Розробка методу оцінки схильності до психічних та поведінкових розладів через вживання психоактивних речовин. Аналіз ефективності лікування в групах хворих з різним рівнем прогредієнтності психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання опіоїдів.
Аннотация к работе
Епідемія залежності від психоактивних речовин набуває в Україні все більших масштабів (П.В. Shimizu, 2000) та багатьох інших країнах, вказують на всесвітнє поширення залежності від психоактивних речовин, що дає право кваліфікувати це поширення як пандемію. Проблеми, які виникли внаслідок розповсюдження залежності від психоактивних речовин, мають багатофакторний характер, і їх розвязання можливе лише в межах комплексної національної програми охорони психічного здоровя (В.Ф. Велика широта спектру прогредієнтності розладів внаслідок вживання психоактивних речовин, навіть серед хворих, які в подібних умовах вживають одну і ту ж психоактивну речовину, дозволяє припустити, що наявна різниця у темпах перебігу зазначених розладів повязана із генетичною неоднорідністю популяції осіб, залежних від психоактивних речовин (Л.О. Тому концептуальною основою дослідження стала гіпотеза про те, що урахування преморбідних, спадкових факторів формування й розвитку залежності від психоактивних речовин, вивчення відповідних конституційних маркерів, може створити необхідні передумови для прогностичної оцінки прогредієнтності захворювань наркологічного профілю і служитиме справі підвищення ефективності лікувального процесу.
Список литературы
За матеріалами дисертації опубліковано 28 наукових праць, в тому числі 25 наукових праць у наукових фахових виданнях (згідно переліку ВАК), з них 10 наукових праць одноособових.
Обсяг та структура роботи
Дисертація викладена на 373 сторінках машинописного тексту (основного тексту 264 сторінки) і включає вступ, огляд літератури, методи й обєкт дослідження, 6 розділів власних досліджень, висновки, список літератури з 706 джерел (у т.ч. 423 латиницею). Дисертація проілюстрована 61 таблицею і 38 рисунками.
Зміст роботи розлад вживання психоактивна речовина
В основу роботи покладено результати комплексного клініко-психопатологічного, клініко-генетичного, антропометричного, дерматогліфічного та психодіагностичного дослідження 500 хворих чоловічої статі з психічними та поведінковими розладами внаслідок вживання опіоїдів, що лікувалися в 32-му відділенні Харківської міської клінічної психіатричної лікарні № 15 і в 1-му відділенні Харківської міської клінічної наркологічної лікарні № 9 ("клінічна популяція") та 300 практично здорових чоловіків порівнянного віку - студентів Харківських ВУЗІВ ("контрольна група"), а також результати аналізу 50 тисяч "Повідомлень про хворих з вперше у житті встановленим діагнозом наркоманії або токсикоманії" ("моніторинг-популяція"). Частина обстежених (55 хворих осіб і 35 здорових) брали участь в електрофізіологічному дослідженні.
Програма збору матеріалу передбачала: - вивчення клініко-епідеміологічних характеристик наркозахворювань шляхом зіставлення клінічних даних і даних, одержаних за допомогою системи епідеміологічного моніторингу наркоманій, з попереднім визначенням груп хворих, що мають різну прогредієнтність розладів внаслідок вживання опіоїдів;
- вивчення співвідношення генетичних і середовищних детермінант у розвитку залежності від психоактивних речовин у осіб з різною прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів шляхом генеалогічного дослідження і генетичного аналізу його результатів;
- визначення маркерів схильності до захворювань наркологічного профілю та прогредієнтності їх перебігу шляхом комплексного дослідження, яке включало: вивчення поширеності різних хвороб в поколіннях предків пробандів (встановлення кола коморбідності), а також вивчення антропометричних, дерматогліфічних та психологічних особливостей (характерологічні риси, екстра-інтравертованість, нейротизм, рівень збудження-гальмування та рухливості нервових процесів) з подальшим уточненням складу груп хворих, що мають різну прогредієнтність розладів внаслідок вживання опіоїдів;
- вивчення електрофізіологічних корелятів схильності до захворювань наркологічного профілю та прогредієнтності їх перебігу шляхом використання методу високочастотної електроенцефалографії у групах хворих та здорових осіб;
- вивчення процесу та результатів лікування хворих з різним рівнем прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів шляхом клініко-психопатологічного дослідження та катамнестичного спостереження;
- вивчення тривалості фармакологічного ефекту протирецидивного блокатора опіатних рецепторів пролонгованої дії методом гострого та хронічного поведінкового експериментів на білих щурах лінії Вістар.
Результати всіх досліджень з метою полегшення подальшого аналізу заносилися у відповідні компютерні бази даних і оброблялись статистичними методами.
