения больных методом ФДТ определялась в зависимости от величины опухоли, ее формы, количества очагов и первичного или рецидивного характера патологии. Основными критериями тактики лечения были: - однократное проведение ФДТ для полного разрушения опухоли;
- последовательное проведение нескольких курсов ФДТ (до 5) для поэтапного разрушения крупных опухолей (Т3, Т4);
- комбинированное лечение с проведением ФДТ на первом этапе и электрокоагуляции остаточной опухоли через 2 мес после ФДТ на втором;
- при большом количестве опухолей процедуру выполняли 2 врача одновременно, что обусловлено необходимостью одновременного применения нескольких лазеров для сокращения времени проведения ФДТ, а также для воздействия на опухоли в относительно короткий период максимального накопления в ней фотодитазина и фотолона.
Совершенствование метода ФДТ осуществлялось комплексно с учетом ряда направлений, позволяющих оценить его значение для практики: - отработка индивидуальных доз ФС при первичном и рецидивном БКРК;
- отработка индивидуальных доз светового воздействия с учетом первичного или рецидивного характера БКРК и его клинических форм;
- отработка тактики лечения больных методом ФДТ при локализации БКРК в областях, труднодоступных для традиционных методов лечения;
- изучение фармакокенетики ФС на примере фотодитазина в целях определения пика накопления препарата в опухоли и для оптимизации временного интервала ФДТ;
- оценка бактерицидного эффекта ФДТ методом последовательных посевов отделяемого язвенной формы БКРК, осложненного вторичной инфекцией;
- подготовка таблиц, позволяющих на основе математического расчета по изменению диаметра опухоли до и после лечения методом ФДТ сразу определить, на сколько уменьшилась ее площадь (в процентах), и таким образом оценить эффективность проведенной терапии;
- изучение отдаленных результатов лечения БКРК методом ФДТ при использовании различных ФС по частоте возникновения рецидивов;
- сравнительный анализ сроков возникновения рецидивов БКРК и частоты осложнений после ФДТ при использовании различных ФС;
- сравнительный анализ эффективности ФДТ при использовании ФС хлоринового ряда (фоскан, фотолон, фотодитазин) и нехлориновых ФС (фотогем, фотосенс) при лечении первичного и рецидивного БКРК;
- оценка клинической эффективности ФДТ в сравнении с другими методами;
- оценка экономического эффекта ФДТ по сравнению с другими методами лечения БКРК.
Эффективность ФДТ. Методом анкетирования по данным анамнеза установлена различная эффективность традиционно применяемых в практике методов лечения БКРК. Почти в половине (47,5%) случаев рецидивы возникали после криодеструкции БКРК, почти у 1/5 (18,4%) - после хирургического иссечения опухоли, реже - после лазеродеструкции (11,8%), лучевой терапии (10,5%) и электрокоагуляции (9,2%) и в единичных случаях - после ФДТ и при использовании сочетанных методов лечения.
Нами проведено сравнение эффективности ФДТ при использовании различных ФС в репрезентативных группах (табл. 1, 2).
