Изучение особенностей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных хроническим лимфолейкозом и множественной миеломой на разных этапах опухолевой прогрессии и влияние на них проводимой цитостатической терапии. Развитие легочной гипертензии у больных.
Аннотация к работе
Важную роль в возникновении неспецифических заболеваний легких у больных ХЛЛ играют лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, гиперплазия лимфоидных фолликулов бронхиального дерева (Воробьев А.И. и соавт. Легочной локализации воспалительных процессов у больных ММ способствуют лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, легочно-альвеолярный парапротеиноз, амилоидоз, локализация миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов (Войно-Ясенецкая О.В., 1975; Бабушкина Г.Ф., 1987). Не изучены особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что система микрогемоциркуляции, играет основополагающую роль в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в бронхах и легких. Не исследованы морфологические и функциональные изменения диафрагмы у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что вовлечение в патологический процесс основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции легких. Установить взаимосвязь между морфологическими изменениями в легких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями регионарной вентиляции, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ.
Список литературы
По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 в изданиях, рекомендуемых ВАК.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 228 больных ХЛЛ и 123 больных ММ, находившихся на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы с 1994 по 2006 г.
Распределение больных ХЛЛ. I группа (48 человек) - больные ХЛЛ в стадии А по классификации J. Binet (1981). Эту группу составили пациенты с доброкачественной формой заболевания (по классификации А.И. Воробьева и соавт., 2000г). Средний возраст больных I группы на момент диагностики заболевания - 58,7±2,0 года.
II группа (112 человек) - пациенты со стадией В ХЛЛ по классификации J. Binet (86 больных с прогрессирующей, 15 селезеночной, 11 опухолевой формами ХЛЛ по классификации А.И. Воробьева и соавт., 2000г). Средний возраст - 58,5±3,2 года.
III группа (68 человек) - больные ХЛЛ в стадии С по классификации J. Binet. Среди них 43 больных опухолевой, 6 селезеночной, 8 прогрессирующей и все больные с абдоминальной, костномозговой и пролимфоцитарной (11 чел.) формами ХЛЛ. У всех больных в анализах крови диагностирована анемия (Нв<100 г/л), у 33 -тромбоцитопения (Tr<100 ? 109/л). Средний возраст составил 61,2±5,5 лет.
При распределении больных ММ на группы использовали классификацию B. Durie и S. Salmon (1975). I группу составили 43 больных с ІА и ІІА стадиями ММ. Средний возраст - 56±4,6 лет. В эту группу включены 27 больных с миеломой G, 13 с несекретирующей миеломой, 2 с миеломой А и 1 с миеломой Бенс-Джонса.
II группа (55 человек в IIIA стадии заболевания) - 33 больных с миеломой G, 17 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса. Средний возраст - 58±6,5 лет.
III группу составили 25 пациентов, у которых на момент диагностики ММ уже имели место миеломная нефропатия и хроническая почечная недостаточность (ХПН) (стадии IB - 3 чел., IIB - 5 чел., IIIB - 17 чел.). Средний возраст - 57±6,6 лет. В III группу включены 12 человек с миеломой G, 8 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.
Контрольную группу составили 30 здоровых людей. Во 2-ю контрольную группу включено 25 больных пневмониями. В 3-ю контрольную группу включено 25 больных ХОБЛ. Контингент всех контрольных групп по возрасту и полу соответствовал обследованным больным ХЛЛ и ММ.
Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали на спирографе «Fukuda» (Япония). Реопульмонография проводилась по методике Е.А. Фринермана и Л.И. Жуковского на аппарате РЕАН - 131 (Россия).