Результати досліджень та їх обговорення
Відомо, що найбільш наочним проявом неоднорідності популяції за будь-якою ознакою є полімодальність її розподілу за цією ознакою (тобто наявність у розподілі двох або більше максимумів). Тому рішення першої задачі дослідження було зведено до пошуку такої ознаки, що, з одного боку, відображала б прогредієнтність психічних та поведінкових розладів внаслідок вживання психоактивних речовин (далі, розлади наркологічного профілю), а з іншого - призводила б до полімодального розподілу популяції. Традиційно для характеристики прогредієнтності розладів наркологічного профілю використовують тривалість окремих стадій процесу їх розвитку.
Вивчення розподілів "клінічної популяції" хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів за тривалістю різних їх стадій завжди виявляло один абсолютний і багато локальних максимумів. Встановити, які з цих локальних максимумів є реальними, а які - звичайними флуктуаціями, обумовленими недостатньою кількістю спостережень (розмір клінічної популяції - 500 чоловік), не представлялося можливим.
У звязку з цим виникла необхідність радикально збільшити розміри вибірки. Створена у відділі профілактики та лікування наркоманій ІНПН АМН України система моніторингу дозволяла це зробити. На момент проведення досліджень, у компютерній базі даних системи моніторингу було накопичено 50000 облікових форм хворих з розладами внаслідок вживання наркотичних речовин ("моніторинг-популяція"). Однак довелося відмовитися від використання традиційних ознак прогредієнтності, оскільки первинні повідомлення, на основі яких будувалась робота системи моніторингу, не містили у собі інформацію про тривалість різних стадій процесу формування залежності.
Клініко-епідеміологічні дослідження та поділ клінічної популяції на групи з різним рівнем прогредієнтності у першому наближенні. Реконструкція поширеності залежності від опіоїдів в країні
Поглиблений аналіз результатів епідеміологічного дослідження і їх зіставлення з відомими клінічними даними дозволили висунути робочу гіпотезу про те, що величина наркотичного стажу на момент виявлення є ознакою прогредієнтності розладів наркологічного профілю. Дійсно, переважна більшість хворих з розладами наркологічного профілю потрапляє в поле зору лікарів у ІІ стадії захворювання. Тому стаж наркотизації на момент виявлення у таких хворих містить у собі періоди формування і психічної, і фізичної залежності. Крім того, на його величину безумовно впливають наявність, число і тривалість спонтанних догоспітальних ремісій. Таким чином, теоретично, величина стажу наркотизації на момент виявлення є узагальнюючим, інтегральним показником всіх важливих критеріїв прогредієнтності.
Практично на користь висунутої гіпотези свідчать такі знайдені факти. Зясувалося, що середні величини стажу наркотизації опіоїдами на момент виявлення (3,37 ± 0,02 роки) і форми розподілу популяції за цією ознакою майже не залежать від зовнішніх чинників. Ці показники в групах з різним джерелом ініціативи звернення за медичною допомогою (сам хворий, його батьки, ненаркологічні медичні заклади чи адміністративні органи) і місцем мешкання (місто, село) є практично однаковими. Така однаковість свідчить також і про неспроможність наркохворих необмежено довго приховувати своє захворювання. В іншому випадку середні величини стажу наркотизації на момент виявлення у хворих, що звернулись за допомогою самостійно, і у хворих, що потрапили до лікарів не за своєю волею, мали б істотно відрізнятися.
З іншого боку, якщо представити прогредієнтність величиною, зворотньою до стажу наркотизації на момент виявлення, а потім розглянути одержані залежності прогредієнтності від віку та статі хворих, а також від виду наркотику, що вживається, то такі залежності добре відповідатимуть існуючим уявленням. Розрахована таким чином прогредієнтність знижується зі збільшенням віку початку наркотизації (зокрема, в осіб, що почали вживати опіоїди у віці 21-23 років вона в 1,97 ± 0,23 рази нижче, ніж у тих, хто почав їх вживати у віці 13-15 років). Після завершення статевого дозрівання вона у жінок вище, ніж у чоловіків (серед осіб, що почали наркотизацію опіоїдами у віці 21-41 року - в середньому на 20,95 ± 6,11%). У хворих, залежних від опіоїдів, вона більша, ніж у хворих, залежних від каннабіноїдів (серед осіб, що почали наркотизацію у віці 21-33 років - в середньому на 15,73 ± 4,67 %).
Найважливішою знахідкою епідеміологічного етапу дослідження було те, що і ціла "моніторинг-популяція", і довільно обрані окремі її частини у розподілах за ознакою стажу наркотизації на момент виявлення стійко і повторювано мали два максимуми, тобто були бімодальними. Абсолютний максимум розподілів (перша мода) завжди приходився на другий рік з моменту початку наркотизації, а локальний (друга мода) - на пятий. Проміжок між цими максимумами було обрано як природну межу для поділу популяції на дві групи з умовно високим і умовно низьким рівнями прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів. Термін "умовно" було використано на цьому етапі тому, що поділ популяції був зроблений за єдиною і досить непрямою ознакою.
