Визначення маркерів розвитку толерантності до органічних нітратів на клітинному та гуморальному рівнях. Дослідження механізмів сприйняття кристалічних речовин при ішемічній хворобі серця. Динаміка активації у процесах перекисного окислення ліпідів.
Аннотация к работе
На теперішній час доведено, що органічні нітрати (ОН) не тільки зменшують частоту та тривалість ішемії міокарду, входять до групи вибору при нестабільній стенокардії, а й суттєво покращують якість життя хворих на ішемічну хворобу серця (Niemeyer M.G., Cleophas T.J., Zwinderman Враховуючи, що у 1980 році Forchgott, відкрив існування ендотеліального фактору релаксації, потім Ignarro та Palmer у 1987 довели ідентичність оксиду азоту (NO) та ендотеліального фактору релаксації, а також визначення того, що ОН в організмі людини підлягають біотрансформації з утворенням NO, терапію ОН розглядають як "замісну", спрямовану на компенсацію дефіциту ендогенного оксиду азоту. Створення нових форм ОН пролонгованої дії, які забезпечують підтримку високої концентрації препарату у крові, поставило перед дослідниками ряд нових задач, повязаних з проблемою розвитку толерантності. За визначенням Rutherford, під толерантністю до нітратів розуміють послаблення або втрату одного чи декількох ефектів ОН після тривалого їх використання. Предмет дослідження: гуморальні та клітинні механізми, які визначають ефективність замісної терапії органічними нітратами, можливість використання тромбоцитарної моделі для оцінки індивідуальної чутливості до ОН, обґрунтування патогенетичних маркерів (гуморальних та клітинних) в якості критеріїв високого ризику розвитку толерантності до нітратів, порівняння застосування різних схем призначення ОН.Були досліджені наступні схеми застосування пролонгованих нітратів: хворі І групи (42 особи) - приймали ізосорбіда дінітрат по безперервній схемі, хворі ІІ групи - (36 чоловік) були на перерваній схемі призначення ОН з тривалістю безнітратного періоду не менш ніж 12 годин на добу, хворі ІІІ групи - (47 осіб) в доповнення до перерваної схеми призначення отримували інгібітор АПФ ІІ покоління - еналапрілу малеат у дозі 10 мг. на добу. При індивідуальному аналізу зниження антиангінального ефекту препарату у І груп хворих було виявлено у 2 (4.8%) хворих наприкінці 2 тижня спостереження, 4 тижня - у 5 хворих (11.9%), 6 тижня - у 5 (11.9%), 12 тижня у 4 (9.5%) та у 3 (7.2%) хворих наприкінці 18 тижня спостереження. У хворих ІІ групи толерантність до антиангінального ефекту ІСДН була виявлена у 3-х хворих (8.3%) наприкінці 4 тижня лікування, 6 тижня - у 2 хворих (5.6%) та у 1 (2.8%) хворого наприкінці 14 тижня лікування. У хворих І групи втрата чутливості до гемодинамічного ефекту ІСДН відмічалася у 9 (21.3%) хворих наприкінці 1 тижня лікування, 2 тижня - у 5 (11.9%) хворих, 4 тижня - у 2 (4.8%), 6 тижня - у 2 (4.8%) та у 1 (2.4%) - наприкінці 10 тижня лікування і проявлялася зниженням гіпотензивного ефекту препарату та зменшенням його коефіцієнту ефективності. У хворих ІІ групи толерантність до гемодинамічного ефекту ІСДН була виявлена у 3 хворих (8.4%) наприкінці 2 тижня лікування, 4 тижня - у 2 (8.4%) хворих та у 1 (2.8%) хворого в кінці 10 тижня спостереження.
План
. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Вывод
1. З метою підвищення ефективності антиангінальної терапії пролонгованими нітратами доцільне їх призначення за перерваною схемою з додатковим застосуванням інгібіторів АПФ, що підвищує антиішемічний потенціал ОН, знижує частоту розвитку повної та часткової толерантності, запобігає розвитку синдрому ранньої негативної післядії, а також сприяє усуненню гуморальних порушень, що лежать в основі розвитку толерантності;
2. При розвитку толерантності до антиангінального та антиішемічного ефектів органічних нітратів, за даними ПВЕМ, відбувається зниження чутливості тромбоцитів що до антиагрегаційного ефекту нітратів in vitro, яке може бути використано для контролю за ефективністю терапії;
3. Передумовами для розвитку толерантності при тривалій терапії нітратами є високі вихідні рівні СІАТ, ендотеліну-1, ЛПНЩ, активності перекисного окислення ліпідів, та низький вміст NO2, а також зменшення плазмових та тромбоцитарних рівнів ЦАМФ, ЦГМФ;
4. Співвідношення рівнів ТБК-активних продуктів та нітриту у межах (1.39-2.4) є маркером високого ризику розвитку толерантності до ОН;
5. При розвитку толерантності до органічних нітратів відбувається подальша інтенсифікація процесів пероксидації, збільшення рівня ЕТ-1, та, як наслідок, зниження рівню нітриту у плазмі;
6. Використання перерваної схеми призначення органічних нітратів дозволяє знизити частоту розвитку толерантності;
7. Позитивний вплив інгібіторів АПФ при їх поєднанні з перерваною схемою прийому ОН реалізується через ангіотензин-ІІ-залежний механізм шляхом контролю інтенсивності процесів пероксидації та рівня ЕТ-І, що сприяє стабілізації оксиду азоту, ефективній біоконверсії ОН та відновленню балансу вазоконстриктори/вазодилататори в напрямку вазодилататорів.
Список литературы
клітинний ішемічний ліпід
1. Кравчун П.Г., Шапошнікова Ю.М. Гуморальні аспекти, що зумовлюють ефективність замісної терапії органічними нітратами у хворих на ІХС // Медицина сегодня и завтра. - 2001. - №3. - С.18-20. Автором самостійно виконане клінічне випробування схем призначення ІСДН, визначення гуморальних показників та проведено порівняльну оцінку їх ефективності.
2. Волков В.И., Бондарь Т.Н., Яковлева Л.Н., Ченчик Т.А., Шапошникова Ю.Н. Гуморальные и клеточные критерии эффективности применения органических нитратов у пациентов с ишемической болезнью сердца // Український кардіологічний журнал. - 2001. - №4. - С.15-17. Автором самостійно проведено клінічне обстеження, визначення гуморальних показників, дана клінічна характеристика груп, аналізувався отриманий матеріал.
3. Райнина И.В., Шапошникова Ю.Н. Применение комбинированной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина-II для коррекции эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности // Медицина сегодня и завтра. - 2000. - №2. - С.24-26. Автором самостійно проведене клінічне обстеження, випробування інгібітору АПФ еналапрілу, визначення рівню ендотеліну-1 та ЦГМФ, аналіз результатів.
4. Деклараційний патент на винахід №2000063774 Україна,40828 А, МПК 7 А61К31/04, G01N33/49. Волков В.І., Яковлєва Л.М., Бондар Т.М., Ченчик Т.О., Шапошнікова Ю.М. Спосіб контролю ефективності лікування пролонгованими нітратами у хворих на ішемічну хворобу серця, Заявлено 27.06.2000, Опубл. 15.08.2001, Бюл. №7. - 2 с. Здобувачем самостійно досліджено 40 хворих, визначена індивідуальна чутливість до ІСДН на основі тромбоцитарной моделі, проведений статистичний аналіз результатів.