Диагностическая фибробронхоскопия проводилась с использованием фибробронхоскопа «Olympus» (Япония). Для определения интенсивности воспалителения слизистой оболочки трахеи и бронхов использовали критерии Lemoine в модификации Г.И. Лукомского и М.Г. Орлова, С.И. Овчаренко и соавт. Эндобронхиальная лазерная доплеровская флоуметрия проводилась на лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва; регистрационное удостоверение Минздрава России № 29/03020703/5555-03 от 11.09.2003). Световодный зонд прибора с длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсийный канал фибробронхоскопа и устанавливали на слизистой оболочке проксимальных отделов бронхов на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха (Кравец Е.С. и соавт., патент № 2281684 от 20.08.2006). Производили запись допплерограмм в течение 3 минут при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20.0 507WL). Оценивали показатели: ПМ - параметр микрогемоциркуляции; ? - среднее квадратичное отклонение ПМ; Kv - коэффициент вариации; А - амплитуды колебаний, Аэ - в эндотелиальном, Ан - в нейрогенном, Ам - в миогенном, Ад - в дыхательном, Ас - в кардиальном диапазонах, рассчитываемых с помощью непрерывного Вейвлет-преобразования.
Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония) в М-, В- и допплеровском режимах, с использованием датчиков с частотой 3,5 МГЦ, из парастернального и апикального доступов по стандартной методике, с определением параметров легочной и центральной гемодинамики: конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), толщина миокарда передней стенки правого желудочка (ПЖ) в диастолу (ТМПСПЖ), конечно-диастолический объем ПЖ (КДОПЖ), конечно-систолический объем ПЖ (КСОПЖ), ударный индекс ПЖ (УИПЖ), сердечный индекс ПЖ (СИПЖ), фракция выброса ПЖ (ФВПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ) (КСРЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДРЛЖ), толщину миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу (ТМЗСЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДОЛЖ), конечно-систолический объем ЛЖ (КСОЛЖ), минутный объем кровообращения (МОЛЖ), ударный объем ЛЖ (УОЛЖ), ударный индекс ЛЖ (УИЛЖ), сердечный индекс ЛЖ (СИЛЖ), фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПД). Среднее давление в легочной артерии (СРДЛА) рассчитывали по формуле А. Kitabatake et. al. Оценка диастолической функции миокарда правого и левого желудочков проводилась по анализу спектра транстрикуспидального и трансмитрального допплеровского потоков. Рассчитывали максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения правого желудочка (ЕТК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения правого желудочка (АТК), максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения левого желудочка (ЕМК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка (АМК), отношение Е/А ПЖ и Е/А ЛЖ.
Функциональное состояние диафрагмы определяли с помощью ультразвукового сканирования на аппаратах «Shimadzu» SDU 500A и «Aloka» 650SSD (Япония) по методу О.Н. Сивяковой и О.А. Мажаровой (патент № 2140768 от 1996).
Рентгенологические методы исследования: обзорная рентгенография, полипозиционная широкоформатная флюорография органов грудной клетки, электрорентгенотомография (ЭРТГ), компьютерная томография (КТ).
Определение КЩС и газового состава крови проводилось при помощи автоматических газовых анализаторов AVL (Австрия) и EASYSTAT (США). Оценка иммунного статуса проводилась с использованием моноклональных антител. Сывороточные иммуноглобулины исследовались иммуноферментным методом.
Для морфометрического исследования применялись стереологические методики. Использовали окулярный микрометр МОВ - 1-15х и окулярную сетку для цитогистостереометрических исследований со 100 и 25 точками. При морфометрическом исследовании сегментарных бронхов, определяли диаметр бронхов, толщину слизистой оболочки, соотношение количества бокаловидных клеток и клеток реснитчатого эпителия, степень выраженности десквамации и пролиферации эпителия по отношению к сохранившемуся эпителию, толщину базальной мембраны, степень кровенаполнения сосудов стенки бронхов, клеточный состав инфильтрата стенки бронхов, толщину мышечных волокон и их фрагментацию. В подслизистой оболочке - количество и размеры желез. Определялись периметр и площадь альвеол. При морфометрическом исследовании сердца на макроскопическом уровне определяли массу сердца (г); толщину миокарда правого желудочка (см); чистую массу ПЖ; желудочковый индекс (ЖИ); ширину ПЖ (см); периметр трикуспидального клапана (см). При исследовании миокарда ПЖ на микроскопическом уровне определяли средний диаметр поперечного среза кардиомиоцита (мкм); площадь поперечного сечения кардиомиоцита (мкм2); площадь поперечного сечения ядра кардиомиоцита (мкм2); ядерно-цитоплазматическое отношение. Рассчитывались такие показатели, как абсолютная масса ПЖ; относительная длина кардиомиоцитов. Сосуды МКК изучались в качественном и количественном направлении. Для качественной оценки изменения артерий использовалась классификация D. Heath и G. Edwards. Изменение венул и вен оценивались по классификации Орехова О.О. Для исследования диафрагмы брались кусочки из ее реберного отдела и определяли толщину диафрагмы (мм), процентное соотношение больших, средних, малых миоцитов, площадь поперечного сечения мышечных волокон (мкм2), количество стромы.