Зазначений розподіл "моніторинг-популяції" апроксимується (математично описується) сумою двох логарифмічно нормальних кривих. Це дає можливість орієнтовно оцінити ступінь взаємного проникнення груп з різним рівнем прогредієнтності одна в одну, і рівень повязаних з цим помилок.
Було встановлено, що ступінь "чистоти" груп з умовно високим і умовно низьким рівнями прогредієнтності дорівнює відповідно ~ 90,6 % і ~ 84,8 %, що замало для винесення висновків по відношенню до окремих індивідів, але достатньо для проведення популяційних досліджень.
Наркотичний стаж на момент виявлення, як диференціальну ознаку прогредієнтності, було використано у клінічній популяції. В результаті відбувся поділ клінічної популяції на групи в першому наближенні. У групу з умовно високою прогредієнтністю увійшло 384 особи (76,8 %), а в групу з умовно низькою -116 осіб (23,2 %).
Побічним результатом аналізу стажу наркотизації на момент виявлення стала розробка методу реконструкції кількості хворих із розладами внаслідок вживання опіоїдів в країні. Необхідним для цієї реконструкції є припущення, що жоден такий хворий не може нескінченно довго залишатися поза полем зору лікарів, і зрештою постає на диспансерний облік. Виконані за цих умов розрахунки свідчать, наприклад, про те, що на 1.01. 2000 року реальна чисельність хворих із розладами внаслідок вживання опіоїдів в країні сягала 159,15 - 6,07 тис. осіб, в той час, як на диспансерному обліку знаходилось лише 68,21 тис. осіб. Подібні розрахунки виконано для 1982 - 2000 років.
Генетичні дослідження і визначення імовірності народження дітей зі схильністю до розладів наркологічного профілю
Пошук маркерів схильності до розладів наркологічного профілю та їх прогредієнтності мав сенс у тому випадку, якщо зазначені розлади відносяться до мультифакторіальних захворювань з істотною спадковою основою. Це положення було необхідною передумовою для подальших побудов і тому вимагало ретельного обґрунтування. Тому, у ході рішення другої дослідницької задачі, треба було зясувати - наскільки істотний вплив справляє спадковість на розвиток залежності від психоактивних речовин. Відповідь на це питання могла бути отримана шляхом аналізу загальної фенотипічної дисперсії за ознакою наявності алкоголізму або наркоманії в поколіннях родичів хворих із залежністю від опіоїдів з виділенням генетичної і середовищної складових. З цією метою було вивчено родоводи хворих клінічної популяції і проведено їхній генетичний аналіз.
Тестували три моделі наслідування: класичну (менделевська), альтернативну і квазібезперервну (за Falconer D.S. і Mendell N.R). Менделевська модель виявилася непридатною для опису наслідування розладів наркологічного профілю. Що стосується квазібезперервної і альтернативної моделей наслідування, то вони досить адекватно описували фенотипічну дисперсію, що спостерігалась в поколіннях. Варто підкреслити, що обидві ці моделі припускають, що хвороба формується мультифакторіально - під контролем і генотипу, і навколишнього середовища. Відповідно до альтернативної моделі наслідування, фенотипічна дисперсія за ознакою залежності від психоактивних речовин на 29,19 ± 1,25 % обумовлена генотипом. Згідно з квазібезперервною моделлю наслідування, частка генетичної компоненти істотно вище і складає від 77,06 ± 6,01 % (за Falconer D.S) до 84,78 ± 6,01 % (за Mendell N.R.). Необхідно, однак, відмітити, що розрахунки за рівняннями квазібезперервної моделі приводили до надмірно високих значень помилок величин, що оцінювались. У будь-якому випадку, за результатами проведеного аналізу генетичні впливи у формуванні наркоманії слід оцінити як істотні.
Наступним кроком було вивчення співвідношення генетичних і середовищних детермінант розвитку залежності від психоактивних речовин окремо в групах з умовно високою та умовно низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів. При тестуванні альтернативної моделі наслідування встановили, що в групі хворих з умовно високим рівнем прогредієнтності, генетичний компонент (Gt = 40,74 ± 1,34 %) вірогідно вище (p < 0,01), ніж у групі хворих з умовно низьким рівнем прогредієнтності (Gt = 14,36 ± 3,68 %). Аналогічні тенденції спостерігались також і при розгляді квазібезперервної моделі наслідування. Однак велика дисперсія параметрів не дозволила зробити на підставі цих спостережень вірогідні висновки. Ще одним результатом цього етапу дослідження стало також створення таблиці визначення ризику народження дітей зі схильністю до розладів наркологічного профілю в родинах різного складу (Табл.1), розрахованої за алгоритмом Morton N.E.