Таблица 1
Эффективность ФДТ первичного БКРК с различными фотосенсибилизаторами
Фотосенсибилизатор Число больных Результаты ФДТ
ПР ЧР
Абс % Абс. %
Фотогем 31 24 77,4 7 22,6
Фотосенс 54 49 90,7 5 9,3
Фотодитазин 85 80 94,1 5 5,9
Фоскан 107 102 95,3 5 4,7
Фотолон 12 12 100,0* - -
Всего … 289 267 92,4 22 7,6
* нерепрезентативный результат изза малочисленности группы
Таблица 2
Эффективность ФДТ рецидивного БКРК с различными фотосенсибилизаторами
Фотосенсибилизатор Число больных Результаты ФДТ
ПР ЧР
Абс % Абс. %
Фотогем 35 27 77,1 8 22,7
Фотосенс 52 42 80,8 10 19,2
Фотодитазин 42 38 90,5 4 9,5
Фоскан 83 77 92,8 6 7,2
Фотолон 8 8 100,0* - -
Всего … 220 192 87,3 28 12,7
* нерепрезентативный результат изза малочисленности группы
Данные табл. 1, 2 свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности метода ФДТ при использовании всех ФС. Полная резорбция (ПР) опухолей при первичном (77,4-95,3%) и рецидивном (77,1-92,8%) БКРК встречалась одинаково часто. У остальных больных зарегистрирована частичная резорбция (ЧР) опухолей. Иными словами, терапевтический эффект достигнут у всех больных. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии резистентности к ФДТ при применении каждого из 5 использованных ФС. Достоверные отличия по этому критерию между группами отсутствовали (р>0,05). В то же время более низкая эффективность фотогема при первичном БКРК была обусловлена наиболее ранним его использованием на первоначальном этапе внедрения ФДТ в клиническую практику. Другие ФС, появившиеся на несколько лет позже, когда был накоплен определенный клинический опыт применения ФДТ, конечно, позволили получить в 1,2-1,3 раза более высокие результаты. При рецидивном БКРК ПР наблюдалась чаще при ФДТ с хлориновыми ФС (90,5-92,8% против 77,1-80,8%). Группа больных, которым проведена ФДТ с фотолоном, малочисленна (12 больных с первичным БКРК и 8 - с рецидивным). Поэтому мы расценили результаты ФДТ в этой группе как нерепрезентативные, но учитывали их при общей оценке эффективности ФДТ.
Частота рецидивов среди 459 больных с ПР опухолей после ФДТ с различными ФС представлена на рис. 4.
Данные рис. 4 свидетельствуют о том, что рецидивы опухолей после ФДТ первичного БКРК чаще возникали при использовании нехлориновых ФС. Среди хлориновых производных оптимальный эффект зарегистрирован при использовании фотодитазина. Рецидивы после ФДТ с фотодитазином возникали достоверно в 2,5 раза реже, чем при использовании фоскана, в 2,7 раза - фотолона, 3,2 раза - фотосенса и 5,3 раза - фотогема (р<0,05). Аналогичная ситуация зарегистрирована при рецидивном БКРК. Рецидивы при использовании фотодитазина зарегистрированы в 1,6-1,8 раза реже, чем при использовании других ФС (р<0,05). Длительность безрецидивного периода после ФДТ с фотодитазином и фосканом была более продолжительной (18,9 и 16,8 мес соответственно) по сравнению с фотогемом (12,8), фотолоном (14,3) и фотосенсом (14,7).
Осложнения после ФДТ БКРК реже возникали при использовании ФС хлоринового ряда (5,5-5,8%) по сравнению с нехлориновыми ФС (16,7-17%).
а) Первичный БКРК б) Рецидивный БКРК
Рис. 4. Частота рецидивов БКРК после ФДТ с использованием различных фотосенсибилизаторов (%)
При использовании фотолона в большинстве (85%) случаев наблюдался некроз как опухоли, так и окружающих здоровых тканей во всей зоне светового воздействия, что свидетельствовало о недостаточно высоком градиенте контрастности накопления фотолона в опухоли по сравнению со здоровыми тканями.
Отличительной особенностью выполненных исследований явилось определение максимально эффективных доз выбранных фотосенсибилизаторов при лечении первичного и рецидивного БКРК методом ФДТ (табл. 3).
Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что максимально эффективные дозы фотогема, фоскана и фотолона при лечении первичных и рецидивных опухолей оказались одинаковыми. При использовании фотосенса и фотодитазина для получения максимального эффекта ФДТ БКРК использовали дозу препарата в 1,4 и 2,1 раза выше при рецидивном процессе.
Таблица 3
Индивидуальные дозы фотосенсибилизаторов при лечении первичного и рецидивного БКРК (мг/кг)
Отработаны дозы светового излучения при проведении ФДТ с использованием различных ФС (табл. 4). Данные табл. 4 свидетельствуют о том, что доза светового излучения для ФДТ с использованием различных ФС зависит не только от первичного или рецидивного характера опухоли, но и от ее клинической формы. Она выше при рецидивном БКРК по сравнению с первичным и зависит от глубины опухолевого процесса.