Все цифровые данные подвергнуты проверке выборочного распределения на нормальность по критериям Колмогорова-Смирнова и омега-квадрат (?2). При нормальном (гауссовом) распределении данных применялись параметрические методы с вычислением выборочного среднего (М), ошибки среднего (m) и стандартного отклонения. Проведен сквозной линейный корреляционный анализ всех полученных показателей с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость различий сравниваемых величин и коэффициентов корреляции определяли на основании критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия между средними величинами считали статистически значимыми при Р<0,05. Для выявления статистически значимых показателей, указывающих на наличие лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы при ХЛЛ и миеломатозного поражения легких у больных ММ, проведен дискриминантный анализ. Статистическую компьютерную обработку проводили с использованием программ STATISTICA 6.0 и Microsoft Office Excel.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Морфофункциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом.
1.1. Клиническая и функциональная характеристика бронхолегочной системы у пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД.
Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ХЛЛ, вне присоединения БОД, зависела от стадии заболевания. У больных I группы при физикальном исследовании органов дыхания патологии не выявлено.
У 80 пациентов II группы (71%), по данным рентгенологических методов исследования, диагностировали увеличение лимфоузлов в грудной полости, но не было выявлено клинических симптомов сдавления бронхов и легочной ткани. У 82 больных II группы грудная клетка была правильной формы. У 72 пациентов при физикальном исследовании дыхательной системы патологии не выявлено. У 10 больных с наличием сопутствующей недостаточности кровообращения в нижних отделах легких при аускультации выслушивали влажные хрипы, перкуторно определяли притупление легочного звука.
У всех пациентов III группы диагностировано увеличение лимфатических узлов, в том числе и в грудной полости. Из них у 14, по данным прижизненной биопсии периферических лимфоузлов, диагностирован синдром Рихтера (трансформация в крупноклеточную лимфому). Однако клинические проявления компрессионного синдрома в грудной полости (одышка, удушье, кашель, болевой синдром) были прижизненно диагностированы только у 5 человек с синдромом Рихтера. У 6 пациентов селезенка занимала большую часть брюшной полости (селезеночная форма ХЛЛ), рентгенологически диагностировали высокое стояние купола диафрагмы. В терминальной стадии ХЛЛ у таких больных отмечалась компрессия грудной клетки, что клинически проявлялось одышкой. У 21 пациента III группы (9,2%) в терминальной стадии ХЛЛ, диагностирован специфический лимфопролиферативный плеврит, как проявление лимфоидной инфильтрации плевры. Клиническими проявлениями лимфопролиферативного плеврита были одышка (19 больных), снижение массы тела (21 пациент), анорексия (21 пациент), лихорадка (10 пациентов). Боль в грудной клетке испытывали только 9 больных, боль они характеризовали как тупую и ноющую. При аускультации легких над зоной поражения плевры определялось ослабление дыхания, перкуторно - притупление легочного звука.
У всех больных ХЛЛ диагностировано значительное угнетение клеточного и гуморального иммунитета (таблица 1).
При проведении спирографического исследования нарушения вентиляцонной функции легких (ВФЛ) по обструктивному и смешанному типам были выявлены только у пациентов ХЛЛ с сопутствующей ХОБЛ (50 человек).
Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проведена 60 больным ХЛЛ, не злоупотреблявших курением и вне присоединения НЗЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева. У 10 больных II группы при проведении ФБС диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, интенсивность воспаления (ИВ) I степени. У этих больных не было клинических проявлений бронхита. У 14 больных III группы при проведении фибробронхоскопии диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, ИВ I - II степеней (12 и 2 человека соответственно). Лишь четверо больных отмечали незначительный кашель по утрам. У других пациентов не было клинических симптомов бронхита. Таким образом, при проведении фибробронхоскопического исследования у 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ) диагностировано латентное течение хронического необструктивного бронхита.