Таблиця 1. Ризик народження дитини зі схильністю до залежності від психоактивних речовин
Батьки здорові Один з батьків з залежністю від психоактивних речовин
Всього Кількість дітей із залежністю від психоактивних речовин дітей 0 1 2 3 0 1 2 3
Ризик народження наступної дитини зі схильністю до залежності від психоактивних речовин (%)
0 2,19 - - - 3,46 - - -
1 1,95 12,74 - - 1,95 45,51 - -
2 1,76 11,50 21,24 - 1,36 31,70 62,04 -
3 1,60 10,48 19,36 28,23 1,04 24,32 47,60 70,88
4 1,47 9,63 17,78 25,93 0,85 19,73 38,61 57,49
5 1,36 8,90 16,44 23,98 0,71 16,60 32,48 48,36
Зокрема, з наведених у таблиці даних випливає, що в умовах сучасної України для здорових у наркологічному плані батьків ризик народження першої дитини з генетичною схильністю до розладів наркологічного профілю дорівнює 2,19 %.
Визначення маркерів схильності до розладів наркологічного профілю і прогредієнтності їх перебігу та поділ клінічної популяції на групи з різним рівнем прогредієнтності у другому наближенні
Після того, як були отримані підтвердження вагомості генетичних детермінант у розвитку залежності від психоактивних речовин, розпочалось визначення маркерів схильності до розладів наркологічного профілю. Для цього застосовувався комплекс, що складався з генеалогічного, антропометричного, дерматогліфічного та психодіагностичних методів. Порівнювались частоти всіх ознак, що вивчались у групі хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів та у групі практично здорових осіб (контрольна група). Для всіх ознак, частоти яких в зазначених групах вірогідно відрізнялись, розраховували діагностичні коефіцієнти (ДК) і міри інформативності (J(xij)). Якщо ознака вірогідно частіше зустрічалася в групі хворих з залежністю від опіоїдів, вона розцінювалась як маркер схильності до розладів наркологічного профілю (ДК позитивний). Якщо ознака вірогідно частіше зустрічалася в групі здорових, вона розцінювалась як маркер резистентності до розладів наркологічного профілю (ДК негативний). Достатньо інформативні ознаки (J(xij) > 0,05) заносилися в інтегральну діагностичну таблицю в порядку зменшення їх інформативності (Табл.2).
Ідентифікація представлених у таблиці маркерів створила умови для формування методики оцінки схильності-стійкості до формування залежності від психоактивних речовин, а також, як буде показано далі, і методики оцінки їх прогредієнтності.
Методика реалізується за алгоритмом послідовної багатофакторної процедури розпізнавання патологічних процесів (Гублер Е.В., 1978). Діагностичні коефіцієнти ознак-маркерів, що виявлені у особи, послідовно додаються один до одного, починаючи з тих, що мають найбільшу інформативність. Поточний результат, після кожного акту додавання, порівнюється з табличними значеннями межових сум діагностичних коефіцієнтів (SДК). З метою економії часу, якщо досягнуто одного з межових значень SДК (зі знаком " " чи "-"), діагностичну процедуру зупиняють. Звичайно використовують межові величини SДК =13, SДК =20, і SДК =30, при яких імовірність помилки складає відповідно 5%, 1% і 0,1%.
Для оцінки диференційно-діагностичної якості самої методики були обчислені повні суми діагностичних коефіцієнтів усіх виявлених ознак. Ретроспективному аналізу було піддано всю зібрану інформацію (як про здорових, так і про хворих). Виявилося, що головні моди розподілів хворих з умовно високою й умовно низькою прогредієнтністю розійшлись одна від одної набагато далі, ніж в розподілі за ознакою стажу наркотизації на момент виявлення.
Це свідчить про добру роздільну спроможність визначеного комплексу ознак-маркерів схильності до розладів наркологічного профілю. Крім того, було встановлено, що розподіл групи хворих з умовно низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів практично збігається з розподілом групи здорових (Рис.3.). Критерій згоди О.М. Колмогорова для цих двох розподілів дорівнює l = 0,90, тобто наявні розходження невірогідні (pl < 0,39).
