Определение и анализ значения клинико-кольпоскопического индекса при высокой и низкой степени эпителиальных поражений в зависимости от наличия цервикальной папилломавирусной инфекции. Исследование уровня метаболитов эстрадиола и интерферонового статуса.
Аннотация к работе
Получены новые данные о высокой частоте ВПЧ 16 типа и уровне вирусной нагрузки ВПЧ онкогенного риска (16,18 типы) в зависимости от степени эпителиального поражения, коррелирующей с величиной клинико-кольпоскопического индекса. Преобладание ВПЧ 16 типа, установленное при эпителиальных поражениях шейки матки, сопровождается повышением уровня вирусной нагрузки при высокой степени поражения (CINII, CINIII) в сравнении с низкой степенью поражения (CINI) и коррелирует с величиной клинико-кольпоскопического индекса. Пациентки с ВПЧ-ассоциированными CIN составили две основные группы: 1-я группа - пациентки с CINI (n=73), 2-я группа - больные с CINII,CINIII (n=42); ВПЧ-негативные больные с CINI составили группу сравнения (n=25). В зависимости от характера лечения больных с CINI методом рандомизации выполнено разделение на две группы: 1А (n=30) - с использованием инозина пранобекса, 1Б группа (n=30) - по традиционной схеме. Более высокая распространенность заболевания в позднем репродуктивном возрасте во 2-й группе сочеталась с более ранним началом половой жизни (17,4±1,2 против 18,7±2,Злет в 1-й группе, р=0,003), в том числе с сексуальным дебютом до 15 лет в 26,2% случаев против 4,1% в 1-й группе (р=0,001), без влияния промискуитета; коротким интервалом от менархе до начала половой жизни; а также высокой частотой курения (60%) (?2Yates=15,52, р=0,0001) (рис.2).Уровень вирусной нагрузки ВПЧ онкогенного риска (16,18 типы) влияет на степень поражения: высокая нагрузка доминирует при CINII-CINIII (81,2%), повышение частоты средней (48,3%) и низкой (12,9%) нагрузки является статистически значимым при CINI. ВПЧ-ассоциированные цервикальные поражения характеризуются более высоким клинико-кольпоскопическим индексом при CINII-III - 6,0 (4,0; 6,0) баллов относительно CINI - 1,0 (0; 2,0) баллов, (р<0,05); при CINI факт ВПЧ не влияет на величину кольпоскопического индекса; среди инфицированных женщин уровень вирусной нагрузки ВПЧ 16 типа коррелирует с клинико-кольпоскопическим индексом (rs=0,4, р=0,01). У пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями высокой степени (CINII-CINIII) наблюдается 3-кратное повышение величины иммуногистохимического индекса р16ink4а в эпителии экзоцервикса - 6,0 (5,0; 7,0) (по интенсивности реакции, протяженности экспрессии и наличию ядерной метки) в сравнении с поражениями низкой степени (CINI) - 2,0 (1,0; 4,0), что коррелирует с уровнем вирусной нагрузки ВПЧ 16 типа (rs=0,91; р<0,001). У больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями независимо от степени поражения наблюдается снижение соотношения метаболитов эстрадиола 2-OHE1/16?OHE1 в сравнении с контрольной группой вследствие преобладания уровня «агрессивного» метаболита16?-ОНЕ1 в отличие от ВПЧ-негативных больных с CINI (p<0,05), что подтверждает участие последнего в ВПЧ-зависимом канцерогенезе. К анамнестическим факторам, влияющим на выбор врачебной тактики при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, относятся: возраст больных, возраст начала половой жизни, интервал от менархе до сексуального дебюта; к клинико-лабораторным факторам - уровень вирусной нагрузки ВПЧ 16,18 типа (высокая - более 5 lg на 105 клеток, средняя - 3-5 lg на 105 клеток, низкая - менее 3 lg на 105 клеток), величина иммуногистохимического (0-7 баллов), клинико-кольпоскопического (0-10 баллов) индексов.
Вывод
1. Для больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями характерно преобладание ВПЧ 16 типа: 69,0% при высокой степени поражения (CINII-CINIII), 48,0% при низкой степени поражения (CINI) (р<0,05). Уровень вирусной нагрузки ВПЧ онкогенного риска (16,18 типы) влияет на степень поражения: высокая нагрузка доминирует при CINII-CINIII (81,2%), повышение частоты средней (48,3%) и низкой (12,9%) нагрузки является статистически значимым при CINI.
2. Клинико-социальными особенностями ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий в зависимости от степени поражения являются: при CINI - более высокая распространенность в раннем репродуктивном возрасте; при CINII-III - более юный возраст начала сексуальных отношений с дебютом до 15 лет (26,2%), более короткий интервал от менархе до начала половой жизни, высокая частота курения (60%) и нерегулярная барьерная контрацепция либо ее отсутствие на фоне неспецифичности жалоб, общей для больных с CIN.
3. ВПЧ-ассоциированные цервикальные поражения характеризуются более высоким клинико-кольпоскопическим индексом при CINII-III - 6,0 (4,0; 6,0) баллов относительно CINI - 1,0 (0; 2,0) баллов, (р<0,05); при CINI факт ВПЧ не влияет на величину кольпоскопического индекса; среди инфицированных женщин уровень вирусной нагрузки ВПЧ 16 типа коррелирует с клинико-кольпоскопическим индексом (rs=0,4, р=0,01).