Таблица 1
Показатели иммунного статуса у больных ХЛЛ
Показатель Контроль (n=30) I группа (n=48) II группа (n=112) III группа (n=68)
Фагоцит. индекс 5,0±0,3 3,6±0,06*** 2,5±0,05*** 1,2±0,03***
Примечание: В таблицах 1 и 2 - * достоверность различий по сравнению с контролем <0,05; **<0,01; ***<0,001
Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и у 10 больных III группы. Топика взятия биоптатов - на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию или дистрофию бронхиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли признаки хронического воспаления, отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, часто отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия; под базальной мембраной выявляли диффузную лимфоцитарную инфильтрацию разной степени выраженности. В большей степени лимфоидная инфильтрация была выражена у больных III группы. У больных I отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. У больных II и III групп отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. У 6 больных II группы и у всех больных III группы в сосудах микроциркуляторного русла отмечались скопления лимфоцитов с образованием лейкостазов.
С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 60 больным ХЛЛ проведена эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. У больных I группы достоверных, по сравнению с контролем, различий не отмечено. У больных II и III групп в проксимальных отделах бронхов регистрировали различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения. Таблица 2.
Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессирования ХЛЛ. Метод ЛДФ основан на зондировании ткани лазерным излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в соответствии с допплеровским эффектом (Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2005). Снижение показателей ПМ может быть обусловлено изменением количества форменных элементов крови и скорости их движения в микрососудах зондируемой области. При ХЛЛ нарушениям микрогемоциркуляции в легких и бронхах способствуют скопления лимфоцитов в сосудах мелкого калибра и анемический синдром. Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных III группы (стадия С, по классификации J. Binet) анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже 100?109/л, количество эритоцитов не ниже 3?109/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ХЛЛ в первую очередь может быть обусловлено наличием сосудистых скоплений лимфоцитов. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между уровнем лейкоцитоза и снижением ПМ (r = - 0,75, Р<0,01), между длительностью заболевания ХЛЛ и снижением ПМ (r = - 0,6, Р<0,05). При лейкоцитозе более 50?109/л значительно возрастает риск развития лейкостазов в сосудах легких, при лейкоцитозе более 200?109/л они развиваются почти всегда (Соколов А.Н. и соавт., 2007). У больных I группы, количество лейкоцитов в периферической крови не превышало 50?109/л, поэтому ПМ в целом по группе достоверно не отличался от показателя ПМ у здоровых лиц. У больных II и III групп диагностирован лейкоцитоз от 55 до 850?109/л. У таких больных отмечены наименьшие показатели ПМ. Таким образом, лейкостазы у больных ХЛЛ играют важную роль в нарушении микроциркуляторного кровотока.
Значения среднего квадратичного отклонения ПМ (?), отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не отличались от контроля и в III группе уменьшались. Коэффициент вариации (Kv), характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой прогрессии и во II и III группах значительно превышал показатель контроля. Таблица 2.
У больных ХЛЛ в процессе опухолевой прогрессии в большей степени изменялись показатели, характеризующие пассивные факторы ЛДФ-граммы (вызывающие колебания кровотока вне системы микрогемоциркуляции) - амплитуды колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах (пульсовая волна со стороны артерий и присасывающее действие «дыхательного насоса» со стороны вен). Эти колебания проникают с кровотоком в зондируемую область. Выявлены достоверные обратные корреляционные связи между уровнем лейкоцитоза в периферической крови и снижением колебаний в Д и С - диапазонах (соответственно r = - 0,64, Р<0,01 и r = - 0,68, Р<0,01), между длительностью заболевания и снижением колебаний в Д и С - диапазонах (соответственно r = - 0,52, Р<0,05 и r = - 0,56, Р<0,05). Таким образом, у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии снижается приток артериальной крови в микроциркуляторное русло и ее отток в венулы вследствие наличия лейкостазов. Показатели активных факторов контроля микроциркуляции непосредственно воздействующих на систему микроциркуляции - амплитуды колебаний в эндотелиальном (обусловленном выработкой оксида азота), нейрогенном (обусловленном симпатическими влияниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных анастомозов) и миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса прекапилляров) диапазонах, модулирующих поток крови со стороны сосудистой стенки и реализующиеся через ее мышечный компонент, изменялись в гораздо меньшей степени.
