Функциональные и структурные изменения толстой кишки у больного при ревматоидном артрите. Оптимизация диагностики и тактики ведения пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и колонопатий. Комплексная терапия с включением ректальных форм месалазина.
Аннотация к работе
Существует гипотеза об участии в развитии РА кишечника посредством инициации антигенного воздействия компонентов условно-патогенной микрофлоры толстой кишки на лимфоидную ткань и сенсибилизацию организма (Фризен Б.Н., 1995). Описанию концентрации некоторых пептидов в синовиальной оболочке и плазме крови при РА посвящены единичные наблюдения (Miller L. E. et al., 2000; Origuchi Т., Iwamoto N., 2011), однако количественная плотность компонентов ДЭС кишечника, в частности, мастоцитов, и клеток, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду (ВИП), при РА, их взаимосвязи с активностью иммуновоспалительного процесса не исследованы. Определить клиническое значение функциональных и структурных изменений толстой кишки при ревматоидном артрите и оптимизировать диагностику и тактику ведения пациентов с сочетанием ревматоидного артрита и колонопатий. Впервые при ревматоидном артрите выявлена частота встречаемости и определены клинические особенности кишечной дисфункции и связанной с ней абдоминальной боли; осуществлена морфологическая и морфометрическая диагностика воспалительных и дисрегенераторных изменений слизистой оболочки толстой кишки. Впервые определена связь между выраженностью клинико-морфологических изменений толстой кишки, состоянием кишечного микробиоценоза и клиническими особенностями РА (активностью обострения, длительностью заболевания); установлено клинико-диагностическое значение изменений количественной плотности тучных клеток, колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, для развития кишечной дисфункции и структурных изменений толстой кишки при различных вариантах течения РА.У 23,3% пациентов в манифестации РА роль триггеров играли психоэмоциональные нарушения; у 12,6% пациентов дебют РА наблюдался после перенесенных респираторных вирусных и бактериальных инфекций, у 6,5% начало РА связывали с курением. Кишечная дисфункция была выявлена у 72,9% пациентов при РА средней степени тяжести и у всех пациентов с тяжелым течением. В активной фазе заболевания констипация наблюдалась преимущественно у 25% и проявлялась в виде отсутствия самостоятельного стула, наличия плотного фрагментированного кала, слизи, чувства неполного опорожнения, натуживания при дефекации, снижения эффекта от приема слабительных средств и механических способов опорожнения кишечника. У пациентов с РА и кишечной дисфункцией при копрологическом исследовании выявлены патологические примеси: слизь - у 59% пациентов, эритроциты от 3-х до 100 в поле зрения - у 21,3%, лейкоциты от 3-х до 100 и более в поле зрения - у 48,3%, креаторея - у 10%, амилорея - у 10%. При морфологическом исследовании установлено, что у 26,3% пациентов с РА без кишечной дисфункции и при отсутствии видимых эндоскопических изменений слизистой оболочки толстой кишки при гистологическом исследовании обнаружена гиперплазия бокаловидных клеток эпителия с гиперсекрецией слизи.Функциональные и структурные изменения толстой кишки выявлены у 70,2% пациентов с ревматоидным артритом. Выраженность кишечной дисфункции и активность патологического процесса в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с активностью системного воспаления - длительностью утренней скованности, интенсивностью болевого синдрома, по мнению пациентов, с более высокими показателями общей активности болезни, по мнению врачей; максимальные изменения кишечника, определяемые клинически и морфологически, регистрируются при значениях индекса Ревматоидный артрит ассоциирован с дисбактериозом кишечника, при этом степень нарушений кишечного биоценоза коррелирует с активностью иммунного воспаления: нарушения кишечного микробиоценоза наблюдаются у 40,3% пациентов с Кишечная дисфункция и абдоминальная боль при ревматоидном артрите ассоциированы с повышением количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, с увеличением количественной плотности тучных клеток.
Вывод
Длительность РА у обследованных пациентов колебалась от 10 месяцев до 26 лет, в среднем - 9,07±7,6 года. В большинстве случаев (43,4% случаев) болезнь дебютировала в возрасте 33-38 лет. У 23,3% пациентов в манифестации РА роль триггеров играли психоэмоциональные нарушения; у 12,6% пациентов дебют РА наблюдался после перенесенных респираторных вирусных и бактериальных инфекций, у 6,5% начало РА связывали с курением. У 68,3% обследованных "классических" триггеров в дебюте РА выявить не удалось.