Таблиця 2 Маркери схильності-резистентності до формування залежності від психоактивних речовин
№№ Маркери (групи маркерів) схильності ДК J(xij)
1. Залежність від психоактивних речовин у родичів пробанда I ступеня споріднення
1.1 Залежність від психоактивних речовин у одного з батьків пробанда й: 1.1.1 у трьох сибсів пробанда 18,33 6,40
1.1.2 у двох сибсів пробанда 16,59 5,03
1.1.3 в одного сибса пробанда 13,68 2,98
1.1.4 немає у сибсів пробанда (або нема сибсів) 10,21 0,94
1.2 Нема залежності від психоактивних речовин у батьків пробанда, але є: 1.2.1 у трьох сибсів пробанда 12,47 1,66
1.2.2 у двох сибсів пробанда 10,82 1,05
1.2.3 в одного сибса пробанда 8,15 0,44
1.3 Залежності нема у жодного з родичів пробанда I ступеня споріднення -0,91 0,08
2. Акцентуації характеру пробанда: 0,90 1
2.1 епілептоідного типу 5,37 0,42
2.2 психастенічного типу -3,05 0,06
2.3 акцентуація характеру немає -4,00 0,38
3. Гібридність пробанда: 0,87 1
3.1 IV групи 5,73 0,44
3.2 I групи -4,02 0,25
3.3 II групи -1,63 0,11
3.4 III групи 1,29 0,07
4. Темперамент пробанда: 0,57 1
4.1 холеричний 3,16 0,38
4.2 сангвінічний -1,64 0,08
4.3 меланхолічний -1,49 0,06
5. Проксимальна долонна складка: 0,54 1
5.1 скорочена 2,20 0,27
5.2 не скорочена -2,17 0,27
6. Нервове та/або психічне захворювання у родича I ступеня споріднення: 0,46 1
6.1 є 3,46 0,34
6.2 нема -1,16 0,11
7. Долонний трирадіус t: 0,31 1
7.1 зміщений 2,75 0,23
7.2 не зміщений -0,99 0,08
8. Залежність від психоактивних речовин у родича II ступеня споріднення 7,28 0,31
9. Грудний грацильний соматотип 4,88 0,52
10.Нервове та/або психічне захворювання у родича II ст. споріднення 2,46 0,15
11. Захворювання сечостатевої системи у родича I ступеня споріднення 3,25 0,11
Отже, частина хворих із залежністю від опіоїдів, а саме хворі з умовно низьким рівнем прогредієнтності, мають такий же рівень схильності до розвитку розладів наркологічного профілю, як і практично здорові особи. Це спостереження свідчить про те, що захворіти на наркоманію може людина, яка практично не має генетичної схильності до залежності від психоактивних речовин. Крім того, воно вказує на паралелізм між рівнем схильності до розладів наркологічного профілю у преморбіді і прогредієнтністю залежності від опіоїдів, що реалізувалася. Такий паралелізм служить обґрунтуванням використання методики оцінки індивідуальної схильності до розладів наркологічного профілю і для визначення рівня прогредієнтності зазначених розладів у тих випадках, коли вони вже виникли.
Таким чином, зявилась можливість уточнити склад виділених раніше в першому наближенні груп з різною прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів. Групи, склад яких був уточнений із залученням переважно конституційних маркерів у цьому, другому наближенні, одержали назву груп з конституційно високою і конституційно низькою прогредієнтністю. Виходячи з форми і взаємного розташування отриманих розподілів, до осіб з конституційно високим рівнем прогредієнтності відносили тих, у яких SДК > 13 одиниць, а до осіб з конституційно низьким рівнем прогредієнтності - з SДК < 13. Строго кажучи, у групу з конституційно низькою прогредієнтністю мали бути віднесені особи з SДК < - 13. Однак у результаті проведеного дослідження, навіть серед практично здорових, осіб з такими значеннями SДК виявлено не було. До того ж, значенню " 13" відповідав абсолютний загальний мінімум обох розглянутих розподілів.
На цьому етапі не використовувалися критерії, що ґрунтуються на характеристиках перебігу вже розвиненої хвороби. Тому описана процедура оцінки конституційно детермінованої прогредієнтності є дійсно прогностичною.
Визначення клінічних маркерів прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів та поділ клінічної популяції на групи з різним рівнем прогредієнтності у третьому, останньому наближенні
Для перевірки відповідності конституційних і традиційних клінічних характеристик прогредієнтності слід було оцінити їх за загальними правилами та встановити міру кореляції між ними. З цією метою, для таких ознак, як: тривалість періодів формування психічної і фізичної залежності та число і загальна тривалість спонтанних ремісій на момент виявлення, також були розраховані діагностичні коефіцієнти і міри інформативності (Табл.3).