Таблица 2
Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ХЛЛ
Показатели Клинические группы
Контроль (n=20) I группа (n=20) II группа(n=20) III группа (n=20)
Всем больным, у которых при проведении ФБС был выявлен диффузный эндобронхит, проводилось лечение воспалительного процесса (активная аспирация содержимого бронхов, селективный / полисегментарный лаваж с раствором диоксидина, местное введение антибиотиков и т.д.). Через 3 недели этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. Изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных бронхов у больных ХЛЛ после нормализации бронхоскопической картины сохранялись, что объясняется морфологическими изменениями в сосудах микроциркуляторного русла у больных ХЛЛ.
Нарушение микрогемоциркуляции приводит к развитию гипоксии тканей, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов и, наряду с выраженным вторичным иммунодефицитом, способствуют возникновению воспалительного процесса в бронхах. Нарушение микрогемоциркуляции поддерживает воспалительную реакцию в бронхах, способствует ее рецидивирующему течению, развитию нарушений газообмена и неэффективности антибактериальной терапии. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ), при проведении ФБС, диагностирован воспалительный процесс в бронхах не имеющий выраженных клинических проявлений. Тем не менее, наличие хронического очага инфекции может способствовать развитию пневмонии у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ. Учитывая сказанное выше, больным с прогрессирующим течением ХЛЛ, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется проведение диагностической бронхоскопии и при наличии воспалительного процесса в бронхах назначение лечебных мероприятий.
Нарушение показателей микрогемоциркуляции регистрируется ранее, чем появляются клинические проявления поражения бронхолегочной системы. Таким образом, изучение эндобронхиальной микрогемоциркуляции может способствовать прогнозированию возникновения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы у больных ХЛЛ.
Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ. У больных II и III групп, пролеченных по протоколам, включающим флударабин (FC, FCR, FCM), после достижения полной ремиссии заболевания и нормализации количества лейкоцитов, повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось улучшение показателей ПМ, амплитуд колебаний в дыхательном и сердечном диапазонах, но ни в одном случае они полностью не нормализовались (таблица 3). Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ после достижения полной ремиссии объясняется полиэтиологичностью факторов влияющих на показатели микрогемоциркуляции. Кроме лейкоцитоза и анемии на снижение параметров микрогемоциркуляции оказывают влияние нарушения тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосудов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели РН и РО2, гормональный фон и многие другие факторы (Крупаткин А.И. Сидоров В.В., 2005).
Таблица 3
ЛДФ-показатели в проксимальных отделах бронхов больных ХЛЛ с исходным высоким лейкоцитозом, у которых удалось добиться полной ремиссии заболевания (М±m)
Показатели Контроль (n=20) До лечения (n = 10) После достижения ремиссии (n = 10)
Примечание: в таблице 3 Р1 - достоверность различий по сравнению с контролем; Р2 - достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.
При исследовании общей и зональной вентиляции легких методом реографии изменений не выявлено у больных I группы. Во II группе отмечено достоверное снижение минутного объема вентиляции (МОВР) средних и нижних зон обоих легких. Суммарное значение МОВР со всех зон легких было уменьшено по сравнению с контролем на 25,9% (Р<0,05). У пациентов III группы зарегистрировано значительное снижение МОВР по каждой зоне легких, снижение суммарного показателя МОВР со всех зон легких по сравнению с контролем на 43,8% (Р<0,001). У больных II и III групп отмечено перераспределение вентиляции из нижних и средних зон в верхние зоны обоих легких. Показатели реографического минутного пульсаторного кровотока (МПКР) в I группе не изменялись. У больных II группы отмечено снижение перфузии в средних и нижних зонах обоих легких. Общая интенсивность МПКР со всех зон легких была снижена на 17,4% (Р<0,05). В III группе отмечено значительное уменьшение перфузии в средних и нижних зонах обоих легких. Общая интенсивность МПКР со всех зон легких была снижена на 34,3% (Р<0,001). У больных II и III групп отмечено перераспределение легочного кровотока из нижних в верхние зоны обоих легких.