4. У пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями высокой степени (CINII-CINIII) наблюдается 3-кратное повышение величины иммуногистохимического индекса р16ink4а в эпителии экзоцервикса - 6,0 (5,0; 7,0) (по интенсивности реакции, протяженности экспрессии и наличию ядерной метки) в сравнении с поражениями низкой степени (CINI) - 2,0 (1,0; 4,0), что коррелирует с уровнем вирусной нагрузки ВПЧ 16 типа (rs=0,91; р<0,001).
5. У больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями независимо от степени поражения наблюдается снижение соотношения метаболитов эстрадиола 2-OHE1/16?OHE1 в сравнении с контрольной группой вследствие преобладания уровня «агрессивного» метаболита16?-ОНЕ1 в отличие от ВПЧ-негативных больных с CINI (p<0,05), что подтверждает участие последнего в ВПЧ-зависимом канцерогенезе.
6. При наличии корреляции степени поражения цервикальных интраэпителиальных неоплазий с уровнем сывороточного ИФН-? (в отличие от ИЛ-4) (rs=0,45; р=0,04), не наблюдается активации интерфероногенеза в зависимости от степени поражения, что способно поддерживать персистенцию папилломавирусной инфекции.
7. Дифференцированное лечение больных с ВПЧ-ассоциированными эпителиальными поражениями в соответствии с усовершенствованным алгоритмом, предусматривающим оценку вирусной нагрузки ВПЧ, клинико-кольпоскопический, иммуногистохимический индексы, сопровождается статистически значимым увеличением регресса CINI (70,0%), элиминации ВПЧ (83,3%), активацией интерферонового ответа при использовании инозина пранобекса в сравнении с традиционным ведением больных (36,6% и 40% соответственно).
Практические рекомендации
1. К анамнестическим факторам, влияющим на выбор врачебной тактики при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях, относятся: возраст больных, возраст начала половой жизни, интервал от менархе до сексуального дебюта; к клинико-лабораторным факторам - уровень вирусной нагрузки ВПЧ 16,18 типа (высокая - более 5 lg на 105 клеток, средняя - 3-5 lg на 105 клеток, низкая - менее 3 lg на 105 клеток), величина иммуногистохимического (0-7 баллов), клинико-кольпоскопического (0-10 баллов) индексов.
2. Уровень иммуногистохимического индекса р16ink4? в цервикобиоптатах больных с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями определяют на основании комплексной оценки трех признаков: интенсивность реакции (0-3 баллов), индекс экспрессии (0-2 балла), наличие ядерной метки (0-2 балла).
3. Выбор рациональной тактики ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями I степени основан на использовании прогностической шкалы (при величине диагностического коэффициента « 13» вероятность возникновения эпителиального поражения высокой степени (HSIL) составляет 95%, при « 19» - 99%). При высокой вероятности развития HSIL (CINII-CINIII) показано проведение деструкции, в остальных случаях возможна консервативная тактика ведения больных при отсутствии дополнительных показаний к деструкции (неудовлетворительная кольпоскопия, отказ больных от тактики наблюдения).
4. Дифференцированное назначение инозина пранобекса у больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями проводится в режиме монотерапии или комбинированной терапии при наличии показаний к деструкции при CINI, при CINII-CINIII - только в режиме комбинированной терапии.
5. При отсутствии данных комплексной оценки прогностических факторов возможно изолированное использование одного или нескольких маркеров. При уровне иммуногистохимического индекса р16ink4? более порогового значения (4,72 балла) и/или высокой вирусной нагрузки ВПЧ 16,18 типа (более 5 lg на 105 клеток) у больных с CINI наблюдательная тактика не рекомендуется ввиду риска прогрессии заболевания.
Список литературы
1. Клинышкова Т.В. ВПЧ-ассоциированные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, И.Б. Самосудова // Материалы III Регионального научного форума « Мать и дитя». - М., 2009. - С. 125-126.
2. Клинышкова Т.В. Особенности ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки высокой и низкой степени / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, И.Б. Самосудова // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии (Красноярск). - 2009. - № 16. - С. 175 - 179.
3. Клинышкова Т.В. Иммуногистохимическое исследование р16ink4а при ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, С.И. Мозговой // Омский научный вестник. - 2009. - № 1 (84). - С. 77-80.
4. Клинышкова Т.В. Оценка вирусной нагрузки ВПЧ при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки / Т.В. Клинышкова Т.И. Каратюк, Т.В. Притыкина // Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста : материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Омск, 2009. - С. 32 - 34.
5. Клинышкова Т.В. Оценка экспрессии р16ink4а при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, С.И. Мозговой // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С. 322 - 323.
6. Каратюк Т.И. Особенности интерфероновой системы при ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки / Т.И. Каратюк, Т.Ф. Соколова, Т.И. Долгих, Н.Е. Турок // Вестник Уральской Медицинской Академической науки (Екатеринбург). - 2010. - №2/1 (29). - С. 145-146.
7. Клинышкова Т.В. Клиническое значение уровня метаболитов эстрадиола при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, Т.В. Притыкина // Материалы Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты». - М., 2010. - С. 139 - 141.
9. Клинышкова Т.В. Состояние экспрессии р16ink4? при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки в зависимости от наличия ВПЧ / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, Ю.В. Машнин // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С. 398 - 399.
10. Клинышкова Т.В. Совершенствование диагностических технологий при плоскоклеточных поражениях шейки матки / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, И.Г. Утянская // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С 397- 398.
11. Клинышкова Т.В. Результаты лечения ВПЧ-ассоциированных плоскоклетоных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / Т.В. Клинышкова, Т.И. Каратюк, И.Б. Самосудова // Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». - М., 2011. - С. 216 - 217.