У большинства пациентов с РА, по данным имеющейся медицинской документации, была диагностирована коморбидная патология: преобладали сердечно-сосудистые заболевания (43,6%), реже встречались патология ЖКТ (23,4% случаев), мочеполовой (8,3%), дыхательной (2,6%), нервной систем (8,2%). Полученные нами результаты соответствовали современным представлениям о РА как о мультифакторном заболевании, которое часто ассоциировано с патологией внутренних органов (Никитина Н. М., 2009; Snow M. H. et al., 2005; Gabriel S. E. et al., 2009; Myasoedova E. et al., 2010). Нами была подтверждена коморбидность РА и патологии пищеварительной системы.
Для скрининга кишечных симптомов была применена разработанная нами анкета-опросник. В ходе скрининга симптомы кишечной дисфункции обнаружены у 87 (70,2%) пациентов, у 37 (29,8%) симптомы отсутствовали. Кишечная дисфункция была выявлена у 72,9% пациентов при РА средней степени тяжести и у всех пациентов с тяжелым течением. Абдоминальный болевой синдром, связанный с кишечником, чаще регистрировали при умеренной и высокой активности РА. Боли были локализованы в левой подвздошной и околопупочной зонах, возникали чаще в связи с актом дефекации, а также определялись при пальпации в проекции соответствующих отделов толстой кишки.
Анализ особенностей РА в зависимости от наличия кишечной дисфункции показал, что наличие кишечной дисфункции при РА ассоциировано с большей частотой других проявлений заболевания, с выраженной утренней скованностью, интенсивностью болевого синдрома, по мнению пациентов, и более высокими показателями общей активности болезни, по мнению врачей (табл.1).
Таблица 1. Особенности течения ревматоидного артрита в зависимости от наличия кишечной дисфункции
Клинико-анамнестический признак Пациенты с РА без кишечной дисфункции, n=37 Пациенты с РА с кишечной дисфункцией, n=87
Абс. число (%) Абс. число (%)
Форма ревматоидного артрита: суставная с системными проявлениями 31 (83,8) 6 (16,2) 43 (49,4) * 44 (51,7) *
Число болезненных суставов из 28 (абсолютное число) 9,06±2,03 15,07±1, 19
Число припухших суставов из 28 (абсолютное число) 5,6±1,12 8,68± 0,89
Оценка болевого синдрома пациентом по ВАШ (мм) 23,37±2,35 59,47±3,37*
Оценка общего состояния здоровья пациентом по ВАШ (мм) 35,71±2,45 66,42±3,17*
Общая оценка активности болезни врачом по ВАШ (мм) 33,83±1,7 52,92± 2,57*
Оценка состояния здоровья и функциональной способности пациента по опроснику HAQ (баллы) 44,35±1,87 51,60± 2,07
Примечание: * - показатели в сравниваемых группах имеют достоверные различия (p<0,05).
Кишечная симптоматика у 70,8% пациентов находилась в прямой зависимости от выраженности клинических проявлений основного заболевания. В активной фазе заболевания констипация наблюдалась преимущественно у 25% и проявлялась в виде отсутствия самостоятельного стула, наличия плотного фрагментированного кала, слизи, чувства неполного опорожнения, натуживания при дефекации, снижения эффекта от приема слабительных средств и механических способов опорожнения кишечника. Диарейный синдром встречался чаще (у 44,4%), проявлялся императивными позывами к дефекации, учащением стула до 5-7 раз в сутки, преимущественно в утренние часы, наличием патологических примесей (слизи) в кале.
У пациентов с РА и кишечной дисфункцией при копрологическом исследовании выявлены патологические примеси: слизь - у 59% пациентов, эритроциты от 3-х до 100 в поле зрения - у 21,3%, лейкоциты от 3-х до 100 и более в поле зрения - у 48,3%, креаторея - у 10%, амилорея - у 10%. Последние два показателя косвенно свидетельствовали о вовлечении в патологический процесс тонкой кишки.
Исследование биоценоза в зависимости от активности процесса выявила значимые различия. Нормальная микроэкология кишечника обнаружена у 69 (55,3%) пациентов РА с DAS 28 DAS 28 5,1) достигала 100%; нарушения биоценоза соответствовали 2-й и 3-й степеням микроэкологических расстройств. Результаты исследования частоты дисбиоза кишечника при РА приведены на рис.1.