У больных I группы показатель РО2 (86±4,5 мм. рт. ст.; 11438±598 Па) не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (88±4,0 мм. рт. ст., 11704±532 Па; Р>0,05). Снижение показателя РО2 у больных II (78,9±2,0 мм. рт. ст., 10493±266 Па; Р<0,05) и III (71,6±3,5 мм. рт. ст., 9522±465 Па; Р<0,01) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции и перфузии по мере развития опухолевого процесса у больных ХЛЛ. С развитием и прогрессированием гипоксемии связано повышение давления в системе легочной артерии (ЛА). В I группе показатель СРДЛА не имел различий, по сравнению с контрольной группой. У больных II и III групп отмечено достоверное повышение СРДЛА. (Таблица 4).
ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 54 больным ХЛЛ в возрасте от 40 до 80 лет, без сопутствующей ХОБЛ. Из исследования исключались пациенты с наличием пороков сердца, мерцательной аритмии, высокими показателями артериального давления и другими заболеваниями, сопровождающимися первичным поражением левых отделов сердца. У 28 человек показатели СРДЛА были в пределах нормы (52%). У 20 человек выявлена ЛГ I степени (37%), у 6 II степени (11%). Таким образом, у 48% больных ХЛЛ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса была диагностирована ЛГ. Это пациенты из II и III групп, из них у 5 имела место прогрессирующая, у 11 опухолевая и у 10 селезеночная формы ХЛЛ. Наиболее высокие показатели СРДЛА выявлены у больных с селезеночной и опухолевой формами ХЛЛ, у которых имело место значительное увеличение печени и селезенки.
При исследовании функциональной способности правых отделов сердца у больных I группы отмечается уменьшение соотношения Е/АТК. Во II группе диагностировано дальнейшее уменьшение соотношения Е/АТК. В III группе диагностировано достоверное увеличение КДР, КДО и КСО ПЖ. У больных III группы увеличен сердечный индекс (СИ) ПЖ, что связано с учащением ЧСС на поздних этапах развития гемобластоза, вследствие анемии и интоксикации. Выявлено снижение максимальной скорости кровотока в раннюю диастолу (ЕТК), увеличение максимальной скорости потока крови в фазу позднего наполнения ПЖ (АТК) и уменьшение соотношения Е/А. Увеличение АТК в процессе опухолевой прогрессии при ХЛЛ можно объяснить увеличением ЧСС у данных больных. ЕТК зависит от разницы градиента давления в полостях правого сердца и не связано с ЧСС, поэтому изменения данного показателя в I и II группах не происходит. Снижение ЕТК диагностировано только у больных III группы, где имеет место дилатация полости ПЖ. Таким образом, у больных ХЛЛ I группы были выявлены ранние признаки диастолической дисфункции ПЖ, во II и III группах нарушение диастолической функции ПЖ прогрессировало. Достоверное снижение фракции выброса ПЖ диагностировано только у больных III группы. Показатель ТМПСПЖД увеличивался у пациентов II и III групп. (Таблица 4).
В I группе больных ХЛЛ отмечено увеличение ТМЗСЛЖД, во II и III группах она продолжает увеличиваться. У больных II и III групп увеличивается толщина межжелудочковой перегородки. Увеличение АМК и снижение отношения Е/А диагностировано уже на начальных этапах опухолевой прогрессии (I группа), что свидетельствует о наличии диастолической дисфункции левого желудочка. В процессе развития опухоли прогрессируют нарушения диастолической функции ЛЖ: увеличивается АМК достигая максимальных значений в III группе и соответственно значительно снижается отношение Е/АМК. За счет увеличения ЧСС происходит увеличение МОЛЖ и СИЛЖ. Только в III группе отмечено достоверное увеличение КДР, КСР, КДО, КСО и снижение ФВ ЛЖ. (Таблица 4).