Таблиця 3. Клінічні ознаки-маркери прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів
1. Тривалість періоду формування психічної залежності 4,16 1
1.1 До 1 місяця 9,06 1,06
1.2 1-2 місяці 7,38 1,09
1.3 3-4 місяці -2,25 0,06
1.4 4-5 місяців -7,24 0,53
1.5 Більш 5 місяців -7,59 1,42
2. Тривалість періоду формування фізичної залежності 3,25 1
2.1 До 1 місяця 7,22 0,25
2.2 1-2 місяці 6,38 0,88
2.3 2-3 місяці 3,64 0,32
2.4 5-6 місяців -3,63 0,12
2.5 Більш 6 місяців -7,83 1,68
3. Загальна тривалість спонтанних ремісій на момент звернення за допомогою 3,46 1
3.1 Без ремісій 10,76 1,46
3.2 До 1 місяця 7,41 0,55
3.3 1-2 місяці 4,42 0,19
3.4 5-6 місяців -4,96 0,14
3.5 Більш 6 місяців -5,34 1,12
4. Число спонтанних ремісій на момент звернення хворого за допомогою 1,49 1
4.1 Без ремісій - 2 - 2
4.2 1 ремісія 3,10 0,31
4.3 2 ремісії -2,30 0,18
4.4 3 ремісії -5,72 0,43
4.5 4 і більш ремісій -6,90 0,57
Було встановлено, що між повними SДК конституційних і клінічних (часових) ознак прогредієнтності існує значна кореляція (r = 0,71).
Наявність повного, в межах цього дослідження, набору конституційних і клінічних ознак прогредієнтності, оцінених за єдиною методикою, дозволило перейти до уточнення складу груп у третьому, останньому наближенні.
Обєднаний набір конституційних і клінічних ознак прогредієнтності виявився досить повним для того, щоб строго виділити групи як з високим, так і з низьким рівнем прогредієнтності (Рис.4.).
Встановили, що у 381 хворого із 500 обстежених (76,2 %) SДК > 13, а у 70 хворих (14,0 %) SДК < -13. Отримані на цьому етапі групи іменувалися надалі просто групами з високою і низькою прогредієнтністю, без пояснюючих ці дефініції доповнень. Однак, і при такому розширеному наборі ознак зберігалася група хворих з невизначеним рівнем прогредієнтності.
У 49 чоловік (9,8 %) SДК була в межах від -13 до 13.
Проте, ця група, як стало очевидно пізніше, мала набагато більше спільного з групою низької прогредієнтності, ніж із групою високої прогредієнтності. До того ж, як слідує з рис.4, абсолютна більшість хворих з невизначеним рівнем прогредієнтності походить із групи з конституційно низькою прогредієнтністю. Надалі всі три групи хворих використовувалися в різних порівняльних дослідженнях без подальших уточнень.
Електрофізіологічні дослідження. Підвищена лабільність спектрів електричної активності головного мозку у широкій смузі частот як показник схильності до розладів наркологічного профілю
Особливості церебральної електрофізіології хворих із залежністю від психоактивних речовин добре вивчено засобами традиційної, низькочастотної електроенцефалографії. Тому наступний етап дослідження проводився з використанням відносно нового методу, суттю якого є вивчення спектрів спонтанної електричної активності головного мозку у широкій смузі частот (від 0 до 1000 Гц). Метод було використано у здорових осіб із прогнозованою схильністю до розладів наркологічного профілю і у здорових осіб без цієї схильності, а також у хворих з різною прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів.
Вивчення спектрів високочастотної електричної активності головного мозку здійснювалося за методом M. Nakata у нашій модифікації. Метод передбачає апроксимацію експериментальних спектрів S (f) сумою трьох теоретичних кривих : двома кривими Лоренца Se1(f) та Se2(f), які апроксимують відповідно спектр ритмів ЕЕГ та спектр "квантів ЕЕГ", тобто власне мозкову електричну активність), і логарифмічною кривою Гауса Sm(f), яка апроксимує спектр електричної активності мязів, що оточують голову: 0 де: S01 і S02 - значення відповідно першої і другої кривої Лоренца при частоті f=0 Гц; fc1 і fc2 - частоти зрізу кривих Лоренца, Smax - максимальне значення кривої Гауса, fmax - частота, що відповідає максимальному значенню кривої Гауса, exp - експонентна функція, ln - натуральний логарифм, s- показник широти кривої Гауса.
Зазначені параметри теоретичних кривих, а також їхні коефіцієнти варіації Cv, отримані в результаті аналізу восьми суміжних тридцятисекундних реалізацій ЕЕГ, використовувались як діагностичні ознаки.
Цими дослідженнями було встановлено, що в групі здорових осіб, що мають схильність до розладів наркологічного профілю, а також в групі хворих з високою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів, у всіх відведеннях спостерігалося достовірне підвищення коефіцієнтів варіації величини S01• fc12 (Табл.4). Крім того, у відведеннях Fs/Cs і Fd/Cd у членів цих груп, спостерігалося достовірне підвищення коефіцієнтів варіації величин S01 і fc1. Ці факти говорять про те, що у здорових осіб, схильних до наркозахворювань, і у хворих із прогредієнтним перебігом розладів внаслідок вживання опіоїдів має місце підвищена лабільність електричної активності головного мозку у широкій смузі частот, її висока мінливість у часі.