Рис.1. Частота кишечного дисбиоза у пациентов с ревматоидным артритом.
Количественный анализ микробиоты толстой кишки при РА выявил значимое снижение количественных и качественных параметров в популяции как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов. Частота обнаружения и количество микробных тел кишечной палочки с измененными ферментативными свойствами, энтерококков, грибов рода Candida при высокой активности и тяжелом течении РА были выше, а численность бифидо - и лактобактерий - ниже, по сравнению с аналогичными показателями при легком течении РА и в группе пациентов с РА без кишечной дисфункции. Для пациентов с показателем DAS 28 более 3,2 был типичен дисбактериоз III степени с образованием полимикробных ассоциаций, включающих условно-патогенные микроорганизмы.
Таблица 2. Эндоскопическая картина слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ревматоидным артритом при разной активности воспаления
Активность воспалительного процесса (при наличии изменений): 1-я степень; 2-я степень 19 (50,0) 1 (2,6) 35 (56,5) 26 (41,9) * 7 (29,2) 17 (70,8) *#
Нормальная эндоскопическая картина 18 (47,4) 1 (1,6) 0
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с DAS 28 DAS 28 < 5,1 (p<0,05).
Эндоскопическое исследование проводилось после получения информированного согласия пациентов. Результаты эндоскопического исследования толстой кишки при РА приведены в таблице 2. Эндоскопическое исследование толстой кишки у 88,7% пациентов с умеренной степенью активности РА (DAS 28 > 3,2) выявило левостороннюю и дистальную локализации воспалительных изменений.
У 91,6% пациентов с высокой активностью РА нередко наблюдали распространенное поражение толстой кишки (р>0,05). У 50% больных РА с DAS 28 < 3,2 определяли 1-ю степень активности воспаления слизистой оболочки толстой кишки: гиперемию, сглаженность сосудистого рисунка, зернистость слизистой оболочки. При РА с высокой степенью активности ревматического процесса в 93,5-100% случаев определены не только гиперемия, сглаженность сосудистого рисунка, зернистость слизистой оболочки, но и подслизистые кровоизлияния. В этой группе распространенная атрофия слизистой диагностирована в 11,3-20,8%. У пациентов РА с DAS 28 3,2-5,1 1-я степень активности воспаления слизистой оболочки обнаружена у 56,5%, 2-я - у 41,9% пациентов.
При морфологическом исследовании установлено, что у 26,3% пациентов с РА без кишечной дисфункции и при отсутствии видимых эндоскопических изменений слизистой оболочки толстой кишки при гистологическом исследовании обнаружена гиперплазия бокаловидных клеток эпителия с гиперсекрецией слизи. Очевидно, отсутствие кишечных симптомов, абдоминальной боли и видимых глазом эндоскопических симптомов не исключает микроструктурных изменений, даже если пациенты и врачи-эндоскописты не отмечают значимой патологии.
При морфологическом исследовании колонобиоптатов у пациентов с высокой активностью РА и симптомами колонопатий наблюдали утолщение слизистой оболочки с геморрагиями. В эпителии определяли дистрофические изменения различной степени (36,7%), у каждого 10-го пациента с РА обнаруживались микроэрозии. Обращала внимание высокая частота склероза (33,3%) собственного слоя толстой кишки при высокой активности воспаления.
При анализе взаимосвязей РА и структурных изменений толстой кишки установлено, что активность воспаления в слизистой оболочке кишечника у пациентов с РА коррелировала с тяжестью иммунного процесса (по значению индекса DAS 28) (r1 = 0,61) и с наличием у пациентов висцеропатий (r2 = 0,57). Наличие и распространенность атрофии слизистой оболочки кишечника коррелировали также с длительностью течения РА более 5 лет (r1= 0,58; r2=034).
Результаты морфологического исследования биоптатов толстой кишки у пациентов с РА приведены в табл.3.
Таблица 3. Морфологическая картина слизистой оболочки толстой кишки при ревматоидном артрите
Нормальная морфологическая картина слизистой оболочки 20 (52,6) 16 (25,8) 0
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с DAS 28 DAS 28 < 5,1 (p<0,05).