Таблица 4
Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ
Показатели Контроль (n=30) I группа (n=13) II группа (n=26) III группа (n=15)
ТМПСПЖД, см. 0,38±0,01 0,384±0,02 0,44±0,014*** 0,48±0,017***
ТМЖПД, см. 0,97±0,04 1,1±0,05 1,14±0,05** 1,2±0,03***
Выявленные изменения можно объяснить опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действием цитостатиков, реологическими нарушениями в коронарных сосудах у больных с высоким лейкоцитозом, анемией, в ряде случаев лимфоидной инфильтрацией миокарда. Дилатация полостей обеих желудочков, увеличение их размеров и соответствующих объемов, снижение фракции выброса диагностированы только у больных ХЛЛ в стадии С (с наличием анемического синдрома). Больные ХЛЛ - люди, в подавляющем большинстве случаев, пожилого возраста, у многих из них имела место ишемическая болезнь сердца, что также способствовало нарушению трофики миокарда ЛЖ и развитию недостаточности кровообращения.
При ультразвуковом исследовании диафрагмы у больных I группы, ее толщина (ТД, 5,8±0,4 мм) не отличалась от показателя в контрольной группе (5,8±0,6 мм). Положение, форма, эхогенность диафрагмы не изменялись. Экскурсия диафрагмы при спокойном (ЭДС; 19,5±1,5 мм) и форсированном (ЭДФ; 70,1±4,9 мм) дыхании не отличалась от контроля (20,6±1,36 и 80,2±4,5 мм; Р>0,05). У больных II группы ТД не изменялась (5,7±0,19 мм). Но эхоструктура диафрагмы стала неоднородной. Отмечено уплощение ее купола. Значительно уменьшились подвижность диафрагмы при спокойном (14,25±1,3 мм; Р<0,001) и форсированном (30,7±1,9 мм; Р<0,001) дыхании. У больных III группы купол диафрагмы был нечетким, эхоструктура неоднородной. Толщина диафрагмы (5,6±0,3 мм) не изменялась. Значительно снизились ЭДС (10,7±1,9 мм; Р < 0,001) и ЭДФ (24,75±2,2 мм; Р < 0,001). Нарушению экскурсии диафрагмы и ее морфологической перестройке, при ХЛЛ, способствует выраженная гепато- и спленомегалия, которые имеют место у большинства больных II и III групп. Компрессия диафрагмальной мышцы увеличенными печенью и селезенкой значительно снижает ее подвижность и является одной из причин возникновения, тяжелого и затяжного течения бронхолегочной патологии при ХЛЛ. Другой причиной нарушения функции диафрагмы при ХЛЛ является ее специфическое лейкемическое поражение.
Проведен корреляционный анализ между показателями легочной и внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния диафрагмы, функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных ХЛЛ на разных этапах опухолевой прогрессии. У больных II и III групп выявлена достоверная корреляционная связь между снижением экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании и уменьшением МОВР нижних и средних зон легких. Во второй группе коэффициент корреляции между снижением показателя ЭДФ и уменьшением МОВР нижних зон составил 0,87 (Р<0,001); между снижением ЭДФ и уменьшением МОВР средних зон 0,68 (Р<0,01). Коэффициент корреляции между снижением ЭДС и уменьшением МОВР нижних зон составил 0,72 (Р<0,01); между снижением ЭДС и уменьшением МОВР средних зон 0,64 (Р<0,05). В III группе, также, диагностирована четкая зависимость между снижением ЭДФ и уменьшением МОВР нижних (0,66; Р<0,05) и средних (0,65; Р<0,05) зон легких. Коэффициент корреляции между снижением показателя ЭДС и уменьшением МОВР нижних зон составил 0,64 (Р<0,05), средних зон 0,62 (Р<0,05). Не выявлено достоверных корреляционных связей между показателями ЭДФ, ЭДС и МОВР верхних зон легких у больных ХЛЛ. Корреляционный анализ подтверждает предположение о важной роли нарушения экскурсии диафрагмы у больных ХЛЛ в снижении вентиляционных возможностей нижних и средних зон легких и перераспределении вентиляции в верхние зоны.