Сопоставимы дозы светового излучения для фотогема, фотосенса и фотодитазина, несколько ниже при использовании фотолона и значительно меньше при использовании фоскана.
Особенности лечения БКРК при локализации в областях, труднодоступных для других методов лечения. Наибольшие трудности возникают при лечении больных БКРК при локализации в области ушной раковины и наружного слухового прохода, на носу и в периорбитальной области, где встретилась высокая частота рецидивных и остаточных опухолей. БКРК на носу (110, или 21,6% больных) и в периорбитальной области (109, или 21,4%) наблюдалась более чем у 1/5 больных, а в области ушной раковины и наружного слухового прохода - почти у каждого 7-го пациента (70, или 13,8%). Дана подробная клиническая характеристика опухолей данных локализаций.
Использование ФС хлоринового ряда для ФДТ БКРК дает более высокий эффект по сравнению с нехлориновыми ФС. При локализации опухолей на носу они составили 95,2 и 87,3% соответственно, в периорбитальной области -
Таблица 4
Дозы световой энергии при использовании различных фотосенсибилизаторов при лечении больных с БКРК в зависимости от характера патологии (Дж/см2)
Клинические характеристики Фотогем Фотосенс Фоскан Фотолон Фотодитазин
Первичный БКРК - поверхностная форма - нодулярная форма высотой до 3 мм - язвенная, пигментная, склеродермоподобная и нодулярная форма высотой 3 мм и более 100-200 200-300 300-400 100-200 200-300 300-400 20-50 50-100 100-150 50-100 100-150 150-200 100-200 200-300 300-400
Рецидивный БКРК - поверхностная форма - нодулярная форма высотой до 3 мм - язвенная, пигментная, склеродермоподобная и нодулярная форма высотой 3 мм и более 150-300 300-400 400-500 150-300 300-400 400-500 50-100 100-150 150-200 100-150 150-200 200-300 150-300 300-400 400-500
92,2 и 82,7%, в области ушной раковины и наружного слухового прохода - 86,7 и 72,7%.
Анализ отдаленных результатов лечения показал, что рецидивы первичного БКРК после ФДТ при локализации на носу наблюдались в 2,7 раза реже, чем рецидивного (7,9% против 21,1%); в периорбитальной области - в 1,4 раза реже (13,6% против 19,1%); в области ушной раковины и наружного слухового прохода - в 2,5 раза реже (12,5% против 31,3%).
Особенность лечения БКРК в области ушной раковины, носа и периорбитальной области состояла в использовании на первом этапе минимальной допустимой световой дозы для каждого ФС. Спустя 15-20 мин после сеанса ФДТ оценивалась непосредственная реакция на фотодинамическое воздействие. Если фотодинамическая реакция опухоли была недостаточной, то проводилось дополнительное облучение. Доза световой энергии при этом уменьшалась в 2 раза, а общая доза облучения соответственно увеличивалась в 1,5 раза. Хорошие косметические результаты после ФДТ позволяют рекомендовать этот метод при лечении БКРК в труднодоступных для других методов лечения локализациях.
Разработка таблиц оценки эффективности ФДТ по изменению площади опухоли (в см2 и %) в зависимости от разности ее диаметров до и после лечения. Для наиболее полного контроля эффективности ФДТ при частичной резорбции опухолей в помощь врачам разработаны специальные таблицы (Методические рекомендации для врачей. М., 2008). Необходимость подготовки таких таблиц обусловлена тем, что оценка эффективности терапии только по изменению диаметра опухоли не позволяет в полной мере охарактеризовать результаты терапии. В таблицах представлен математический расчет изменения площади опухоли (в см2 и %) в зависимости от изменения ее диаметра (?D в см) до и после проведенного лечения.
В табл. 5 приведены изменения средних величин диаметров опухолей (?D) и их площадей (?S) до и после ФДТ при частичной резорбции БКРК у 50 больных, имеющих 97 первичных и рецидивных опухолей.
Таблица 5
Средние значения изменения диаметра и площади опухоли после фотодинамической терапии БКРК при рецидивах
Клиническая характеристика опухолей до начала лечения ?D (среднее) ?S (среднее) ?S% / ?D%