Таблиця 4 Коефіцієнти варіації параметрів I Лоренца
Хворі з низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів (17 осіб, 136 серій) Хворі з високою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів (22 особи, 176 серій)
З отриманих електрофізіологічних даних випливає, що група здорових осіб, схильних до формування залежності від психоактивних речовин, набагато більше схожа на групу хворих, що мають високу прогредієнтність розладів внаслідок вживання опіоїдів, ніж на іншу групу здорових, не схильних до розладів наркологічного профілю. Отже, підвищення коефіцієнтів варіації параметрів S01, fc1 і добутку S01• fc12 може розглядатися як ознака, що не залежить від факту вживання наркотиків в анамнезі, але вказує на схильність до розладів наркологічного профілю, що, у випадку розвитку захворювання, проявляється його високою прогредієнтністю.
Оцінка ефективності лікування хворих з різним ступенем прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів
Основним завданням стаціонарного етапу лікування розладів наркологічного профілю є усунення синдрому відміни. Тому у цьому розділі під ефективністю лікування маємо на увазі саме ефективність усунення синдрому відміни.
У всіх хворих клінічної популяції при госпіталізації або протягом першої доби перебування у стаціонарі спостерігалось розгортання синдрому відміни опіоїдів. Для його усунення застосовувалася адаптивна терапевтична тактика, суть якої в індивідуальному підборі доз стандартного набору фармпрепаратів (ненаркотичних аналгетиків, седатиків, гіпнотиків, нейролептиків та детоксикаційних засобів) залежно від стану пацієнта. Кожен хворий мав можливість за власним бажанням припинити своє перебування в стаціонарі на будь-якому етапі лікування. Тому, з метою найбільш повного використання наявної клінічної інформації, враховувалися як кінцеві, так і проміжні результати лікування.
Важливо підкреслити, що, - для чистоти результатів цього етапу дослідження, - комплексна оцінка рівня прогредієнтності і формування відповідних груп хворих проводилась вже після завершення лікування. Таким чином, вибір тактики усунення синдрому відміни здійснювався без урахування фактору прогредієнтності.
В процесі лікування хворих з високою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів вдалось синдром відміни усунути повністю, тобто ліквідувати всі його симптоми, за винятком інсомнії та депресії, лише в 29,56 % випадків, а у хворих з невизначеною і низькою прогредієнтністю - в 56,90 % та в 72,03 % випадків. Різниця між показниками останніх двох груп і групи високої прогредієнтності вірогідна (p < 0,05). Часткового усунення синдрому відміни, а саме ліквідації больового синдрому та диспепсичних явищ, при збереженні вегетативних розладів та інсомнії, вдалось досягти відповідно в 34,93 %, 32,76 % та 21,19 % випадків. У деяких пацієнтів синдром відміни не вдалось усунути взагалі. Вони або припинили своє лікування за власним бажанням, або були виписані за порушення режиму. Таких випадків в групі високої прогредієнтності було 35,51 %, а в групах з невизначеною і низькою прогредієнтністю 10,34 % і 6,78 % відповідно.
Що стосується тривалості стаціонарного етапу лікування, то в групі високої прогредієнтності вона складала 19,01 ± 0,84 діб, а в групах з невизначеною і низькою прогредієнтністю 13,71 ± 1,76 діб і 13,59 ± 1,02 відповідно. Різниця між показниками останніх двох груп і групи високої прогредієнтності вірогідна (p < 0,05).
Таким чином, при інших рівних умовах, чим вища прогредієнтність, тим менш повно усувається синдром відміни, і тим більше часу потрібно для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. Додатковий час, при лікуванні хворих з високою прогредиєнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів, витрачається, перш за все, на корекцію стійких вегетативних проявів синдрому відміни (пітливість, нежить, судинні реакції та інші).
При аналізі призначення окремих видів лікарських засобів було встановлено, що в групах з високою прогредієнтністю вірогідно частіше виникає потреба у нейролептиках. Так, серед хворих, у яких синдром відміни було усунено повністю, нейролептики в групі високої прогредієнтності призначались у 2,03 рази частіше, ніж в групі низької прогредієнтності (76,62 % і 37,66 % випадків відповідно). Слід зазначити, що, при дотриманні адаптивної лікувальної тактики, призначення нейролептиків є свідченням тяжкості стану хворого, оскільки вони використовуються лише тоді, коли за допомогою інших лікарських засобів, в межах їх терапевтичних доз, усунути ажитацію, психомоторне збудження та інсомнію у хворих неможливо.