Полученные данные свидетельствуют о значительной частоте вовлечения толстой кишки в патологический процесс. При высокой активности РА изменения кишки имеют ряд особенностей, сходных с таковыми при язвенном колите: левосторонняя локализации, непрерывность поражения, нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки, эрозии, контактная кровоточивость. Однако при РА отсутствовали патогномоничные признаки для язвенного колита кровь в кале - клинически и крипт-абсцессы - морфологически.
В ходе иммуногистохимических и морфометрических исследований выявлено, что у пациентов с РА и колонопатией количественная плотность колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, статистически значимо повышена. Также у данной когорты пациентов отмечалось нарастание количественной плотности ВИП-позитивных колоноцитов. При этом определены прямая корреляционная связь между количеством ВИП-позитивных колоноцитов и диареей (r=0,56) и обратная связь между количественной плотностью ВИП-позитивных колоноцитов и хроническими запорами (r=-0,5). В условиях активного иммунного воспаления при РА с DAS 28 более 3,2 количественная плотность тучных клеток кишечника возрастала. У пациентов с DAS 28 более 5,1 количественная плотность тучных клеток значимо снижалась по сравнению со значениями в группе контроля и у пациентов с РА без кишечной дисфункции. Значительное число мастоцитов демонстрировали дегрануляцию включений, а также изменение формы и снижение оптической плотности самих клеток. Указанные морфологические изменения свидетельствуют о функциональном истощении тучных клеток, что может быть связано с выбросом из мастоцитов гистамина, участвующего в иммунных реакциях. Выявлены корреляционные связи между количественной плотностью тучных клеток и содержанием С-реактивного белка в сыворотке крови (r1=0,58), нейтрофильной инфильтрацией в слизистой оболочке толстой кишки (r2=0,62), дисбиозом 3-й степени (r3=0,51).
Кишечные симптомы и связанную с ними абдоминальную боль при РА можно объяснить с учетом биологических эффектов пептидных гормонов. Выявлены прямые связи между интенсивностью болевого синдрома в левой подвздошной области и количественной плотностью колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р (r=0,632), между выраженностью диарейного синдрома и количеством колоноцитов, продуцирующих ВИП (r=0,56). Субстанция Р и ВИП регулируют сократительную деятельность кишки (Кветной И.М., Пальцев М.А., 2008). Гиперсекреция вещества P способствует висцеральной гипералгезии и может инициировать повреждение слизистой оболочки кишечника, что приводит к появлению клинических симптомов (Menkes C. J., 1993; Lee Y.С., 2011).
Количественные показатели компонентов ДЭС сигмовидной кишки при тяжелом течении РА коррелировали с структурными изменениями слизистой оболочки: между наличием атрофии и количественной плотностью колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р, отмечены корреляционные связи (r1=0,6). Определена корреляционная связь между субстанцией Р и диспластическими изменениями слизистой оболочки у пациентов РА с кишечной дисфункцией (r2=0,66). Похожие изменения морфометрических параметров компонентов ДЭС толстой кишки с гиперплазией колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и ВИП, характерны для язвенного колита (Козлова И.В. и соавт., 2000; Кветной И.М., Пальцев М.А., 2008), что объясняет сходство некоторых клинических и морфологические проявлений колонопатии при РА с НЯК и артритом в качестве системного проявления ВЗК (Адлер Г., 2000).
Таким образом, развитие колонопатий при РА имеет достаточно сложный механизм, сопряженный с эндокринным дисбалансом, снижением колонизационной резистентности слизистой оболочки кишечника, дисбиозом, на фоне которых формируются воспалительные и дистрофические изменения. Учитывая биологические эффекты субстанции Р и ВИП, которые стимулируют сократительную активность кишечника (Neuzillet C. et al., 2008), можно объяснить разнообразие кишечных симптомов в виде абдоминальных болей, диареи, запоров при РА. Гиперсекреция субстанции Р, возможно, носит системный характер. Нами выявлена корреляционная связь между количественной плотностью Р-позитивных колоноцитов и артралгиями (r=0,54). Сходные данные получены L. E.miller et al., 2000, которые определили повышенную плотность субстанции Р-клеток в синовиальной оболочке суставов при РА и предположили сенсибилизирующее влияние Р-пептида на афферентные нервные волокна в суставах при РА, что приводит к повышению механочувствительности и нарастанию болевого синдрома. В одном из исследований показано снижение уровня сывороточной субстанции Р после приема этанерцепта у пациентов с РА (T. Origuchi, N. Iwamoto, 2011). Таким образом, болевой синдром при РА усиливается при гиперсекреции субстанции Р не только в крови (Hunt R. H., Tougas G., 2002), но и в толстой кишке. Верификация и количественный анализ колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, являются дополнительными признаками активности ревматического процесса (особенно при РА с колонопатией).