Установлена достоверная средняя обратная корреляционная связь между снижением экскурсии диафрагмы при форсированном и спокойном дыхании и повышением СРДЛА у больных II (r = - 0,59; Р<0,05 и -0,51; Р<0,05) и III (r = - 0,66; Р<0,01 и - 0,61; Р<0,05) групп. Выявлена сильная положительная корреляционная связь между уменьшением МОВРСУМ и снижением РО2 крови у больных II (0,86; Р<0,001) и III (0,9; Р<0,001) групп. Диагностирована обратная корреляционная зависимость между снижением РО2 крови и повышением СРДЛА у больных II (r = - 0,65; Р<0,01) и III (r = -0,9; Р<0,001) групп. Меньший коэффициент корреляции и достоверность во II группе объясняется незначительными изменениями у этих больных показателей РО2 и СРДЛА. Можно сделать заключение о том, что нарушение функциональной способности диафрагмы ведет к нарушению вентиляционных возможностей средних и нижних зон легких, вследствие чего развивается гипоксемия и ЛГ.
1.2. Морфологическая характеристика бронхолегочной системы у больных ХЛЛ.
При проведении прижизненного рентгенологического исследования бронхолегочной системы 228 больных ХЛЛ и морфологического исследования легких, бронхов, плевры, лимфоузлов грудной полости 95 умерших от ХЛЛ, установлено, что патоморфологическими изменениями бронхолегочной системы при этом гемобластозе являются гиперплазия медиастинальных и бронхопульмональных лимфоузлов (66,7% при проведении КТ, 76,8% на аутопсии), лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (44,5%), лейкостазы с нарушением микрогемоциркуляции (60%), локальная эмфизема (84,2%), пневмосклероз (73,3%), лимфоидная инфильтрация плевры с развитием специфического лимфопролиферативного плеврита (9,2%).
Морфометрические исследования проведены у 75 больных умерших от ХЛЛ и у 30 здоровых людей, равнозначных по полу и возрасту, погибших от травм и не имевших в анамнезе гемобластоза и легочной патологии (контрольная группа).
При морфологическом исследовании сегментарных бронхов у больных ХЛЛ отмечено снижение количества нейтрофилов, эозинофилов, плазматических и тучных клеток в подслизистом слое. У больных, умерших при прогрессировании ХЛЛ, отмечено увеличение количества лимфоцитов на всех уровнях бронхиального дерева. У большей части больных достоверно снижена толщина слизистой оболочки сегментарных бронхов (25±0,25 мкм), по сравнению с показателем контроля (25,7 мкм; Р<0,05).
Толщина межальвеоллярных перегородок у многих умерших была увеличена вследствие их отека (55±5,2 по сравнению с 40±0,08 мкм в контроле; Р0,05). У больных ХЛЛ можно высказать предположение о компенсаторном характере локализованной эмфиземы легочной ткани. В одних участках, при наличии диффузной лимфоидной инфильтрации легочной ткани и увеличения бронхопульмональных лимфоузлов, альвеолы исключаются из вентиляции вследствие ателектазов. Отмечается уменьшение площади и вентиляционной способности других альвеол, вследствие отека, склероза межальвеолярных септ, лимфоидной инфильтрации межальвеолярных перегородок, десквамации альвеолярного эпителия. В сохранившихся отделах легкого компенсаторно происходит расширение альвеол. Данные изменения в большей степени выражены у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии.
Исследование диафрагмы 45 пациентов со значительным увеличением печени и селезенки выявило преобладание миоцитов средних размеров (площадь поперечного сечения - 608,2±16,5 мкм2, Р0,05). Однако у многих больных без выраженной гепато- и спленомегалии выявляли лимфоидную инфильтрацию диафрагмы и скопления лимфоцитов в просветах сосудов.
Отмечена дилатация сосудов микроциркуляторного русла легких, бронхов и диафрагмы с заполнением просветов многих сосудов лимфоцитами.
Лейкостазы в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ не имели клинических проявлений. Но они способствовали нарушению микрогемоциркуляции, возникновению, тяжелому и затяжному течению воспалительных процессов бронхолегочной системы. С целью выявления статистически значимых показателей которые могли бы указывать на наличие лейкостазов в легочных сосудах, проведен дискриминантный анализ. В исследование включены пациенты без сопутствующего пульмонологического заболевания. Всем этим больным прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дискриминантного анализа следующие: Статистически значимые признаки (Р<0,05): 1) Лейкоцитоз в пери