Однак не всі нейролептики рівною мірою сприяли досягненню позитивних результатів лікування. Так, із 48 хворих клінічної популяції, що одержували галоперидол-деканоат, до стадії повного усунення синдрому відміни були доведені 38 осіб (79,17 %), з 244 хворих, що одержували аміназін - 126 чоловік (46,32 %), а з 42 хворих, що одержували звичайний галоперидол - тільки 1 особа (2,38 %). Подібні співвідношення зберігались і в окремих групах хворих з різним рівнем прогредієнтності розладів внаслідок вживання опіоїдів.
Таким чином, застосування лікарських форм галоперидолу звичайної тривалості дії, в період усунення синдрому відміни опіоїдів, недоцільно, оскільки наявність побічних ефектів, спонукає хворих до дострокового припинення лікування. Разом з тим встановлено, що лікарська форма тривалої дії - галоперидол-деканоат - при тих же самих еквівалентних добових дозах викликає набагато менше побічних ефектів і сприяє успішному завершенню лікування. Останній результат, можливо, свідчить про перспективність використання і інших, нових нейролептиків-пролонгів у комплексній терапії розладів внаслідок вживання опіоїдів.
Катамнестичними дослідженнями було показано, що кратність госпіталізацій протягом усього періоду спостережень, за інших рівних умов, у групі з низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів (1,69 ± 0,14 рази) вірогідно вища, ніж у групі з високою прогредієнтністю (1,36 ± 0,04 рази).
Показано, що ця особливість є відображенням не стільки короткочасності посттерапевтичних ремісій у хворих з низькою прогредієнтністю, скільки їхньої більшої готовності лікуватися. Встановлено також, що вірогідне підвищення тривалості посттерапевтичних ремісій, у порівнянні з ремісіями догоспітальними спонтанними, спостерігається тільки у хворих з низькою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів і тільки у випадку повного усунення синдрому відміни.
На підставі аналізу результатів лікування були розроблені пропозиції щодо його оптимізації. Зокрема рекомендовано, особливо у хворих з високою прогредієнтністю розладів внаслідок вживання опіоїдів, використовувати у комплексній терапії галоперидол-деканоат. Однократна інєкція цього фармпрепарату, за інших рівних умов, вірогідно підвищує спроможність хворого утримуватися в стаціонарі до повного усунення синдрому відміни.
При використанні галоперідол-деканоату оптимальний термін усунення синдрому відміни опіоїдів - 2 тижні, незалежно від рівня прогредієнтності. На користь останнього ствердження свідчать дані про те, що низька протирецидивна ефективність стаціонарного лікування не може бути компенсована його тривалістю.
Розробка блокатора опіатних рецепторів пролонгованої дії
На підставі наочних свідчень нестійкості бажання хворих з розладами внаслідок вживання опіоїдів лікуватися, а також на підставі загальної низької ефективності лікування було зроблено висновок про необхідність створення засобів, що підтримуватимуть хворих у стані ремісії і не вимагатимуть при цьому частого використання. Так виникла ідея про розробку блокаторів опіатних рецепторів пролонгованої дії, що після кожного прийому протягом тривалого часу перешкоджатимуть розвитку спяніння у випадку вживання опійних наркотиків.
У ході реалізації цієї ідеї був синтезований ряд складних ефірів налоксону і жирних кислот, а потім на тваринах (щурах лінії Вістар) була здійснена доклінічна оцінка тривалості їхньої специфічної дії. Результати цих досліджень дозволили зробити висновок, що найбільш перспективним у плані подальших іспитів є ефір налоксону і тридеканової кислоти.
Потрапивши в організм, ця сполука під впливом естераз (лінія "Е") розщеплюється на активний налоксон та тридеканову кислоту. Налоксон-тридеканоат, у складі інєкційної лікарської форми на основі кунжутної олії, забезпечує найбільшу тривалість опіоблокаторної дії - 18,33 ± 1,33 доби (рішення про видачу патенту України від 22.02.2002 за заявкою № 2001063969 від 11.06.2001 р.).
Застосування інєкційних лікарських форм блокаторів опіатних рецепторів, що забезпечують тривалу дію, зараз слід вважати одним з найбільш перспективних напрямків у розвитку методів протирецидивної терапії розладів внаслідок вживання опіоїдів.
Висновки
1. У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення проблеми підвищення ефективності лікування хворих із залежністю від психоактивних речовин, шляхом визначення і урахування в терапії тих клініко-патогенетичних закономірностей формування й розвитку розладів наркологічного профілю, що відображають спадкову схильність до них та прогредієнтність їх перебігу.
2. Показано, що поширення розладів наркологічного профілю, в уражених ними родинах, описується відомими полігенними моделями н