Полученные результаты показали, что системный воспалительный процесс с частыми рецидивами приводил к присоединению впоследствии кишечных симптомов. В то же время у 25 пациентов (20,2%) отмечали кишечную диспепсию до манифестации РА. Очевидно, существует сочетание структурно-функциональных нарушений суставов и кишечника на фоне системного иммунного и эндокринного дисбалансов, при котором развиваются воспалительно-дистрофические изменения слизистой оболочки кишечника, облегчающие проникновение антигенов и сенсибилизацию. В то же время, колонопатии могут быть одним из проявлений системного процесса, а также нежелательным явлением базисной терапии.
Мы анализировали последовательность возникновения суставного синдрома и кишечных нарушений при РА. В настоящее время трудно определить, что является первичным - развитие РА или изменения кишечника (рис.2).
Рис.2. Клиническое значение колонопатий при ревматоидном артрите
Повседневная клиническая практика свидетельствует о том, что одной из актуальных задач становится оптимизация терапии РА с воздействием на разные звенья патогенеза и проявления ревматологического процесса. Базисная терапия РА назначалась в соответствии с существующими рекомендациями и включала комбинацию метотрексата, глюкокортикостероидов, НПВП (Насонов Е.Л., 2010; Smolen J. S. et al., 2010; Singh J. A. et al., 2012). Наиболее часто из группы НПВП назначались диклофенак натрия - 81 (65,3%) пациентам, реже - нимесулид, мелоксикам - 26 (21%) и остальным больным - комбинация НПВП.
После первоначального обследования пациенты с РА были разделены на группы, сопоставимые по возрасту, полу и активности процесса. Группу I составили 35 пациентов с кишечной дисфункцией, которые получали только стандартное лечение РА. В группу II вошли 25 пациентов РА с кишечной дисфункцией, которые наряду со стандартной терапией получали месалазин в ректальных свечах (Салофальк®) по 500 мг 2 раза в день в течение 30 дней. Распределение пациентов по группам было случайным. Группу сравнения составили 34 пациента без колонопатий, получавшие базисную терапию РА.
Для оценки эффективности лечения были использованы международные критерии ACR, применяемые в клинических испытаниях (Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., 2011; Alves С., Luime J. J., 2011). Анализ ответа на терапию проведен с учетом следующих показателей: число болезненных суставов, утренняя скованность, число припухших суставов, оценка интенсивности болевого синдрома пациентов по ВАШ, оценка общего состояния здоровья пациентом по ВАШ; оценка активности болезни исследователем по ВАШ, оценка функционального состояния пациента по опроснику HAQ; оценивались также динамика кишечных симптомов и данные параклинического исследования.
Клинический мониторинг осуществляли на 30-й день лечения. Об эффективности терапии судили по регрессу суставного синдрома и кишечных симптомов с учетом клинико-эндоскопических, микробиологических и морфологических данных.
Результаты проведенного клинического исследования показали достаточную эффективность месалазина в комплексном лечении пациентов с кишечной диспепсией (рис.3).
Рис.3. Симптомы кишечной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом в динамике лечения (30-й день терапии)
Установлено, что через 4 недели клиническое улучшение РА было достигнуто у 52,7% пациентов I-й группы, получавших только стандартное лечение, у пациентов II-й группы - чаще (75%) (p<0,05). Во II-й группе абдоминальный болевой синдром купирован у 10 (76,9%) пациентов. Нормализовалась двигательная активность кишечника: у 8 (88,9%) из 9 пациентов с констипацией зафиксирован регулярный стул; частота стула достигла 1-2 раза в сутки у 24 (100%) пациентов с диареей. Другие симптомы копростаза: плотный фрагментированный кал, метеоризм, ощущение неполного опорожнения кишечника нивелировались у 50% пациентов.
Рефрактерность к терапии, прежде всего со стороны суставного синдрома, других клинических и биохимических показателей наблюдалась в обеих исследуемых группах: у 8,4% и 4% пациентов, соответственно.
Результаты анализа показателей биоценоза толстой кишки свидетельствуют о том, что в 1-й группе пациентов через 30 дней лечения наблюдали нарастающие негативные изменения микробного пейзажа. Во 2-й группе после комплексной терапии с включением ректальной формы месалазина значимых негативных сдвигов в микрофлоре не отмечено.
При эндоскопическом исследовании у пациентов, получающих только стандартную терапию, сохранялась высокая частота хронического воспаления слизистой оболочки кишечника; у пациентов, принимающих месалазин, отмечено достоверное уменьшение воспалительных изменений слизистой оболочки толстой кишки (табл.4). В обеих группах частота встречаемости атрофии слизистой оболочки толстой кишки возросла (31,4% и 28%, соответственно), что, по-видимому, связано с эффектами проводимой терапии.
Таблица 4. Динамика эндоскопической картины слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с РА при разных схемах терапии
Признак Пациенты с РА группа I (традиционное лечение), n=35 группа II (комплексное лечение с салофальком), n=25
Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в I-группе до лечения (p<0,05); # - показатели имеют достоверные различия со значениями во II-группе после лечения (p<0,05); ? - показатели имеют достоверные различия со значениями во II-группе до лечения (p<0,05).
Морфометрический анализ колонобиоптатов показал, что через 4 недели терапии у пациентов с РА, получавших только стандартную терапию, сохранялись значимые изменения количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к ВИП, субстанции Р и тучных клеток. В группе пациентов с РА, получавших в составе комплексном лечении месалазин (Салофальк®) ректально по 1000 мг/сутки, показатели количественной плотности тучных клеток и клеток, иммунопозитивных к субстанции Р, восстанавливались почти до значений контрольной группы, но сохранялась высокая количественная плотность колоноцитов, иммунопозитивных к ВИП. Таким образом, применение ректальных форм месалазина не только уменьшает кишечную диспепсию и абдоминальную боль, снижает воспалительные изменения слизистой оболочки кишечника, стабилизирует микробный пейзаж кишечника, но и способствует достижению более качественной ремиссии РА.1. Функциональные и структурные изменения толстой кишки выявлены у 70,2% пациентов с ревматоидным артритом.
2. Выраженность кишечной дисфункции и активность патологического процесса в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с активностью системного воспаления - длительностью утренней скованности, интенсивностью болевого синдрома, по мнению пациентов, с более высокими показателями общей активности болезни, по мнению врачей; максимальные изменения кишечника, определяемые клинически и морфологически, регистрируются при значениях индекса DAS 28 5,1 и более.
3. Ревматоидный артрит ассоциирован с дисбактериозом кишечника, при этом степень нарушений кишечного биоценоза коррелирует с активностью иммунного воспаления: нарушения кишечного микробиоценоза наблюдаются у 40,3% пациентов с DAS 28 3,2-5,1 и у 100% пациентов с DAS 28 более 5,1.
4. Для патологии толстой кишки при ревматоидном артрите эндоскопически и морфологически типичны поражение левых отделов с непрерывными воспалительными изменениями слизистой оболочки, подслизистыми геморрагиями, контактной кровоточивостью, единичными микроэрозиями.
5. Кишечная дисфункция и абдоминальная боль при ревматоидном артрите ассоциированы с повышением количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, с увеличением количественной плотности тучных клеток. При высокой активности системного воспаления выявляются гипоплазия и дегрануляция тучных клеток кишечника.
6. Включение в комплексное лечение ревматоидного артрита ректальных форм месалазина в дозе 1000 мг/сутки на срок не менее 30 дней при наличии у пациентов кишечной дисфункции повышает клиническую эффективность базисной терапии, уменьшает воспалительные изменения в слизистой оболочке кишечника, способствует восстановлению микробного пейзажа и показателей местного эндокринного гомеостаза, достижению полноценной ремиссии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациентам с ревматоидным артритом рекомендуется целенаправленный расспрос с применением разработанной анкеты для выявления симптомов кишечной дисфункции, а при ее наличии - проведение колоноскопического и морфологического исследований.
2. Пациентом с ревматоидным артритом и колонопатией рекомендуется исследование микробиоценоза толстой кишки.
3. В качестве дополнительных критериев, отражающих наличие и степень повреждения толстой кишки при ревматоидном артрите, рекомендуются иммуногистохимический и морфометрический анализ тучных клеток ректосигмоидного соединения и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду; изучение этих показателей в динамике заболевания позволяет более точно определить качество ремиссии системного заболевания.
4. Месалазин в виде ректальных свечей в дозе 1000 мг/сутки на 30 дней на фоне базисного иммуномодулирующего лечения рекомендуется включать в комплексную терапию ревматоидного артрита у пациентов с воспалительно-дистрофическими изменениями толстой кишки: такая терапия способствует регрессии симптомов кишечной дисфункции, уменьшению воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, стабилизации микроэкологии кишечника.
Список литературы
Публикации в журналах, рекомендованных ВАК РФ
1. Жмылева, О.С. Диагностическое значение изменений толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7. - С.324-329.
2. Жмылева, О.С. Ревматоидный артрит и патология кишечника: взаимосвязи и взаимовлияния / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Медицинская наука и образование Урала. - 2012. - № 3. - С.151-157.
3. Жмылева, О.С. Клинико-функциональные, морфологические, иммуногистохимические особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2012. - № 3. - С.89-90.
4. Другие работы, опубликованные по теме диссертации
5. Жмылева, О.С. Клинико-микробиологическая характеристика кишечника у больных ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 14-й Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2008. - Т.18. - № 5. - С.58.
6. Жмылева, О.С. Особенности кишечной дисфункции у больных ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Материалы 3-го национального конгресса терапевтов. - М., 2008. - С.117-118.
7. Жмылева, О.С. Состояние кишечника у больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Человек и лекарство: Материалы 16-й Российского национального конгресса. - М., 2009. - С.101-102.
8. Жмылева, О.С. Кишечная дисфункция у пациентов с ревматоидным артритом / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 11-го международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2009". - СПБ., 2009. - С.47.
9. Жмылева, О.С. Клинико-морфологическая характеристика толстой кишки у больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 15-й Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2009. - Т. 19. - № 5. - С.56.
10. Жмылева, О.С. Клиническое значение показателей клеточного обновления толстой кишки на фоне разных вариантов лечения ревматоидного артрита / О.С. Жмылева // Аспирантские чтения (выпуск 3). - Саратов, 2009. - С.67-68.
11. Жмылева, О.С. Микроэкология и структурные особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева // Молодые ученые - здравоохранению - 2010: Материалы 71-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых, посвященной 65-летию Победы в Великой Отечественной войне. - Саратов, 2010. - С.130-131.
12. Жмылева, О.С. Микробиоценоз кишечника и его коррекция при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Человек и лекарство: Материалы 17-го Национального конгресса. - М., 2010. - С.109.
13. Жмылева, О.С. Клинические, морфологические, иммуногистохимические особенности толстой кишки при ревматоидном артрите / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 12-го международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2010". - СПБ., 2010. - С.43.
14. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения (алгоритмы): Учебное пособие для врачей // Козлова И.В., Сафонова М.В., Жмылева О.С. и др. - Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета, 2010. - 247 с.
15. Жмылева, О.С. Нейроэндокринные клетки толстой кишки у больных ревматоидным артритом при различных схемах лечения / И.В. Козлова, О.С. Жмылева // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.: Материалы 17-й Российской гастроэнтерологической недели. - М., 2011. - С.51.
16. Жмылева, О.С. Характер структурно-функциональных изменений толстой кишки у пациентов с ревматоидным артритом / О.С. Жмылева, И.В. Козлова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 14-го международного Славяно-Балтийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2012". - СПБ., 2012. - С. М43.
Список принятых сокращений
АЦЦП - антицитруллинированные антитела к пептиду
ВАШ - визуально-аналоговая шкала
ВИП - вазоинтестинальный пептид
ДЭС - диффузная эндокринная система
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИФА - иммуноферментный анализ
ОСЗБ - общая оценка состояния здоровья больным
РА - ревматоидный артрит
РФ - ревматоидный фактор
СО - слизистая оболочка
ФК - функциональный класс
ЧБС - число болезненных суставов
ЧПС - число припухших суставов
ACR - Американская коллегия ревматологов
EC2-клетки - клетки, иммунореактивные к субстанции Р
D1-клетки - клетки, иммунореактивные к вазоинтестинальному пептиду